1. Arlindo Ugulino Netto – MEDICINA P2 – 2008.1
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
BIOQUÍMICA
GLICÓLISE E GLICONEOGÊNESE
(Profª. Maria Auxiliadora)
Glicólise é o metabolismo da glicose para obtenção de
energia. Quando os níveis desse açúcar se elevam no sangue,
a insulina é liberada, para que as células captem esse
carboidrato ao acionar os transportadores de glicose (GLUT).
• GLUT 1: Hemácias, rins e cérebro.
• GLUT 2: Fígado e pâncreas, não depende de insulina,
mas o seu transporte aumenta com a presença desse
hormônio.
• GLUT 3: Neurônios e placenta.
• GLUT 4: células musculares e adiposas, dependente de
insulina.
• GLUT 5: parede do intestino delgado.
O metabolismo da glicose inicia pela captação celular. Neste momento, ela é transformada em glicose-6-
fosfato, a qual já participa da glicogênese, da glicólise e na via das pentose fosfato. Logo, ela tem como principais
destinos:
Armazenada: glicogênio, amido, sacarose.
Oxidada através da glicólise: piruvato.
Oxidada através da via das pentoses fosfatos.
OBS1: Tipos de degradação da glicose.
• Glicólise anaeróbica: Ocorre na ausência de oxigênio, produzindo dois moles de ATP por molécula de glicose.
• Glicólise aeróbica: Presença de oxigênio com produção de 2 moles de ATP e 2 de NADH.
VIA GLICOLÍTICA
É a via metabólica, que ocorre no citosol, responsável por quebrar a molécula de glicose nos tecidos é uma série
de 10 reações que prepara a glicose para o fornecimento de energia, convertendo-a em piruvato.
A via glicolítica pode acontecer
aerobicamente ou anaerobicamente.
Nesta, o rendimento é de apenas 2
moléculas de ATP, enquanto a via
aeróbica, o rendimento e de cerca de 38
ATP, sendo muito mais vantajosa. Note
que a formação de piruvato a partir da
glicose pode ocorrer de forma anaeróbica,
sendo transformada em lactato (como nos
músculos lisos).
OBS²: Principais fontes de carbono e energia para a glicólise:
• Carboidrato:
Amido: nutriente derivado dos vegetais (maltose e isomaltose)
Lactose: componente do leite (glicose e galactose)
Sacarose: presente nas frutas (glicose e frutose)
• Glicose: produto da digestão do amido, sendo a forma de carboidrato mais abundante nas células do corpo.
• Glicogênio: forma de armazenamento da glicose nos animais, sendo classificado como um polímero de glicose.
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A via glicolítica está dividida em duas fases distintas: fase de investimento (a glicose transformada em
gliceraldeído-3-P por meio de uma via em que não há ganho de ATP, mas sim, uso de energia) e fase de ganho de
energia (gliceraldeido-3-P transformado em piruvato, produzindo quatro moléculas de ATP), tendo um rendimento geral
de 2 ATP.
1. Fase de Investimento: - 2ATP
A glicose, para entrar e ser armazenada
dentro das células, deve ser fosforilada.
Para isso, a enzima glicoquinase (no tecido
hepático) ou a hexocinase (nos demais
tecidos) retira uma partícula de fósforo de
um ATP e o introduz na molécula deste
carboidrato, formando a glicose-6-fosfato.
Esta constitui um substrato da enzima
fosfoglico-isomerase, responsável por
convertê-la em frutose-6-fosfato. A
fosfofruto-cinase-1 é a enzima responsável
pelo uso de mais uma molécula de ATP
nesta via de investimento, formando
frutose-1,6-bifosfato, uma molécula de 6
carbonos que pode ser degradada em 2
moléculas menores (diidroxiacetona-
fosfato e gliceraldeído-3-fosfato, cada
uma com 3 átomos de carbono) através da
ação da aldolase. Destas duas moléculas
menores, apenas o gliceraldeído-3-P é
capaz de participar da 2ª fase da via
glicolítica.
2. Fase de ganho energético: -2ATP + 2ATP + 2ATP = 2ATP + 2 moléculas de NADH+H+.
Para cada molécula de glicose, entram na fase de ganho energético da
via glicolítica duas moléculas de gliceraldeído-3-fosfato (portanto, todo
saldo de ATP a cada reação será multiplicado por 2). Cada molécula de
gliceraldeído-3-fosfato ganha um átomo de fósforo inorgânico (Pi) na
reação catalisada pela enzima gliceraldeído-3-fosfato-desidrogenase.
