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ENCEFALITIS
antiNMDA dentro de
los SÍNDROMES
NEUROLÓGICOS
PARANEOPLÁSICOS

Javier Camiña Muñiz
R2 Neurología
Hospital Universitari Son Espases
ENCEFALITIS
Enfermedad producida por inflamación del encéfalo.
!  Infecciosa: VÍRICA
!  Aguda: VHS(2), VVZ, WNV, Enterovirus
!  Lenta:
!  panencefalitis esclerosante subaguda (sarampión)
!  Leucoencefalopatía multifocal progresiva (JC)
!  Paraparesia espástica tropical (HTLV-1)
!  Autoinmune
!  Postinfecciosa (Encefalomielitis Diseminada Aguda)
Vírica ENCEFALITIS
!  La encefalitis vírica es la esporádica más diagnosticada.
!  Prevalencia: 1-3casos/millón habitantes/año
!  Antecedente: síntomas gripales
!  Sensibles: cefalea + fiebre.
!  Específicos: amnesia, crisis epilépticas, neuropsiquiátricos

Estudios recientes encefalitis antiNMDA 4x víricas.
ENCEFALITIS
MENINGITIS

ENCEFALITIS
Cefalea

ENCEFALOPATÍA
Alteración del
estado mental

Fiebre
Alteraciones sensoriales
Signos
meníngeos

Focalidad NRL
Neuropsiquiátricas

Enfermedad
sistémica

Generalizadas

Parciales

Generalizadas
SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
Trastornos causados por cánceres no localizados en SNC por un
mecanismo distinto (inmune) al de metástasis o de complicaciones
del cáncer: déficit metabólicos y nutricionales, infecciones,
coagulopatía y efectos secundarios del tratamiento.
Pueden afectar a cualquier parte del Sistema Nervioso.
Su frecuencia varía en función del tipo de síndrome y del cáncer
SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
Suelen desarrollarse durante etapas tempranas del cáncer: en el 60% de
los pacientes los síntomas neurológicos preceden al diagnóstico
oncológico; el tumor (o su recurrencia) pueden ser difíciles de
detectar. El diagnóstico del síndrome neurológico y el tumoral pueden
estar separados hasta 5 años.
Como estudio inicial, el paciente con una presentación clínica sugerente
debe estudiarse mediante neuroimagen, EEG, y estudio de
marcadores en LCR (punción lumbar) y suero.
SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
La detección de un anticuerpo conocido asociado a SNP o cáncer es
prácticamente confirmatoria de paraneoplasia si clínica y
demográficamente es compatible. Si no se descubre cáncer, se
supone la presencia de una neoplasia oculta si no se demuestra
de otra forma.
Sin embargo, series nuevas sugieren que la etiología autoinmune es más
frecuente que la paraneoplásica.
Autoinmune ENCEFALITIS
ONCOGÉNESIS O AUTOINMUNIDAD
1.  Autoinmunidad paraneoplásica e infecciones desencadenantes: infección

activa inmunidad adaptativa y permeabilidad BHE.
2.  Mimetismo molecular inducido por infección:

Streptococo β-hemolítico ! corea de Sydenham
3.  Autoinmunidad extraSNC: recepctores, citocinas y CPAs también a nivel

periférico. Esclerosis múltiple, CIPD, Guillain Barré
4. 

Metabolito tumoral. CPCP: metabolito similar a ACTH (Cushing,
encefalopatía y debilidad) y a PTH ! hipercalcemia + encefalopatía
SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
Afectan SNC

Afectan al SNP

Degeneración cerebelosa

Neuronopatía sensitiva

Encefalomielitis

Vasculitis de nervio y músculo

Opsoclonía-mioclonía

Neuropatía periférica sensitivomotora subaguda o crónica

Síndrome del hombre rígido

Neuropatía sensitivomotoras asociadas a céls B.

Mielopatía necrotizante

Neuropatía autonómica

Sd. motoneurona (ELA)

Neuritis braquial
Polirradiculoneuropatía aguda: Guillain-Barré
Hiperexcitabilidad nerviosa periférica

Afectan al sistema visual

Afectan a la unión neuromuscular y al músculo

Retinopatía

Síndrome miasténico de Lambert Eaton

Neuritis óptica

Miastenia gravis

Uveítis

Dermatomiositis

*normalmente

asociada a encefalomielitis

Miopatía necrotizante aguda
Miopatía carcinoide
Miopatía caquéctica
SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
Clasificación de trastornos neurológicos paraneoplásicos inmunomediados
Área afectada

Síndromes clásicos

Síndromes atípicos

SNC

Encefalomielitis
Encefalitis límbica
Degeneración cerebelosa
Opsoclonía-mioclonía

Encefalitis troncoencefálica
Síndrome persona rígida
Mielopatía necrotizante
Enfermedad motoneurona

Ganglios dorsales o Neuropatía subaguda sensitiva
nervios periféricos Paresia gastrointestinal o
pseudoobstrucción

