Candidosi orale e Lichen: diagnosi e terapia

Candidosi orale e lichen:
diagnosi e terapia
Dr. Massimo Palermo
Dr.ssa M.Letizia Gallo
Ordine Provinciale di Roma dei
Medici Chirurghi e degli Odontoiatri
12 gennaio 2007
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Candidosi orale
• Infezione micotica delle mucose e della cute del
cavo orale: agente etiologico Candida
• Miceti organismi eucarioti, unicellulari (lieviti) o
pluricellulari (muffe), aerobi o anerobi facoltativi,
immobili, chemiosintetici
• Saprofiti simbionti in particolari fasi patogeni con
cambiamento della struttura e dei meccanismi di
regolazione della membrana citoplasmatica
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Candidosi orale
• Patogenesi in relazione a fattori locali e
sistemici
• Manifestazioni acute e croniche
• Associazione con leucoplachia (da candida)
e carcinoma squamocellulare
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Candidosi orale: fattori predisponenti
• Immaturità immunitaria dell’infanzia
• Disturbi endocrini
• Terapia con corticosteroidi (topica e/o generale)
• Terapia antibiotica
• Chemio e/o radioterapia
• Xerostomia
• Scarsa o assente igiene orale
• Tumori maligni in fase avanzate
• Sindromi da malnutrizione e/o malassorbimento
• Immunosoppressione o patologie da immunosoppressione
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Candida: specie
• C. albicans
• C. krusei
• C. kefir
• C. viswanathii
• C. incospicua
• C. guillermondii
• C. tropicalis
• C. parapsilosis
• C. famata
• C. rugosa
• C. glabrata
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Candida
• Componente della flora normale del cavo orale e
dell’intestino (40 – 60 %)
• In stato vegetativo al livello orale e vaginale in
simbiosi al Lactobacillus acidophilus
• Patogenicità debole
• La C. albicans si presenta nella forma di spore ed
ife (capace di invadere i tessuti colonizzati)
determinando le lesioni quali risultato
dell’interazione tra patogenicità del micete, stato
immunitario dell’ospite e microambiente orale
• Infezione generalmente superficiale, si estende nei
soggetti immunodepressi
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Candida: forme cliniche
• Pseudomembranosa
• Eritematosa acuta
• Eritematosa cronica o atrofica
• Cronica iperplastica
• Mucocutanea
• Cheilite angolare
• Glossite romboidea mediana
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
C. Pseudomembranosa (mughetto)
• Pseudomembrane: placche
bianche costituite da detriti,
ammassi di ife e spore, cellule
desquamate
• Aspetto a cercine o tondo, simil
caseoso
• Rimuovendole, appare un’area
sottostante eritematosa
• Sintomi: bruciore e sapore
metallico
• Mucosa: orofaringea,
vestibolare, palatale, dorso
lingua
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
C. eritematosa acuta
• Aree rosse
• Mucosa: dorso linguale,
palato
• Sintomi: bruciore,
perdita delle papille
filiformi sulla lingua
• Insorgenza acuta:
es. terapia antibiotica
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
C. eritematosa cronica o atrofica
Cronica da protesi tipo II Cronica da protesi tipo III
•Aree eritematose multiple nelle zone a contatto con la protesi
•Fattore predisponente: diabete
•Ife identificabili negli strati superficiali dell’epitelio
•Terapia antibiotica
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
C. cronica iperplastica
• Rara e presente quasi
esclusivamente nei forti
fumatori
• Mucosa retrocommissurale
• Placche fortemente adese
alla mucosa, non si
distaccano allo scraping
• Considerata forma di
Leucoplachia con
superinfezione da Candida
• Diagnosi da biopsia e
colorazioni speciali (PAS)
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
C. mucocutanea
• Forma rara associata ad
alterazioni immunitarie di
origine ereditaria
• Lesioni orali associate a
quelle cutanee, ungueali e
mucose di altri distretti
• Compare nei primi anni di
vita come placche multiple
e aderenti alla mucosa
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Cheilite angolare
• In pazienti anziani
portatori di protesi
• In pazienti sieropositivi
• Eritema, fissurazione e
desquamazione delle
commissure labiali
• Interessato nella
patogenesi anche lo
Stafilococco aureo
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Glossite romboidea mediana
• Oggi classificata come una
Candidosi eritematosa
cronica iperplastica oppure
atrofica
• Generalmente asintomatica
• Forma romboidale c/o zona
anteriore papille
circumvallate
• Superficie liscia, nodulare o
fissurata, di consistenza
aumentata
• Colore dal bianco al rosso
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Candidosi - HIV
• La Candidosi è considerata come criterio diagnostico e
prognostico
• Nel 50% dei casi la C. è la prima manifestazione clinica
dell’immunodeficienza
• Infezioni ripetute di gravità crescente indicano una
rapida evoluzione verso l’AIDS conclamato
• Nella > parte dei casi la C. è localizzata: aumentando
l’immunosoppressione, aumenta la diffusione negli altri
distretti
• Presente quando il numero dei linfociti T CD4+ è tra
350-450 cell/mm³ e cresce al 30-50% per livelli< 200
cell/mm³ o quando la carica virale plasmatica supera le
20.000 copie/ml, indipendentemente dal numero dei
linfociti T CD4+
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Diagnosi
• Anamnesi
• Valutazione clinica delle lesioni
• Dimostrazione della presenza del micete
• Esame colturale (per identificare il tipo di Candida)
• Esame istologico se presenti placche iperplastiche
• Evidenziabile a fresco su striscio con idrato di potassio
al 10% → lisi cellule epiteliali →visualizzazione ife
• Colorazione mediante PAS (Acido Periodico di Shiff)
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Trattamento
• Antimicotici topici nelle forme lievi e non
associate a immunodeficienza:
nistatina in sospensione, amfotericina in gel,
miconazolo sospensione e cmp
• Antimicotici per via sistemica, indicati nelle
immunodeficienze e nelle infezioni da HIV:
ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo.