+
Nesta reação, ocorre a formação de 2 moléculas de NAD+H (cada uma
destas moléculas será convertida em 3 moléculas de ATP na última
etapa do metabolismo energético aeróbio do corpo: a cadeia
respiratória; portanto, estas moléculas de ATP não entram na contagem
do saldo da via glicolítica). Esta reação forma, então, duas molécula de
1,3-bifosfoglicerato, convertidas pela fosfogliceratocinase em duas
moléculas de 3-fosfoglicerato, reação que rende as 2 primeiras
moléculas de ATP da via glicolítica. As moléculas de 3-fosfoglicerato
são convertidas em duas moléculas de 2-fosfoglicerato pela enzima
fosfoglicerato-mutase, a qual não produz ATP, mas apenas muda a
localização do fosfato na cadeia de carbono. A conversão das
moléculas de 2-fosfoglicerato em fosfoenolpiruvato ocorre graças a
ação da enzima enolase, a qual promove uma reação de desidratação.
As duas moléculas de fosfoenolpiruvato são então convertidas em
piruvato, através da reação catalisada pela piruvato-cinase, formando
mais 2 moléculas de ATP.
OBS3: A via glicolítica ocorre tanto na presença quanto na ausência de
O2.
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OBS : Note que há três reações irreversíveis na via glicolítica (a 1ª, a 3ª
e a 10ª reação), sendo elas as reguladoras da via glicolítica. Porém,
a principal reguladora é a enzima fosfofrutocinase (3ª reação), que não
permite a continuação da via se houver algum erro.
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ENZIMAS REGULADORAS DA GLICÓLISE
1. Fosfofrutoquinase:
Principal enzima de controle da via glicolítica.
Catalisa a etapa comprometedora da via glicolítica que é a fosforilação da frutose -6-fosfato a frutose
1,6-bifosfato.
Regulada por efetores alostéricos negativos: ATP, citrato e íons hidrogênio.
Regulada por efetores alostéricos positivos: AMP e frutose-2,6-difosfato.
2. Hexocinase
Catalisa a primeira reação da glicólise
É inibida pela elevação da concentração de glicose 6-fosfato
A inibição da fosfofrutoquinase leva a inibição da hexoquinase.
2. Glicoquinase: isoenzima da hexoquinase presente no fígado.
Não é inativada pela glicose 6-fosfato
Fornece glicose 6-fosfato para a síntese do glicogênio
Proporciona ao cérebro e aos músculos a primeira opção à glicose quando o seu suprimento é limitado.
3. Piruvato quinase
Quando o nível de glicose é baixo, o glucagon dispara uma série de reações de AMP cíclico fosforilando a
piruvato quinase diminuindo a sua atividade.
Atividade reduzida pela alta concentração de ATP.
OBS5: Defeitos nessas enzimas da via glicolítica são muito raras, pois, é incompatível à vida um indivíduo ser incapaz de
realizar a glicólise. Defeito na enzima piruvato quinase, por exemplo, gera um quadro de anemia hemolítica, pois ela
está relacionada com a ATPase que dá o aspecto bicôncavo da hemácia.
INIBIDORES DA GLICÓLISE
1. A 2-desoxiglicose:
É um outro substrato da hexoquinase, que pode dar preferência a ela, formando 2-desoxiglicose 6-
fosfato.
A 2-desoxiglicose 6-fosfato não é um substrato da reação catalisada pela fosfoglico isomerase.
A 2-desoxiglicose 6-fosfato acumula-se na célula e compete com a enzima.
2. Reagentes sulfidrílicos: Inibem a glicerol 3-fosfato desidrogenase.
3. Fluoreto: o anticoagulante fluoreto impede que as hemácias consumam a glicose do soro para análise, inibindo
a enzima enolase (impedindo que ocorra a via glicolítica), evitanto a coleta de resultados errôneos,
diferentemente do anticoagulante EDTA.
REGENERAÇÃO DO NAD+
O NAD oxidado (NAD+) tem uma concentração limitada no citosol, porém, ele é de suma importância para
realizar a 6ª reação da via glicolítica, quando se converte em NAD reduzido (NADH+H+). Por isso, é necessário uma
regeneração (reoxidação) do NAD para que essa molécula mantenha suas concentrações citosólicas constantes e
participe da via glicolítica.
Essa regeneração ocorre em duas condições:
1. Condição anaeróbica: Quando o piruvato é convertido
em lactato, ele utiliza o NAD reduzido, recuperando-o
como NAD oxidado. A enzima que catalisa essa reação é
a lactato desidrogenase.
