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Programa de monitoramento da susceptibilidade de Aedes aegypti aos inseticidas utilizados para seu controle no Estado de São Paulo

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Programa de monitoramento da susceptibilidade de Aedes aegypti aos inseticidas utilizados para seu controle no Estado de São Paulo

  1. 1. Programa de monitoramento da susceptibilidade de Aedes aegypti aos inseticidas utilizados para seu controle no Estado de São Paulo Maria de Lourdes da Graça Macoris
  2. 2. Núcleo de Pesquisa - Sucen - Marília
  3. 3. DDT – Dedetização* • Descoberta 1939 • Uso larga escala 1941 • Aedes aegypti Resistencia global (1986)** **Brown AWA. Insecticide resistance in mosquitoes: a pragmatic review. J. Am. Mosq. Control Assoc., 1986, 2: 123-140 * Significado de Dedetizar. Dicionário do Aurélio Online, 2019. Disponível em: <https://dicionariodoaurelio.com/dedetizar>. Acesso em: 01 de Aug. de 2019.
  4. 4. Programa estadual de monitoramento de Aedes aegypti a inseticidas (1996 - 2019) Barretos Marília P.Prudente Ribeirão Preto Araçatuba S.J.R. Preto Campinas Bauru SantosBotucatu Itapevi Sorocaba Sâo Carlos São Sebastião
  5. 5. Tópicos •Conceito •Mecanismos de resistência •Detecção e monitoramento da resistência •Como medir o impacto da resistência em campo
  6. 6. Capacidade de desenvolver uma habilidade de tolerar a dose de uma substância tóxica que seja letal para a maioria dos indivíduos da população de uma mesma espécie sob condições naturais. Esta capacidade tem base genética e assim pode ser transmitida aos descendentes. (OMS, 1992) Conceito
  7. 7. Conceito: processo de seleção natural
  8. 8. Fatores Envolvidos na Resistência a Inseticidas •Genéticos: genes que conferem resistência (presença, freqüência, dominância/recessividade). •Biológicos/ecológicos: duração do ciclo biológico, grau de isolamento (dispersão/ migração), variação das condições ecológicas no tempo e no espaço, e seleção natural do genótipo R. •Operacionais: intensidade de exposição no tempo, no espaço e nas várias fases do ciclo biológico e sexo, aplicação residual ou não residual. (Georghiou e Taylor, 1976; OMS, 1976)
  9. 9. Exemplo velocidade desenvolvimento resistência em insetos
  10. 10. Incidência acumulada de dengue 0,0 5000,0 10000,0 15000,0 20000,0 25000,0 Botucatu São Carlos Sorocaba Itu Marília Presidente Prudente Bauru Campinas São Sebastião Ribeirão Preto Barretos Santos Araçatuba São José do Rio Preto Casospor100milhabitantes Municípios sentinelas Incidência Acumulada de Dengue em Municípios Sentinelas (1995-2014)
  11. 11. Associação entre uso de inseticida e perfil de resistência.
  12. 12. Caracterização da susceptibilidade das populações de Aedes aegypti – SP Relatórios anuais do Programa de Monitoramento da susceptibilidade de Aedes aegypti aos inseticidas utilizados para seu controle – Estado de São Paulo.
  13. 13. http://www.ivcc.com/creating- solutions/the-challenges/evolution Liverpool School of Tropical Medicine “Quanto mais intensos forem os esforços de controle como esforços de eliminação, maior será a pressão de seleção para resistência, e mais rapidamente o "ponto de inflexão" é atingido. É por isso que uma única abordagem de inseticida está condenada ao fracasso” To be sustainable resistance management ideally requires three active ingredients with different modes of action and with initial susceptibility to all three in the insect vector.
  14. 14. Tópicos •Conceito •Mecanismos de resistência •Detecção e monitoramento da resistência •Como medir o impacto da resistência em campo
  15. 15. Sítio de ação dos inseticidas OC e
  16. 16. Enzimas envolvidas no metabolismo de inseticidas e resistência cruzada *Reproduzido de Brogdon & McAllister (1998). “Insecticide Resistance and Vector Control”.