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Terapia locale
Antimicotici topici:
• Nistatina sospensione 100.000 U/ml:
4-6 sciacqui pro die per due settimane
• Amfotericina B sospensione 100 mg/ml
• Miconazolo in gel al 2 % :
¾ applicazioni die per 10 gg
• Ketoconazolo crema 3 applicazioni die per 7 gg
nel trattamento della cheilite angolare
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Terapia sistemica
Antimicotici per via sistemica:
• Miconazolo 500mg cmp:
1 cmp da sciogliere in bocca 2 volte die per 8 gg
• Ketoconazolo cmp 200-400 mg:
1 o 2 cmp die ai pasti per 7 gg
• Fluconazolo cmp 100-200 mg:
1 o 2 cmp die ai pasti per 7 gg
• Itraconazolo cmp 200-400 mg: 1 o 2 cmp die ai
pasti per 7 gg
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Effetti collaterali terapia
• Ketoconazolo per os
nei trattamenti prolungati tossicità epatica
• Fluconazolo induce ceppi resistenti
• Itraconazolo esplica la maggior tossicità
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Lichen
Mucodermatiti
caratterizzate dalla presenza di papule
violacee e frequentemente
pruriginose
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Lichen planus
Patotogia mucocutanea non
infettiva, relativamente
comune, ad etiologia
sconosciuta e decorso cronico
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Lichen
Bianchi
• L. planus reticolare
• L. papulare
• L. planus a placca
Rossi
• L. planus atrofico
• L. planus erosivo
• L. planus bolloso
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Lichen planus reticolare o orale LPO
• Forma comune (90%)
• Strie biancastre o
bianco-grigiastre
leggermente rilevate
(strie Wickham) sul cui
fondo è riscontrabile
una mucosa normale
• Le strie si intersecano
formando disegni
geometrici
• Sintomatologia scarsa
• Reperto accidentale
• Risponde alla terapia
farmacologica
• Mucosa geniena (1/3
posteriore) e linguale
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Lichen papulare
• Lesioni papulari o micro-
papulari
• Consistenza solida, rilievi
circoscritti
• Colorito biancastro
• 1 mm diametro
• Lesioni uniche o associate
ad altre lesioni lichenoidi
• Mucosa geniena
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Lichen planus a placca
• Lesioni rilevate, ipercheratosiche,
margini irregolari, superficie
granulare, circondate da lesioni
reticolari
• Si formano quando papule e strie
confluiscono tra loro e formano
placche biancastre di colore
omogeneo, lucenti alla luce
• Distribuzione multifocale,
prevalentemente sul dorso
linguale e sulla mucosa geniena
(1/3 posteriore)
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Lichen planus atrofico
• Aree eritematose dovute
all’atrofia epiteliale
• Lesioni tipicamente
circondate dalla forma
reticolare
• Talvolta lesioni da traumi
leggeri che danno luogo alla
forma erosiva
• Dorso linguale e mucosa
geniena
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Lichen planus erosivo
• Piccole erosioni spesso accompagnate
ad aree bianche di tipo reticolare
• Estese ulcerazioni da
disepitelizzazione con fondo necrotico
margini rilevati ed arrossati, non
particolarmente infiltranti
• Cronicità, superficie mucosa
granulosa ed eritematosa
• Sanguinanti al tatto, ricoperte da
membrana fibrinosa
• Mucosa geniena e lingua
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Lichen planus bolloso
• 1% delle lesioni
• Bolle o vescicole di
dimensioni variabili (pochi
mm fino ad alcuni cm) che
tendono a rompersi dopo
alcuni giorni lasciando una
superficie ulcerata e
dolorosa
• Mucosa orale zona molare
(II e/o III)
• Margine laterale lingua
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Lichen Planus Orale
Lesioni bilaterali e simmetriche
ipercheratosiche associate talvolta a
erosione ed atrofia dei tessuti di
rivestimento
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Lichen Planus Orale
• Somiglianza con altre affezioni della mucosa
orale
• Sintomatologia a volte urente e/o dolorosa
• Potenzialità di trasformazione in cancro orale
(in associazione ad infezione da HCV)
• Nel 16% dei casi di LPO è presente lichen
cutaneo
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Lesioni concomitanti
• Unghie
• Cuoio capelluto
• Altre mucose
• Occhi (raro)
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Sindrome vulvovaginale-gengivale