Neuropatía sensitivomotora aguda (GuillainBarré, plexitis), subagudas o crónicas
Neuropatía discrasias céls plasmáticas o linfoma
Vasculitis de nervio y músculo
Neuropatía autonómica pura

Músculo

Dermatomiositis

Miopatía necrotizante aguda
Polimiositis

Unión
neuromuscular

Síndrome miasténico
Lambert Eaton

Miastenia gravis
Neuromiotonía adquirida

Ojo y retina

Retinopatía asociada a cáncer
Neuritis óptica
Retinopatía asociada a melanoma
SÍNDROME NEUROLÓGICO PARANEOPLÁSICO
Cuadro paraneoplásico

Degeneración Cerebelosa
Paraneoplásica

Encefalitis límbica

Diagnóstico diferencial

A considerar si CÁNCER

Relativas a alcohol
Déficit vitamínico (B1, E)
Toxinas (antiepilépticos)
Cerebelitis (post)infecciosa
Síndrome Miller Fisher
Ataxia asociada a GAD
Ataxia asociada a gliadina

Metástasis cerebral
Toxicidad quimioterapia
(5-fluoracilo, citarabina)

Encefalitis vírica (VHS)
Metástasis cerebral
No paraneoplásica (antiLGI1)
VHS6 (en particular tras
Tumor lóbulo temporal
trasplante de médula ósea)
Lupus eritematoso sistémico
Encefalopatía tóxico-metabólica
Encefalopatía Hashimoto
Síndrome Sjögren

Neuronopatía sensitiva

Síndrome Sjögren
Toxinas (piridoxina)

Quimioterapia: cisplatino,
paclitaxel, doxetaxel, vincristina

Opsoclonía-mioclonía

Encefalitis (post)infecciosa
Encefalopatía metabólica

Metástasis cerebral
SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS

Ags intracelulares

Ags sinápticos o de superficie

Adultos y/o ancianos

Jóvenes

Paraneoplásicos

Asociados con cáncer o no

Inmunidad celular

Inmunidad humoral

Resistentes a tratamiento

Responden a terapias inmunomoduladoras
Autoinmune ENCEFALITIS
Anticuerpos y síndromes autoinmunes del SNC
Anticuerpos contra antígenos intracelulares
Anticuerpos onconeuronales relacionados con SNP Hu, Yo, Ri, CRMP5, amfifisina, Ma2
Específicos de cáncer pero sin patogenia inmune

SOX, ZIC

Síndromes no paraneoplásicos

GAD, AK5, Homer5

Anticuerpos de superficie neuronales
Marcadores de síndrome SNC

NMDA, AMPA, GABA-B, Gli

Marcadores de síndrome paraneoplásico SNC

mGluR1, antiCaP/Q
Autoinmune ENCEFALITIS
NMDA-R

AMPA

GABA-B

LGI1

Edad

23m-76ª (19ª)

38-87ª (60ª)

24-75ª (62ª)

30-80ª (60ª)

Sexo

80%

90%

50%

65% H

Clínica

PSQ, lenguaje, mv
anormales, crisis,
disauton

PSQ aislados

crisis epilépticas
tempranas

HipoNa (60%), crisis
tón-mcl 40%

50% +

90%

66%

84%

RMN

Encefalitis límbica

aumento de señal en lóbulo temporal medial en FLAIR
LCR

94% anormal

90% anormal

90% anormal

41% anormal

Ac intrat

Casi siempre

Frecuente

Frecuente

Infrecuente

Tumor

Teratoma ovárico

70% pulmón, mama,
timoma

60% CPCP

<20% (pulmón, timo)

Otros Ac

10%
ANA, TPO

60% ANA, GAD, ACL,
VGCC, SOX1, TPO

50% VGCC, GAD65,
TPO, SOX1

10% ANA, TPO,
GAD65

Recaída

20-25%,

50%

Raro

Raro, durante INM
SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
Anticuerpo

Síndrome

Cánceres asociados

Anti-Hu

Encefalitis focal, encefalitis paraneoplásica, degeneración
cerebelosa paraneoplásica, neuronopatía sensitiva
paraneoplásica, disfunción autonómica

CPCP

Anti-Yo

Degeneración cerebelosa paraneoplásica

Ginecológico, mama

Anti-Ri

DCP, opsoclonía-mioclonía

Ginec., mama, CPCP

Anti-Tr

Degeneración cerebelosa paraneoplásica

Linfoma Hodgkin

AntiCV2

Encefalomielitis paraneoplásica, DCP, neuropatía periférica CPCP

prot antiMa

Encefalitis límbica troncoencefálica, DCP

Testículo, sólidos

Antianfifisina

Síndrome del hombre rígido, EMP

MAMA

antiVGCC

Síndrome miasténico Lambert-Eaton

CPCP

antiAchR

Miastenia Gravis

Timoma

antiCASPR2

Hiperexcitabilidad Nerviosa Periférica, síndrome Morvan

Timoma
SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
ANTICUERPOS PARANEOPLÁSICOS BIEN CARACTERIZADOS
Anti-Hu