  17. 17. Mecanismo de resistência a inseticidas Fonte: Corbel & Guessa, 2013. Distribution, Mechanisms, Impact and Management of Insecticide Resistance in Malaria Vectors: A Pragmatic Review. https://api.intechopen.com/chapter/pdf-preview/43899
  18. 18. Principais mecanismos de resistência identificados em mosquitos
  19. 19. Tópicos •Conceito •Mecanismos de resistência •Detecção e monitoramento da resistência •Como medir o impacto da resistência em campo
  20. 20. Etapas do monitoramento e seu significado  Bioensaios O.M.S. Detecção e quantificação da resistência  Mecanismos de resistência  Terceira etapa: provas de efetividade em campo
  21. 21. Detecção da resistência a inseticidas através de bioensaios
  22. 22. Organização Mundial da Saúde
  23. 23. Guidelines – Aedes (2016)
  24. 24. Detecção de resistência de insetos à inseticidas através de bioensaios - WHO, 1970 • 1. Exposição dos insetos à uma dose chamada diagnóstico (DD) pois é capaz de discriminar resposta de populações • DD = CL/DL 99 linhagem suscetível X 2 (larvas e adultos) • 2. Avaliação da Razão de Resistência (RR) que é obtida por: • RR = CL 50 de linhagem teste / CL 50 de linhagem suscetível • RR = CL 95 de linhagem teste /CL 95 de linhagem suscetível
  25. 25. Bioensaio com uso de dose diagnóstica - larvas controle 25 larvas em cada copo : 100 controle 200 expostas ao inseticida expostas Interpretação - % de Mortalidade 98 a 100 = Suscetível < 98 = Resistência sugerida 90 a 97 = Presença de genes resistentes é sugerida < 90 = Confirmação de presença de genes
  26. 26. Bioensaio com uso de dose diagnóstica – mosquitos adultos controle 25 fêmeas em cada cone : 50 controle 100 expostas ao inseticida expostas Interpretação - % de Mortalidade 98 a 100 = Suscetível < 98 = Resistência sugerida 90 a 97 = Presença de genes resistentes é sugerida < 90 = Confirmação de presença de genes
  27. 27. Bioensaio para estimativa de concentrações letais Testemunha Expostos em concentrações crescentes 25 larvas por copo Total = 100 larvas por concentração Leitura de mortalidade 24 horas após exposição
  28. 28. Critério de interpretação (WHO, 2016) • RR < 5 - população susceptível • RR 5 a 10 = resistência moderada • RR ≥ 10 - resistência elevada
  29. 29. Proposta novas doses diagnósticas – WHO 2016 D.D. = DL99 x 2 Maior que 98 % de mortalidade = susceptível. Menor que 98% - D.D. = DL99 x 5 ou DD = DL 99 x 10
  30. 30. 0 20 40 60 80 100 DC 5x 10x %Mortalidade Doses diagnósticas DC 5x 10x 0 20 40 60 80 100 DC 5x 10x %Mortalidade Doses diagnósticas DC 5x 10x 0 20 40 60 80 100 DC 5x 10x %Mortalidade Doses diagnósticas DC 5x 10x Resistência baixa Resistência moderada Resistência alta WHOPES, 2016
  31. 31. Bioensaios - Adultos Núcleo de Pesquisa SUCEN - Marília
  32. 32. Sala de Bioensaios Núcleo de Pesquisa SUCEN - Marília
  33. 33. Detecção de mecanismos de resistência através de provas bioquímicas
  34. 34. Avaliação de atividade de enzimas envolvidas no metabolismo de inseticidas G-S-T Provas Bioquímicas Metodologia C.D.C.
  35. 35. MoReNAa – critério avaliação atividades enzimáticas Cálculo do percentil 99 de Rockefeller para cada enzima (perc 99 Rock) atividade < 15: normal Classificação 15 < atividade < 50: alterada atividade > 50: muito alterada Cálculo do % da população testada que apresenta atividade superior ao percentil 99 de Rock Avaliação de atividade enzimática em cepa susceptível (Rockefeller)
  36. 36. ACOMPANHAMENTO DA FREQUÊNCIA DO ALELO KDR • Fiocruz - MoReNAa – desde 2000 • Lab. De Bioquímica e Biologia Molecular - LBBM – Sucen – desde 2013 como Programa
  37. 37. Tópicos •Conceito •Mecanismos de resistência •Detecção e monitoramento da resistência •Como medir o impacto da resistência em campo
  38. 38. A presença de níveis (mesmo que altos) de resistência a inseticidas pode ou não ser relevante para controle do vetor
  39. 39. Se não for para avaliar eficácia em campo, não tem sentido monitorar resistência. Supondo que você detecte resistência, você não saberá se isto é importante ou não! Fonte: W. Brogdon - CDC
  40. 40. AVALIAÇÃO DO IMPACTO DA RESISTÊNCIA NA ROTINA DE CONTROLE: SIMULADOS DE CAMPO E EFETIVIDADE
  41. 41. W.H.O: Guias para avaliação de tratamento residual (2006)
  42. 42. Provas de parede para avaliação de efeito residual de tratamento de superfícies – Metodologia OMS
  43. 43. W.H.O: Guias para avaliação de tratamento U.B.V.
