Reacciones de sustitución y eliminación de los halogenuros de alquilo: bimoleculares y unimoleculares.

1. QUÍMICA ORGÁNICA
Reacciones de
halogenuros de alquilo
José Luis Parra Mijangos

2. REACCIONES DE HALOGENUROS DE ALQUILO
1. La reacción SN2
2. La reacción SN1
3. La reacción E1
4. La reacción E2

3. 1. Sustitución nucleofílica bimolecular (SN2)
en halogenuros de alquilo

4. 4
1. La reacción SN2
La reacción del Et-Br con –OH para dar etanol y el ion Br– es una típica reacción SN2. Cualquier RX 1° desarrolla reacciones SN2 con nucleófilos como: –OH, –OR, –SR, –CN.
Los RX 2° también desarrollan reacciones SN2-, sin embargo, los RX 3° no lo hacen.
A. Mecanismo de la reacción SN2
Para que se lleve a cabo una reacción, primero deben chocar las moléculas. La orientación de las moléculas es un factor importante para determinar como ocurrirá la reacción estereoquímica. Para llevar a cabo una reacción, las moléculas en colisión deben contener cierta energía potencial para que ocurra el rompimiento de enlaces.

5. 5
Cuando un nucleofílico choca con la parte posterior de un átomo de carbono
tetraédrico unido a un halógeno, dos cosas ocurren simultáneamente:
(1) un nuevo enlace comienza a formarse, y
(2) el enlace C—X comienza a romperse.
El proceso se lleva cabo en una etapa, es decir, es concertado.
Br
H3C
H
H
HO HO
H
CH3
H
+ Br
B. Estereoquímica de una reacción SN2

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Para que los reactantes sean convertidos a productos, deben pasar por
un estado intermedio que tiene la máxima energía potencial.
Este estado se llama estado de transición (ET), o complejo activado.
Debido a que el ET está compuesto de 2 partículas (Nu- y RX), la reacción
se llama bimolecular (SN2).
El estado de transición es un arreglo breve de más alta energía de los
reactantes para la transformarse en productos.
La reacción ocurre con inversión de la
configuración (Walden).
Br
H3C
H
H
HO
HO
H
CH3
H
+ + Br
H
H3C H
HO Br
enlaces parciales
Estado de transición
sp3 sp2 sp3

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El estado de transición no puede ser aislado. El estado de transición es una descripción de las “moléculas en un estado de transición”.
El estado de transición supone una rehibridación temporal de carbono principal de sp3 a sp2 volviendo finalmente a sp3.
Como el nucleófilo ataca por la parte posterior con respecto al halógeno, los otros tres grupos unidos al carbono pasan a un mismo plano en el estado de transición, y después al otro lado del átomo de carbono.
Este movimiento se llama inversión de la configuración ó inversión de Walden.

8. 8
C. Energía de una reacción SN2
Las moléculas en una solución contienen cierta energía potencial en sus enlaces y cierta cantidad de energía cinética debida a su movimiento. Las moléculas que ganan energía cinética, chocan, e intercambian alguna energía cinética por energía potencial.
La energía potencial requerida para llegar al Estado de Transición (ET) forma una barrera energética. Esta cantidad mínima de energía se llama energía de activación Eact.
Desde el estado de transición, el camino de menor resistencia es el que conduce a los productos. La diferencia entre la energía potencial promedio de los reactivos y la de los productos es el cambio en entalpía para la reacción.

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C. Energía de una reacción SN2
Energía potencial
Progreso de la reacción
Energía del ET
H de reacción
Energía promedio de productos
Energía promedio de reactantes

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D. Velocidad de una reacción SN2 La velocidad de una reacción química, es una medida de la rapidez con que transcurre la reacción. La cinética de la reacción depende| principalmente de dos variables:
(1)la concentración de los reactantes, y
(2)la estructura de los reactantes. En una reacción SN2, al aumentar la concentración de los reactivos aumenta de velocidad con que se forman los productos, como consecuencia del aumento de la frecuencia de las colisiones moleculares. La velocidad de una reacción SN2 es proporcional a la concentración de ambos reactivos.

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D. Velocidad de una reacción SN2
Nu– + RX RNu + X–
velocidad SN2 = k [RX] [Nu–]
[RX] [Nu–] representan la concentración de los reactantes en moles/litro y
el término k es la constante de proporcionalidad, llamada constante de
velocidad.
Debido a que la velocidad de una SN2 depende de la concentración de 2
partículas (RX y Nu-), la velocidad es de segundo orden cinético.
¿Qué tan rápida es una reacción?

