2. PAPEL DEL FOSFATO
∗ Tiene funciones de: MINERALIZACION, SEÑALIZACION CELULAR,
METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS Y ENERGIA, HOMEOSTASIS ACIDO-
BASE.
∗ La Homeostasis total del fosforo en el cuerpo incluye: INTESTINO, RIÑON,
HUESO, G.PARATIROIDES ,VITAMINA D Y SISTEMA DE FOSFATINAS.
3. ∗ Los riñones son
importante en el
metabolismo,
debido a su
capacidad de
excretar fosfato
eficazmente en
condiciones
fisiológicas e
influir en el
metabolismo óseo
y mineral a través
de la síntesis de
Vitamina D .
5. Donde esta el fosforo?
Contenido Total de Resto en GR y
600 mg tejidos blandos
El 85% esta en: SOLO EL 1%
70 kilos
6. La liberación
La concentración
plasmática de P La excreción
depende de:
800-1200
La ingesta
mg/dia
70% se absorbe Para eso se activa la vía
Transepitelial
Depende de la
concentración de P en el
lumen intestinal y se
incrementa en 1,25-
dihidroxi-vitamina D3
7. ∗ Entonces el riñón va a ser el regulador mas importante,
la reabsorción tubular renal se produce principalmente
en segmentos iniciales del túbulo contorneado proximal
∗ Esta tarea es llevada a cabo por dos familias distintas de
los transportadores de fosfato sodio-dependientes:
NaPi-II (SLC34A1-3) y PiT-2 ( SLC 20 A-2) , que se expresan
en la membrana de las células tubulares proximales.
∗ Pero en los últimos 15 años se han identificado dos
isoformas en NaPi-II son NaPi-IIA (SLC34A1) y NaPi-IIC
( SLC34A3) en la membrana del borde de cepillo
8. Dado el papel Hiperfosfaturia
esencial de NaPi-II a Solo se ha visto
las mutaciones en Hipofosfatemia en roedores
SLC34A1
En 2010 se identifico
un homocigoto con Familia con
duplicación de 21 pb consanguinidad
en SLC34A1
Mutaciones en
heterocigotos
2 Hermanos con
Raquitismo
herencia autosómica
Hipofosfatemico
recesiva y síndrome
de Fanconi (FIA)
No revela
ningún efecto
9. ∗ En condiciones normales la cantidad diaria total de fosforo
excretado por el riñón es similar a la cantidad neta de fosforo
absorbido por el intestino, pero puede tener variaciones.
11. RAQUITISMO HIPOFOSFATEMICO
LIGADA AL X DOMINANTE (XLHR)
∗ Es la forma mas común de raquitismo hereditario
∗ Tiene una incidencia de uno en 20,000 individuos
∗ Se manifiesta generalmente en los primeros dos años
de vida
∗ Los afectados desarrollan fosfaturia: Hipofosfatemia,
baja estatura, arqueamiento de las piernas y
raquitismo.
∗ Niveles elevados de FGF-23 y niveles normales o bajos
de 1,25(OH) 2 vitamina D3 .
12. ∗ Las mujeres tiene enfermedad ósea menos severa que los
hombres afectados.
∗ En 1995 se identifico a mutaciones en el gen PHEX (gen
regulador de fosfato con homologías a endopeptidasas en
el cromosoma X)como la causa ; codifica una
metaloproteina dependiente de Zinc que se encuentra en
la membrana de la superficie de osteoclastos, osteocitos y
odontoblastos.
∗ Las mutaciones múltiples en el gen terminan en perdida
funcional de la proteína.
∗ La causa genética no esta establecida se cree que el FGF-23
es sustrato de PHEX Y que este mutado es incapaz de
inactivar al FGF-23.
13. RAQUITISMO HIPOFOSFATEMICO
AUTOSOMICO DOMINANTE (ADHR)
∗ Es un trastorno genético raro, el gen que causa ADHR codifica FGF-23
que es una proteína de 251 aa y una hormona de los osteocitos
circulantes.
∗ Las mutaciones de Arg176 o Arg179 EN FGF-23 dan lugar a ADHR,
porque evitan la degradación de FGF-23 y eso hace que aumente la
concentración circulante de esta proteina y conduce a fosfaturia.
∗ Hasta la fecha se han identificado cuatro FGF-23 mutaciones:
Arg176Trp, Arg176Gln, Arg179Trp, Arg179Gln.
15. RAQUITISMO HIPOFOSFATEMICO
AUTOSOMICO RECECIVO (ARHR)
Hay de dos tipo:
∗Una producida por la mutación en el gen que codifica la
dentina matriz acida fosfoproteína 1 (DMP1), la cual es
altamente expresada en los osteoblastos y los osteocitos, y
es una proteina clave para el crecimiento y desarrollo normal
de los huesos, cartílagos y dentina.
∗No se explica como las mutaciones de DMP1 causan
aumento en los niveles de FGF-23.
16. ∗ Esta se ve asociado de ENPP que es una enzima de la
superficie celular encargada de generar pirofosfato inorgánico
y tiene un papel fundamental en la disposición de este
compuesto.
∗ Las mutaciones de ENPP1 podría causar calcificaciones
arteriales en la infancia , pero ese fenómeno se le atribuye a la
Hipofosfatemia.
∗ En ambas mutaciones los pacientes se vuelven sintomaticos
durante la infancia, presentan rasgos clinicos de raquitismo,
deformiddes esqueleticas, dentales y lesiones oseas.
18. RAQUITISMO HIPOFOSFATEMICO CON
HIPERCALCIURIA HEREDITARIA(HHRH)
∗ Es un trastorno hereditario autosómico recesivo causado por
mutaciones en SCL34A3, que codifica el NaPi-IIc, que se
expresa en el borde de cepillo de la membrana de las células
tubulares proximales.
∗ Se caracteriza por Hipofosfatemia y niveles adecuadamente
elevados de 1,25(oh)2 vitamina D3 lo que conduce a la
absorción intestinal de calcio y fosfato dando lugar a la
hipercalciuria y supresión de los niveles de PTH.
19.
20.
21. RAQUITISMO HIPOFOSFATEMICO Y FIA
∗ Enfermedad autosómica recesiva
∗ Se encontró en hermanos con consanguinidad en una familia
Árabe.
∗ Hay duplicación de 21pb en SLC34A1
∗ Perdida completa de la función mutante de NaPi-IIa.
∗ La proteina se acumula en el citoplasma y no llega a la
membrana plasmática.
∗ Hay niveles elevados de 1,25 (OH) 2 vitamina D3, niveles
normales de PTH e hipercalciuria.
22. Table 1 Laboratory findings of patients with inherited disorders of renal
phosphate wasting
Alizadeh Naderi, A. S. & Reilly, R. F. (2010) Hereditary disorders of renal phosphate wasting
Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2010.121
23. CITAS
Hereditary Disorders of Renal Phosphate Wasting
Amir S. Alizadeh Naderi, MD; Robert F. Reilly, MD
Faculty and Disclosures
CME Released: 10/05/2010; Valid for credit through 10/05/201
http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/review/disease/rickets?db=genetests
hapter 10 – Primary Disorders of Phosphate Metabolism
Thomas O. Carpentar, M.D. Professor of Pediatrics
(Endocrinology), and Professor of Orthopedics and
Rehabilitation,Yale University School of Medicine, New Haven, CT
Updated 10 September 2010