  44. 44. Padronização de metodologias de entomologia
  45. 45. Programa estadual de monitoramento de Aedes aegypti a inseticidas (1996 - 2017) Barretos Marília P.Prudente Ribeirão Preto Araçatuba S.J.R. Preto Campinas Bauru SantosBotucatu Itapevi Sorocaba Sâo Carlos São Sebastião
  46. 46. Rotina anual: • Identificar e quantificar resistência • Identificar mecanismo de resistência presente • Avaliar o impacto da resistência em campo • Acompanhar, no tempo, sua frequência
  47. 47. Amostra – extensão geográfica
  48. 48. Resistência de Aedes aegypti a temephos. Dose diagnóstica 0,012 mg/L (OMS) Resistente Susceptibilidade diminuída Susceptível 1996 2000 2006 2012
  49. 49. Evolução da resistência ao temephos no Brasil
  50. 50. • 2000 - Substituição do Temephos por Bti em Santos • 2001 - Restrição do uso de Temephos para emergências em todo o Estado de São Paulo • 2007 – Substituição do Temephos em todo o Estado de SP • 2011 – Substituição do Temephos no Brasil RESULTADOS QUE SUBSIDIARAM PROGRAMA DE CONTROLE
  51. 51. Resistência de Aedes aegypti a temephos. Dose diagnóstica 0,012 mg/L (OMS) Resistente Susceptibilidade diminuída Susceptível 2015/2017
  52. 52. Susceptibilidade - adultos
  53. 53. CIPERMETRINA Resistente Susceptibilidade diminuída Susceptível PERFIL DE SUSCEPTIBILIDADE DE INSETOS ADULTOS - 2000 PERMETRINA
  54. 54. 2001 – Manejo da Resistencia à piretróides com sua substituição pelo Malathion RESULTADOS QUE SUBSIDIARAM PROGRAMA DE CONTROLE
  55. 55. Resistência de Aedes aegypti CIPERMETRINA Resistente Susceptibilidade diminuída Susceptível 2006 2016
  56. 56. Resistência de Aedes aegypti DELTAMETRINA Resistente Susceptibilidade diminuída Susceptível 2006 2016
  57. 57. Resistência de Aedes aegypti MALATHION Resistente Susceptibilidade diminuída Susceptível 2001 2014
  58. 58. Resistência de Aedes aegypti MALATHION Resistente Susceptibilidade diminuída Susceptível 2017 97,9 97,7 94,4 0 20 40 60 80 100 DC 5x 10x %Mortalidade Doses diagnósticas DC 5x 10x Resistência baixa
  59. 59. Programa Brasileiro MRI Aedes aegypti, 2017-2018 Localidades com populações de Ae. aegypti resistentes a pyriproxyfen
  60. 60. Programa Brasileiro MRI Aedes aegypti, 2017-2018 Localidades com populações de Ae. aegypti resistentes a malathion.