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E. Efecto de la Eact sobre la velocidad y sobre los productos
Bajo las mismas condiciones, la reacción de más baja Eact tiene una mayor velocidad. Si para que tenga lugar una reacción se requiere menos energía, quiere decir que a mayor número de moléculas tiene suficiente energía para reaccionar.
Cuando un material de partida puede sufrir dos reacciones irreversibles diferentes, predominará el producto de la reacción más rápida (de más baja energía de activación, Eact).
En reacciones en competencia a partir del mismo material, la reacción con el estado de transición (ET) de más baja energía será la reacción más rápida. La reacción con un estado de transición más estable, será la reacción más rápida.

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Se compararon las reacciones (1) OH + CH3Br  CH3OH + Br (2) OH + CH3CH2Br  CH3CH2OH + Br Se midieron las velocidades de ambas reacciones bajo las mismas condiciones *, y se encontró que el CH3Br reaccionó 30 veces más rápido que el CH3CH2Br. La reacción con el CH3CH2Br tiene un ET de más alta energía. De manera similar, se determinaron las velocidades relativas de varias reacciones SN2 de halogenuros de alquilo.
Velocidades relativas de RX en reacciones típicas de SN2
RX vel. relativa
CH3X 30
CH3CH2X 1
CH3CH2CH2X 0.4
CH3CH2CH2CH2X 0.4
(CH3)2CHX 0.3
(CH3)3CX ~0
* (solvente, concentración, temperatura)
F. Efecto de la estructura sobre la velocidad

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G. Impedimento estérico de las reacciones SN2
Los halogenuros de metilo presentan la mayor velocidad, seguido por los halogenuros de alquilo primarios y a continuación por los halogenuros de alquilo secundarios. Los halogenuros de alquilo terciarios no experimentan reacciones SN2.
3° RX  2°RX  1°RX  CH3X
Incremento de la velocidad en reacciones SN2

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No procede
Si se incrementa el número de grupos alquilo unidos al carbono central, el ET se incrementa.
La presencia de grupos CH3 impide el ataque del nucleófilo. La energía del ET de una reacción SN2 de un RX 3° es tan relativamente alta que no procede. La dificultad de ataque del nucleófilo al carbono central por el amontonamiento de átomos se llama impedimento estérico.

16. 2. Sustitución nucleofílica unimolecular (SN1)
en halogenuros de alquilo

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2.2. La reacción SN1
Por el impedimento estérico, el (CH3)3CBr y otros RX 3°, no desarrollan reacciones SN2. Pero, si el (CH3)3CBr se trata con una base muy débil, se forman productos de sustitución junto con productos de eliminación.
Si las bases débiles se usan también como disolventes, a ese tipo de reacción de sustitución se le llama solvólisis.
Los RX terciarios no pueden sufrir reacciones SN2 , pero lo hacen por la llamada reacción SN1 (sustitución nucleofílica unimolecular).
No se observa en estas reacciones inversión de la configuración de los RX 3° enantioméricos; se obtienen generalmente productos racémicos.
Un cambio en la concentración del nucleófilo no tiene efecto sobre la velocidad de reacción.

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A. Mecanismo SN1
Los RX 3° desarrollan la sustitución por un mecanismo SN1 (sustitución nucleofílica unimolecular)
(CH3)3CBr + H2O  (CH3)3COH + H+ + Br
La reacción SN1 de un RX 3° es una reacción en etapas. La etapa 1 es el rompimiento del RX en un par de iones: el ion X y un carbocatión.
Debido a que en las reacciones SN1 hay ionización se utilizan disolventes polares, que puede solvatar y, así estabilizar los iones.

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Etapa 2
ET 2
(CH3)3C Br (CH3)3C Br (CH3)3C+ + Br
_
Etapa 1
ET 1
Carbocatión
intermediario
Etapa 3

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La etapa 1 en la reacción tiene una alta Eact, es la etapa lenta en el proceso total.
El carbocatión es un intermediario, una estructura que se forma durante la reacción y luego reacciona para dar productos (un intermediario no es un estado de transición). En un intermediario no hay ni ruptura ni formación de enlaces.
La etapa 2 es la etapa rápida de la reacción total. Es la combinación del carbocatión con un nucleófilo.
Carbocatión intermediario
ET 1
ET 2
Diagrama energético