Presenza di lichen a livello:
• Gengivale
• Vulvare
• Vaginale
• Retrazioni cicatriziali
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Fasce di età colpite
• Quinta
• Sesta
• Picco a 55
Prevalenza sesso femminile 3 a 2
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Patogenesi
È essenziale una modificazione dell’assetto
antigenico delle cellule dello strato basale
dell’epidermide ad opera di una noxa
patogena ancora non conosciuta
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Noxa patogena
• Origine esogena o endogena
• Soggetti geneticamente predisposti
• Alimenti
• Batteri
• Virus
• Farmaci
• Trauma meccanico
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Alterazione degli Ag di superficie dei cheratinociti
APC
MAST-CELL
cheratinociti
MHC-I
CD8+
MHC-II
CD4+
DISTRUZIONE DELLA MEMBRANA BASALE
IL-2
TNF
MOLECOLE DI
ADESIONE
SULL’ENDOTELIO
CAPILLARE
CHINASI
TNF-α,GRANZYMEB
M
M
P
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Ruolo MMP
• MMP è una metallo proteinasi che a sua volta
attiva la MMP-9 che innesca e regola i
processi di apoptosi cellulare distruggendo i
cheratinociti della membrana basale epiteliale
• una deregolazione della MMP-9 potrebbe
significare l’inizio della trasformazione
neoplastica
• MMP-9 marker predittivo tumorale ?
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
CRONICIZZAZIONE PROCESSO
Limitazione attività LinfocitiT suppressor
Fenomeni infiammatori e autoimmuni
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Lesioni lichenoidi orali LLO
Etiologia:
• Materiali dentali
• Farmaci
• Patologie sistemiche
• Problemi psico-comportamentali
• Stress
• Sostanze allergizzanti
• Diagnosticabile solo dopo individuazione, rimozione
della causa e risoluzione della patologia
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Diagnosi differenziale
Lichen Planus Orale
LPO
• Bilaterale o diffuso
Lesioni Lichenoidi Orali
LLO
• Focale e/o monolaterale
Indistinguibili sotto il punto di vista
anatomo-patologico ed istologico
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Dolore
L. bianchi
generalmente asintomatici
o con sensazioni di
fastidio e ruvidezza
L. rossi
• Con atrofie ed erosioni,
dolore e limitazione
funzionale
• Alla masticazione o
dopo spazzolamento
• Assunzione cibi acidi,
piccanti
• Andamento ciclico
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Diagnosi differenziale
Forme bianche
• Leucoplachia
• Candidosi
pseudomembranosa
• Placche mucose da
sifilide secondaria
Forme rosse
• Pemfigo
• Pemfigoide
• LES
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
BLU DI TOLUIDINA
Del gruppo delle tiazine, ha proprietà metacromatiche
Procedura:
• Lavaggi ripetuti con acqua e aceto
• Applicare il colorante come sciacquo o toccatura
• Colorazione delle zone con aumento cellulare per unità di
superficie, aumento di cellule in mitosi (disgregazione
membrana cellulare), diminuzione della coesione cellulare
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Falsi positivi
• Per ritenzione meccanica nelle zone anfrattuose
(lingua)
• Per zone di erosione con superficie ricca di
batteri
(blu di toluidina anche colorante batterico)
• In zone dove le cellule neoplastiche sono
localizzate in profondità
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Esame istomorfologico
• Ricerca di degenerazione cellulare dello
strato basale e infiltrato linfocitario
• Immunofluorescenza
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Immunofluorescenza
Indagine immunologica (microscopia ottica)
che utilizza sostanze fluorescenti
(isotiocianato di fluoresceina) le quali
agiscono da antigene con gli anticorpi
contenuti nel siero, realizzando un
complesso Ag-Ab visibile al microscopio a
raggi ultravioletti
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Immunofluorescenza: metodi
Diretto ( 1 fase)
• Se l’Ag è presente in un
tessuto, l’Ab marcato con
una sostanza fluorescente vi
si fissa, creando Ag-Ab
fluorescente e visibile
• Poco sensibile
• Applicabile su tessuti
congelati
• Usato per Ag extracellulari
• Congelamento e fissativi
disperdono gli Ag di
superficie
• Indicato nel LES e in
patologie autoimmuni
Indiretto (2 fasi)
• 1) un substrato contenente Ag
noti viene messo a reagire con
il siero del paziente: gli Ab si
legano al substrato, se presenti