  61. 61. Mecanismos de resistência
  62. 62. Critério de interpretação de provas bioquímicas atividade < 15: normal Classificação 15 < atividade < 50: alterada atividade > 50: muito alterada
  63. 63. Atividade enzimática em populações sentinelas Larvas Alfa Beta MFO GST Araçatuba A A MA MA Barretos A A A A Botucatu N N N A Campinas A A A MA Itapevi N A N A Marília A N N A P. Prudente A A A A Registro A A A MA Ribeirão Preto A A A A Santana do Parnaíba A A A A Santos A MA MA MA SJ Campos A A A A São Sebastiao A A MA A SJR Preto A A A A Sorocaba A A MA MA Adultos Alfa Beta MFO GST Araçatuba A A A A Barretos A A A A Campinas A A A A Itapevi MA MA A MA Marília A A A A Pirituba A N A A P. Prudente A A N A Registro A A A A Ribeirão Preto A MA A A Santos A MA MA A SJ Campos A A A MA São Sebastiao A A A MA SJR Preto A A A A Sorocaba A A A A Atividade Alterada A Atividade Normal N Atividade Muito Alterada MA
  64. 64. Correlação entre R.R.95 temephos e atividade enzimática ALFA BETA MFO GST Número de pares 38 38 38 38 Pearson r 0,7637 0,5830 -0,09960 0,01860 Intervalo confiança 95% 0.5873 to 0.8708 0.3235 to 0.7609 -0.4064 to 0.2274 -0.3030 to 0.3364 Valor P P<0.0001 0,0001 0,5519 0,9118 Correlação significante (alpha=0.,5) Sim Sim Não Não R quadrado 0,58 0,33 0,009 0,003
  65. 65. Acompanhamento da frequência da mutação KDR
  66. 66. Programa Brasileiro MRI Aedes aegypti, 2017-2018 Mutações kdr (sítios 1016 e 1534 do gene NaV)
  67. 67. ACOMPANHAMENTO DA FREQUÊNCIA DO ALELO KDR* *Relatório 2015 – José Eduardo Bracco
  68. 68. Avaliação da efetividade em campo
  69. 69. Bioensaio para avaliação de efeito residual de larvicidas
  70. 70. Exemplo de montagem com reposição de volume
  71. 71. Exposição de larvas homogêneas
  72. 72. R ockefeller < 3 3 -5 > 5 0 20 40 60 80 100 R.R.95 Mortalidademédia(%)Percentual médio de mortalidade de populações de Aedes aegypti, segundo nível de resistência, expresso como R.R.95 Macoris, 2011
  73. 73. Critério para substituição de inseticida Ministério da Saúde R.R. > 3
  74. 74. Teste em campo aberto – exemplo de gaiolas
  75. 75. Resposta de controle em campo – Tratamento Espacial 2000/2001
  76. 76. Mortalidade média de populações de Aedes aegypti expostas, em gaiolas sentinelas, ao tratamento com deltametrina (2011/2012).
  77. 77. Field efficacy tests – sentinel cages - lambdacyalothrin (PY) 2015
  78. 78. Resposta de controle em campo – Tratamento Espacial 2000/2001
  79. 79. Percentual médio de mortalidade de populações de Aedes aegypti expostas ao tratamento UBV com malathion. Provas com gaiolas sentinelas realizadas em 2015
  80. 80. Percentual médio de mortalidade de Aedes aegypti (Barretos) expostas ao tratamento UBV com malathion. Análise temporal
  81. 81. Impacto da resistência a inseticidas na rotina de controle
  82. 82. AVALIAÇÕES REALIZADAS EM 2001 Resposta em relação a mortalidade observada para Rockefeller Tratamento residual em superfícies (2001 - 2004)M arilia C iper M arília D eltam etrina M arilia B endiocarb M arilia Fenitro Santos C iper Santos D eltam etrina Santos B endiocarb Santos Fenitro 0 20 40 60 80 100 População de Ae aegypti percentual
  83. 83. AVALIAÇÕES REALIZADAS EM 2011
  84. 84. AVALIAÇÕES REALIZADAS EM 2011
  85. 85. AVALIAÇÕES REALIZADAS EM 2011
  86. 86. Avaliações realizadas em 2013/2014
  87. 87. O propósito de monitorar não é monitorar. O propósito de monitorar é prover dados de um lugar particular a um determinado tempo, o que irá permitir decisões para que o manejo seja implementado a tempo
  88. 88. Conclusões • O uso do controle químico seleciona vetores resistentes aos inseticidas • São Paulo é um exemplo mundial de investimento em moderação do uso, alerta para resistência e garantia à população de que a recomendação de produtos se baseia em estudos. • Reforça-se a necessidade investimento em atividades de controle sustentável.
  89. 89. Caracterização da suscetibilidade das populações de Aedes aegypti a organophosforados
  90. 90. Caracterização da suscetibilidade das populações de Aedes aegypti ao Temephos
  91. 91. Efeito residual
  92. 92. Caracterização da suscetibilidade das populações de Aedes aegypti ao Temephos
  93. 93. Divulgação dos resultados no site da SVS • http://portalsaude.saude.gov.br/images/pdf /2014/novembro/21/Informa----es-sobre- estudos-larvicidas--2-.pdf
  94. 94. Registros de resistência a temephos em Aedes aegypti Fonte: WIN project, 2017
  95. 95. Registros de resistência a piretróides em Aedes aegypti Fonte: WIN project, 2017
  96. 96. Obrigada
  97. 97. MARÍLIA
  98. 98. Manejo de resistência

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