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B. Estereoquímica de una reacción SN1
Un carbocatión (o ion carbonio) es un átomo de carbono unido a 3 grupos. Los
enlaces de estos grupos están en un plano, y los ángulos entre enlaces son de
120°.
El carbono positivo presenta hibridación sp2 y tiene un orbital p vacío.
R
R
R
orbital p vacío

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B. Estereoquímica de una reacción SN1
Cuando el (S)-3-bromo-3-metilhexano se trata con agua, el reactante enantiomérico produce una mezcla racémica de alcoholes (desarrolla racemización . No se observa inversión de la configuración porque el carbocatión intermediario es plano. El nucleófilo puede atacar cualquier lóbulo del orbital p vacío, o sea, que el Nü puede atacar por cualquier lado. La mitad de las moléculas del producto invierten la configuración original y la otra mitad la mantiene.

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C. Velocidad de una reacción SN1
La velocidad de reacción de una SN1 depende solamente de la concentración del sustrato [RX].
Velocidad SN1 = k [RX]
La etapa de ionización (etapa 1) se llama la etapa determinante de la velocidad de reacción (EDVR).
Una reacción SN1 es de primer orden cinético porque su velocidad es proporcional a la concentración del reactante. Es una reacción unimolecular porque solamente una partícula (RX) está implicada en el ET de la EDVR.

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D. Reactividades relativas en reacciones SN1
Metilo CH3Br + OH –  CH3OH + Br –
1° CH3CH2Br + OH –  CH3CH2OH + Br –
2° (CH3)2CHBr + OH –  (CH3)2CHOH + Br –
3° (CH3)3CBr + OH –  (CH3)3COH + Br –
Las velocidades que diferentes RX desarrollan bajo reacciones SN1 dependen de las Eact relativas que alcanzan diferentes carbocationes. La energía del ET está determinada por la estabilidad del carbocatión.
El carbocatión de un RX 3° es más estable que el carbocatión de un RX 1°.
Velocidades relativas de algunos RBr en reacciones típicas de SN1
RX vel. relativa
CH3Br 1
CH3CH2Br 1
(CH3)2CHBr 11.6
(CH3)3CBr 1.2 x 106

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E. Estabilidad de carbocationes
Un carbocatión es inestable y rápidamente lleva a cabo una reacción. Sin embargo,
se puede hablar de estabilidades relativas de carbocationes.
Los tipos de carbocationes son: metil catión, carbocationes primarios,
carbocationes secundarios y carbocationes terciarios.
La estabilidad del carbono cargado positivamente se incrementa por la dispersión
de la carga positiva. La dispersión de la carga positiva se da por efecto inductivo
(atracción de los electrones del enlace  en una molécula por un centro positivo.
C
H3C
CH3
CH3

 

+ + +
+
CH3 CH3CH2
(CH3)2CH (CH3)3CH
Incremento de la estabilidad del carbocatión
Incremento de la velocidad de reacción por SN1
Por falta de estabilización, los halogenuros de
metilo y primarios normalmente no forman
carbocationes.

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F. Rearreglo de carbocationes
Un cloruro de alquilo secundario puede desarrollar reacción SN1 con un ión bromuro como nucleófilo, pero además del producto esperado se obtiene otro producto.
(CH3)3CCHCH3 + BrCl(CH3)3CCHCH3Br(CH3)2CCH(CH3)2Br-Cl-Clproducto esperadoproducto inesperado

27. 27
F. Rearreglo de carbocationes
El carbocatión intermediario de esta reacción es secundario. Un carbocatión 2° es
de más alta energía que un carbocatión 3°. La energía del carbocatión de este
ejemplo puede disminuirse por la transferencia o desplazamiento de un grupo
metilo con sus electrones de enlace al átomo de carbono adyacente. El resultado
es el rearreglo del carbocatión 2° a un carbocatión 3° más estable.
CH3CCHCH3
CH3
CH3
CH3CCHCH3
CH3
CH3
carbocatión secundario carbocatión terciario
El desplazamiento de un átomo o de un grupo a un carbón adyacente
se denomina transferencia-1,2.
El desplazamiento del grupo metilo se llama transferencia de metiluro
(:CH3 es un anión).