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OBS : Quando o lactato é produzido demasiadamente pelos músculos em exercícios rigorosos, esse lactato causa
acidez nas fibras musculares, gerando câimbras.
2. Condição aeróbica: se dá por meio de duas lançadeiras: a malato-aspartato (rende 3 ATPs por meio da
+
NADH+H ) e a glicerol-fosfato (rende 2 ATPs, por meio do FADH2). Esse rendimento energético se dá
justamente por meio desses equivalentes redutores (NAD e FAD) que, quando reduzidos, participam da cadeia
respiratória na mitocôndria. Porém, é interessante manter a concentração de NAD oxidado no citoplasma, daí a
importância dessas lançadeiras.
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a) Lançadeira malato-aspartato: neste conjunto de reações, o α-cetoglutarato (α-KG) e o aspartato são
convertidos em aspartato e oxalacetato a partir da ação da aspartato-amino transferase (TGO), isto é, uma
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reação de transaminação (OBS ). O oxalacetato é convertido em malato graças à reação catalisada pela
enzima malato desidrogenase citosólica – reação responsável por restaurar a molécula de NAD, a qual torna-se
novamente oxidada para participar da via glicolítica. Para que estas reações continuem acontecendo, é
necessário que o malato forme aspartato novamente. Para isso, o malato deve entrar na mitocôndria por meio de
um sistema anti-porte (isto é: o malato entra na organela em troca de uma molécula de α-KG). Uma vez na
mitocôndria, o malato é convertido em oxalacetato, o qual é convertido, junto ao glutamato, em aspartato. O
aspartato, então, sai da mitocôndria (em troca de uma molécula de glutamato que entra na organela) e inicia o
ciclo novamente.
b) Lançadeira Glicerol-fosfato: o diidroxiacetona-fosfato formado a partir da degradação da glicose-6-fosfato na
última reação da 1ª fase da via glicolítica, pode ser convertida em gliceraldeído-3-fosfato (pela enzima triose-
fosfato-isomerase, para então participar da 2ª fase da via glicolítica) ou em glicerol-3-fosfato (por meio da ação
da enzima glicerol-3-desidrogenase). Nesta reação, ocorre a regeneração do NAD para restabelecer seus níveis
citosólicos.
7 +
OBS : FADH2: 2 ATPs; e NADH+H : 3 ATPs
• O NADH mitosólico formado pela lançadeira malato-aspartato pode ser utilizado pela cadeia respiratória, para
a produção de três moléculas de ATP pela fosforilação oxidativa.
• O FADH2 obtido pela lançadeira glicerol fosfato gera apenas duas moléculas de ATP:
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GLICONEOGÊNESE
Após uma refeição rica em
carboidratos, os níveis de glicose se elevam.
Nesse momento, a insulina é liberada
facilitando a captação de glicose pelas
células, sendo fosforilada para seguir três
caminhos. Um desses caminhos é o
armazenamento e forma de glicogênio, que
durante os intervalos das refeições, será
degradado para fornecimento de energia com
o auxílio da liberação de glucagon. Porém,
esse glicogênio se esgota em um prazo de 18
a 24 horas. Em um jejum prolongado, o
organismo lança mão de outro meio para
buscar energia, como a gliconeogênese ou a
lipólise (β-oxidação).
A gliconeogênese é a formação de
glicose a partir de substâncias que não são
carboidratos: piruvato, lactato, alanina e
glicerol. É uma via universal encontrada em
todos os animais, vegetais, fungos e
microorganismos.
OBS8: A alanina utilizada na gliconeogênese é garantida pela dieta (resultado da degradação protéica), pois o organismo
dificilmente utiliza proteínas armazenadas no corpo (massa magra), uma vez que elas são essenciais para inúmeras
outras funções.
A gliconeogênese, assim como na glicólise, ocorre por meio de 10 reações (que resultam em piruvato). A
diferença, é que a primeira se dá no percurso inverso da segunda, em que teremos piruvato dando origem a glicose.
Sete, das 10 enzimas da glicólise, são as mesmas. Mudam apenas as enzimas das reações irreversíveis (hexocinase –
1ª; frutocinase-1 – 3ª; e piruvato quinase-10ª).