• 2) è aggiunta un’antiglobulina
complessata con fluorocromo
che si fissa al Ag-Ab
rendendone possibile
l’identificazione con
microscopio a fluorescenza
• Su tessuti sani e inclusi in
paraffina
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Esami funzionalità epatica
• Associazione di LPO con Epatite C
• Ricerca del ruolo dell’HCV nella patogenesi
del lichen
• > incidenza nel bacino mediterraneo e in
Giappone
• > frequenza in queste zone del HLA-DR6 di
classe II in pazienti con LPO e HCV
• Utile nell’impostazione della terapia
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Terapia
• Eliminazione agenti etiopatogenetici
• Terapia sintomatica: corticosteroidi (azione
antiinfiammatoria e immunosoppressiva)
• Benefici limitati al periodo di assunzione
del farmaco
• Talvolta segni clinici immutati o peggiorati
• Via sistemica e via topica
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Sovrastima dell’evoluzione neoplastica
• In parte dipende da mancata diagnosi iniziale di
displasia lichenoide, distinguibile dal LPO solo a
livello anatomopatologico
• Tutti gli studi considerati sono stati condotti su
pazienti riferiti
• LPO va trattato comunque come patologia con >
incidenza di degenerazione maligna
• Nel 1997 OMS stabilì che 2-3% dei casi LPO va
incontro a trasformazione maligna
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Degenerazione
• Fumo e alcool non influenzano la trasformazione
cancerosa
• Non legata alla forma della malattia né alla
terapia
• L’infezione da HCV aumenta le probabilità di
trasformazione neoplastica
• Mantenere un follow-up
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Marcatori
Ki67
Proteina rilevabile in
ogni fase di
proliferazione, ma
assente durante le
fasi di quiescenza: è
marcatore di
proliferazione
cellulare
p53
In presenza di danno
nel DNA cellulare
arresta la
proliferazione
cellulare,
permettendo la
riparazione e se non
possibile, indirizza la
cellula verso la
morte per apoptosi
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Ki67 p53
• Entrambe presenti solo dove avviene la
replicazione cellulare
• A livello orale, solo nello strato basale
• La presenza anche negli strati superiori
dell’epitelio
• Entrambi non sufficientemente specifici,
trovandosi anche in mucosa sana
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
HER-2-neu o c-erbB2
• Glicoproteina di membrana codificata da un
protoncogene (neu) sul cromosoma 17q21
• Fa parte del gruppo di recettori umani per il fattore
di crescita epidermico (EGF), che appartiene alla
famiglia dei recettori tirosinchinasici (HER o
erbB) che svolgono un ruolo cruciale nel controllo
della proliferazione e del differenziamento
cellulare
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
HER-2-neu
• L’alterazione del protoncogene neu gioca un ruolo
fondamentale nella trasformazione maligna di una
cellula, sia in vitro che in vivo
• Promuove la progressione verso la trasformazione
cellulare favorendo la metastatizzazione
• L’amplificazione e/o l’over-espressione di HER2
può essere considerato fattore prognostico e
marker predittivo del carcinoma mammario (più
studiato)
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Marker prognostico
E’ indicatore di una prognosi
nefasta
L’over-espressione è spesso
legata ad un aumento di
proliferazione cellulare,
dell’aggressività di un
tumore e del suo
potenziale metastatico, con
minore probabilità di
sopravvivenza
Marker predittivo
Possibilità di prevedere la
risposta terapeutica dei
pazienti all’eventuale
terapia ormonale,
chemioterapia ed altro
sabato 10 marzo 18

M.P. – M.L.G.
Relazione tra Ca spinocellulare orale e HER2
• Alcuni studi hanno dimostrato che aumenti di
livello di oncoproteina c-erbB-2 sono presenti
nella patogenesi del Ca spinocellulare orale
• Tale aumento è maggiormente rilevante nelle
cellule a bassa differenziazione (tumori a fenotipo
più maligno)
• Recentemente la over-espressione di erbB-2 si è
rivelata anche nelle lesioni precancerose, in
displasie, iperplasie e nella mucosa orale
apparentemente sana (in soggetti con forte
consumo di alcool e tabacco, cause di alterazioni
genetiche nell’epitelio sano)
sabato 10 marzo 18

Candidosi orale e Lichen: diagnosi e terapia

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