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La presencia de ambos carbocationes, el secundario y el
terciario, conduce a dos productos observados, el llamado
producto normal y el producto de rearreglo.
El rearreglo del carbocatión ocurre si un grupo alquilo, o arilo, o
un átomo de hidrógeno (con sus electrones de enlace cada uno)
puede transferirse a un carbono adyacente para dar un
carbocatión más estable.
CH3CCHCH3
H
CH3
CH3CCH2CH3
CH3
carbocatión 2° carbocatión 3°
Producto de rearreglo
Transferencia de hidruro
Producto normal

29. Reacciones de eliminación
E1 y E2
en halogenuros de alquilo

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2.3. La reacción E1
Un carbocatión es un intermediario de alta energía, inestable, que rápidamente reacciona. Una forma de que el carbocatión dé un producto estable es por combinación con un nucleófilo (SN1).
Otra forma es que el carbocatión pierda un protón con el nucleófilo en una reacción de eliminación (E1), para dar un alqueno.
Eliminación

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2.3. La reacción E1
La etapa 1 en una reacción E1 es igual a la 1a etapa de una SN1: la ionización del RX.
Es la etapa lenta y por lo tanto la EDVR.
También la E1 es de 1er orden cinético, ya que la velocidad depende sólo de la [ RX ].
Sólo un reactante está implicado en el estado de transición de la EDVR, la reacción
E1, al igual que la SN1, es unimolecular.
(CH3)3C Br (CH3)3C Br + Br
_
C
H3C
H3C
CH3
+
Etapa 1 (lenta)
Estado de transición 1
Carbocatión intermediario

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Etapa 2 (rápida)
C + OH
H3C
H3C
CH2
+
H
_
C
H3C
H3C
CH2
HO H
C
H3C
H3C
CH2 + H2O
d+
d-
Una reacción E1, al igual que SN1, procede a través de un carbocatión intermediario,
entonces un RX 3° llevará a cabo la reacción más rápidamente que un RX 1°.
En la segunda etapa de una reacción de eliminación, la base remueve un protón de
un carbono que es adyacente al carbono positivo. Los electrones del enlace sigma
C–H se transfieren a la carga positiva, el carbono adyacente se rehibridiza del
estado sp3 al estado sp2, y se forma el alqueno.

33. 33
Mezcla de alquenos
Si los grupos alquilo alrededor de carbono positivo del carbocatión son diferentes, la
eliminación puede originar más de un alqueno.
La reacción E1 del 2-bromo-2-metil-butano produce dos alquenos porque dos tipos
de átomos de H (hidrógenos ) pueden ser eliminados: un H del grupo CH3 o un H del
grupo CH2.
CH3CH2CBr
CH3
CH3
Br
_
-
CH3CH-C
CH2
CH3
+
H
H
CH3CH2C
CH2
CH3
CH3CH C
CH3
CH3
- H
+
- H
+
Hidrógenos 
¿Cuál de los 2 alquenos se formará en mayor cantidad?

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Alqueno predominante
Alexander Saytseff (1875) formuló la regla: En
reacciones de eliminación, predominará el alqueno con el mayor número de grupos
alquilo sobre los átomos de carbono del doble enlace . (Regla de Saytseff).
CH3CH2CHCH3
Br
OH
_
-
E1
CH3CH=CHCH3 + CH3CH2CH=CH2
2-bromobutano 2-buteno
80%
1-buteno
20%
Los alquenos más sustituidos son más estables que los menos sustituidos.

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Alqueno predominante
ET 2, determina la relación de productos
ET 1, determina la velocidad
reactantes
carbocatión
Alqueno más sustituido
Alqueno menos sustituido
Avance de la reacción
Diagrama de energía de una reacción E1
El alqueno más estable se forma en mayor cantidad que el alqueno menos estable.
Después de que se forma el carbocatión, el ET 2 para cada uno es de diferente energía.
El alqueno más sustituido tiene un ET 2 de menor energía y procede con mayor velocidad.
La energía del ET de la etapa 1 determina la velocidad de la reacción, la energía del ET de la etapa 2 determina la estructura del producto.

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Estequiometría de E1 (¿cis o trans?
El alqueno más sustituido predominará en la mezcla de productos E1, pero pueden
existir isómeros geométricos de éste.
En reacciones E1 el alqueno trans se forma preferentemente al alqueno cis.
H
H CH3
H3C H
OH
ET2 para el
trans-2-buteno
H
H3C H
H3C H
OH
ET2 para el
cis-2-buteno
repulsiones
Los grupos metilo están eclipsados en ET-cis, pero alternados en el ET-trans. Debido
a que el eclipse de grupos da lugar a repulsiones, el ET-trans es de más baja
energía.
Por lo anterior, la velocidad de la reacción que lleva al alqueno trans es más rápida,
y el trans-2-buteno se formará en mayor abundancia.