FORMAÇÃO DE GLICOSE A PARTIR DO LACTATO
O lactato é formado a partir de piruvato quando a
via glicolítica segue na ausência de oxigênio, como em um
músculo em atividade intensa. Vale lembrar também que,
nessa condição anaeróbica, até o NAD é reoxidado. Na
presença de O2, o piruvato segue o ciclo de Krebs,
resultando em CO2 e H2O.
O glicogênio é quebrado pela via glicolítica até
formar piruvato (muscular), que será transformado em
lactato pela enzima lactato desidrogenase. Este cairá na
corrente sanguínea para ser novamente transformado em
piruvato no fígado pela mesma enzima (reação reversível),
para seguir a via da gliconeogênese, transformando-se em
glicose-6-fosfato para ser disponibilizada para os diversos
tecidos para obtenção de energia.
Ao chegar aos hepatócitos, o piruvato entra nas
mitocôndrias, pois só esta organela possui enzimas
capazes de transformar o piruvato em uma substância
gliconeogênica.
OBS9: Indivíduos que tem deficiência na enzima biotinase,
vão sofrer de hipoglicemia por não acontecer a
gliconeogênese, que tende a manter constante os níveis
glicêmicos (homeostase). O exame desta enzima é parte
do “teste do pezinho”.
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OBS : A gliconeogênese ocorre no citoplasma, apenas
essa perquena parte das reações (ao lado) ocorre nas
mitocôndrias para que o lactato seja convertido em uma
substância gliconeogênica (oxaloacetato).
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a) Lactato é formado a partir do Piruvato
(formado pela via glicolítica).
Nos músculos o Piruvato é convertido em
lactato pela lactato desidrogenase.
b)Lactato através da corrente sangüínea vai
para o fígado.
c)No fígado, o lactato é convertido em
piruvato pela ação da lactato desidrogenase.
O piruvato não forma o fosfoenolpiruvato
(reação irreversível).
d) O piruvato penetra na mitocôndria e sofre
uma carboxilação pela ação da piruvato
carboxilase, formando oxaloacetato. Essa
enzima requer biotina como cofator.
e) O oxaloacetato não é transportado para o
citosol e é transformado em malato pela
malato desidrogenase, a qual através de
transportadores de membrana é transportado
para o citosol.
f) No citosol, o malato é transformado em
oxaloacetato pela malato desidrogenase
citosólica.
g) O oxaloacetato é descarboxilado pela
fosfoenolpiruvato carboxicinase, formando o
fosfoenolpiruvato.
h) O fosfoenolpiruvato, através das reações
da gliconeogênese, forma a glicose-6-P, a
qual pela ação de glicose-6-fosfatase, forma
a glicose.
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OBS : A glicose formada pela via gliconeogênica segue pela corrente sangüínea e é usado como fonte de energia pelos
músculos e outros tecidos.
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OBS : Reações da via glicolítica que não são utilizadas pela gliconeogênese.
1ª reação:
3ª reação:
10ª reação:
Na gliconeogênense, essas reações, por serem irreversíveis, serão catalisadas por novas enzimas:
10ª reação:
3ª reação:
1ª reação:
OBS13: A via da gliconeogênese requer gasto de ATP, sem ter nenhum rendimento. Essa energia é proveniente da β-
oxidação, que nos dá uma boa produção de ATP.
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VIA DA GLICONEOGÊNESE A PARTIR DO GLICEROL
O glicerol é produzido pela lipólise dos triglicerídeos no fígado. Ele é fosforilado pela glicerol cinase, formando o
glicerol-3-P. Este se transforma em diidroxiacetona-P, através da enzima glicerol-3-P-desidrogenase.
São necessários 2 moléculas de glicerol (3 C), uma forma diidroxiacetona-P e a outra gliceraldeído-3-P. Juntas
formam a frutose-1,6-bifosfato, a partir daí segue as reações da gliconeogênese para a formação da glicose.
VIA DA GLICONEOGÊNESE A PARTIR DA ALANINA
No músculo, o piruvato resultante da glicólise, pode ser convertido em alanina
pela reação de transaminação. A alanina vai para a corrente sangüínea e segue
para o fígado.
No fígado, a alanina é convertida novamente em piruvato, e este é usado
para produzir glicose pela via gliconeogênese em um processo semelhante ao do
lactato.
OBS14: Reação de transaminação: um aminoácido se
liga a um α-cetoácido e seu grupo amino é transferido,
tornando-se em outro aminoácido.
AMINOÁCIDOS GLICONEOGÊNICOS
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VIAS OPOSTAS DA GLICÓLISE E DA GLICONEOGÊNESE
INIBIÇÃO DA GLICONEOGÊNESE
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