37. 37
Rearreglos en reacciones E1
Al igual que en las reacciones SN1, las E1 proceden mediante carbocationes. Por lo tanto, un carbocatión se rearreglará si eso dá un carbocatión más estable.
Mediante la transferencia-1,2 de un metiluro o de un hidruro el carbocatión podrá rearreglarse para dar un carbocatión más estable.
Las reacciones E1 pueden dar una mezcla de alquenos.

38. 38
2.4. La reacción E2
La reacción E2 (eliminación bimolecular) es una -eliminación, que ocurre en una
sóla etapa, esto es, de manera concertada.
CH3CHCH3
Br
CH3CH2O + CH3CH2O + CH2- CHCH3
Br
H
(1)
(3)
(2)
CH3CH2OH + CH2=CHCH3
(2) Los electrones de C–
H forman un enlace pi
(1) La base forma un
enlace con el
hidrógeno 
(3) El bromuro sale
con el par de
electrones del enlace
sigma C–Br
Estado de transición E2

39. 39
2.4. La reacción E2
En una E2 los RX 3° reaccionan rápidamente y los RX 1° reaccionan lentamente. En una reacción E2 el alqueno más estable se forma preferentemente, siguiendo la regla de Saytseff. No se observan rearreglos en E2. La E2 es una reacción de segundo orden cinético, esto es, la velocidad es proporcional a las concentraciones del RX y de la base. V = k [RX] [B¯ ]

40. 40
2.4. La reacción E2
Estereoquímica de una reacción E2 En el estado de transición de una eliminación E2, la base atacante y el grupo saliente están lo más lejos posible, o anti. Por esta razón, E2 es también referida como una anti-eliminación.

41. ROBERT WOODWARD (UNIVERSIDAD DE HARVARD) SINTETIZÓ LA QUININA EN 1944, EL COLESTEROL Y LA CORTISONA EN 1951, LA ESTRICNINA EN 1954, LA RESERPINA EN 1956 Y LA VITAMINA B12 EN 1971. REPRODUJO LA MOLÉCULA DE CLOROFILA (1960). PREMIO NOBEL DE QUÍMICA 1965.

42. 2.5. Factores que gobiernan las reacciones de sustitución y eliminación
SN2 SN1
Cinética segundo orden primer orden
Rearreglos no son posibles son posibles
Estereoquíimica Inversión completaMezcla de retención e inversión
Efecto del sustrato CH3X >1° > 2° 3° > 2°
Concentración del tiene efecto no tiene efecto
nucleófilo
Efecto del nucleófilo Nü fuerte hidróxido, Nü débil: agua, metanol, yoduro, metoxi, cianuro, fluoruro, acetato
Efecto del solvente solvente menos polar solvente ionizante agua, metanol, etanol

43. E2 E1
Cinética segundo orden primer orden
Rearreglos no son posibles comunes
Orientación alqueno más sustituído alqueno más sustituído
Efecto del sustrato 3° > 2° >1° 3° > 2°
Base base fuerte ¯OH, CH3O¯ base débil Cl ¯, Br ¯,
Efecto del solvente variedad de solventes solvente ionizante agua, metanol, etanol

44. Condiciones favorables para las reacciones de halogenuros de alquilo
¿Cómo se predice cual de las posibles reacciones: SN2, SN1, E2 o E1, se llevará a cabo en un caso determinado?
La fuerza de la base o del nucléofilo determina el orden de reacción. Un nucléofilo o base fuerte forzará a una cinética de 2° orden: SN2 o E2. Si no está presente, la reacción más rápida será de primer orden, SN1 o E1. Si se agregan sales de plata, se puede forzar una ionización.
Los halogenuros primarios participan en la reacción SN2, y a veces en la reacción E2 . Con buenos Nü, se observará la reaccion SN2. Si una base muy fuerte está presente, también se observará la E2. Si el grupo alquilo del RX 1° es voluminosos, habrá más eliminación.

45. Los halogenuros terciarios participan en la reacción E2 (base fuerte) o una mezcla de E1 y SN1 (base débil) . Los RX 3° no pueden participar en SN2. Las altas temperaturas favorecen la eliminación.
Las reacciones de los halogenuros secundarios son las más difíciles de predecir. Con base fuerte, son posibles tanto SN2 como la E2, Con una base débil y un buen solvente ionizante, son posibles tanto la SN1 como la E1. La mezcla de productos son comunes. Las altas temperaturas favorecen la eliminación.