Encefalomielitis Paraneoplásica, límbica
Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica
Disfunción autonómica

CPCP

Anti-Yo

Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica

Mama, ginecológico

Anti-Ri

Encefalitis de tronco
Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica
Opsoclono-mioclono

Mama
Ginecológico
CPCP

Anti-CV2

Uveítis, neuritis óptica, neuropatía periférica
Ecefalomielitis Paraneoplásica
Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica

CPCP
Timoma

Anti-Ma2

Encefalitis límbica
Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica

Testículo
CPnoCP

Antianfifisina

Síndrome de la persona rígida
Encefalomielitis paraneoplásica
Encefalitis límbica

CPCP
Mama
SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
ANTICUERPOS PARANEOPLÁSICOS PARCIALMENTE CARACTERIZADOS
Anti-Tr
Anti-mGluR1

Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica

Linfoma de Hodgkin

Anti-Zic4
ANNA3
PCA2

Varios SNPN del SNC

CPCP
SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
ANTICUERPOS QUE OCURREN CON O SIN TUMORES ASOCIADOS
Anti-NMDAR

Encefalitis atípica

Teratoma

Anti-CKVD

Encefalitis límbica
Neuromiotonía

Timoma
CPCP

Anti-CCVD

Síndrome Miasteniforme de Lambert-Eaton
Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica

CPCP

Anti-AchR

Miastenia gravis

Timoma

Anti-GAD

Síndrome de la persona rígida
Ataxia cerebelosa
Encefalitis límbica

Timoma
AntiNMDA ENCEFALITIS
EPIDEMIOLOGÍA
!  Encefalitis autoinmune asociada a anticuerpos más frecuente y

segunda causa más común de encefalitis inmunomediada.
!  Afecta más frecuentemente a mujeres jóvenes y niños
!  Predominantemente femenina (4:1)
!  Asociación con teratomas
!  Mayor respuesta inmune y predisoposición a autoinmunidad
AntiNMDA ENCEFALITIS
PRÓDROMOS

PSICOSIS/CONVULSIÓN SIN RESPUESTA

(70%), 5-14 días
Labilidad emocional y en Mutismo, acinesia,
“PSEUDOGRIPAL” comportamiento
catatonía, sonrisa
inapropiada,
Fiebre, malestar,
Apatía, depresión, miedo, movimientos
náuseas, cefalea, deterioro cognitivo,
estereotipados
incapacidad para
ilusiones, alucinaciones,
concentrarse
ataxia, movimientos
coreicos, convulsiones
refractarias.

HIPERCINÉTICA
Disautonomía
Discinesias,
extrapiramidalismo,
automatismos,
crisis oculógiros.

Se desarrolla como un proceso multietapa; la estancia hospitalaria media es de 3 meses.
En niños, alteraciones del habla y del lenguaje >> disautonomía.
AntiNMDA ENCEFALITIS
CRONOPATOLOGÍA
Cefalea, síndrome pseudogripal
PSQ: ansiedad, agitación, alucinaciones, pensamiento y comportamiento desorganizados
Insomnio, trastornos ciclo vigilia-sueño
Deterioro cognitivo (déficits mnésicos)
Convulsiones
Disminución del nivel de conciencia, estupor, catatonía
Discinesias, coreoatetosis, distonía, rigidez, opistótonos
Alteraciones del lenguaje: fluencia disminuida, mutismo, ecolalia.
Disautonomía: arritmias, hTA/HTA, hipoventilación, hipo/hiperTª.
Disfunción del lóbulo frontal: atención y planificación pobres, desinhibición, impulsividad.
AntiNMDA ENCEFALITIS
Trastornos
psiquiátricos
primarios

Catatonía

Encefalitis vírica

Síndrome
neuroléptico
maligno

Encefalitis letárgica
AntiNMDA ENCEFALITIS
LCR
Pleocitosis linfocítica
o bandas
oligoclonales.

EEG
Actividad
epiléptica
infrecuente;
trazado lento y
desorganizado

RMN
Lesiones
captantes en
regiones
corticales o
subcorticales
AntiNMDA ENCEFALITIS
AntiNMDA ENCEFALITIS

CONFIRMATORIO:
detección Ac antisubunidad NR1 de
receptor NMDA en suero o
LCR.

Al inicio, ambos suelen
ser positivos, y la mayoría
se acompañan de síntesis
intratecal de anticuerpos.

Etapas avanzadas o tras
tratamiento: en LCR elevados
si no hay mejoría clínica; los
séricos suelen descender.
SÍNDROME NEUROLÓGICO PARANEOPLÁSICO
CLASIFICACIÓN SÍNDROME AC SUPERFICIE NEURONAL
DEFINITIVO
Ac en suero o LCR

Respuesta a inmunoterapia
PROBABLE

Ac presentes en suero o LCR
Otros Acs de proceso de inmune

Respuesta a inmunoterapia

POSIBLE
Otros Ac presentes
Respuesta a inmunoterapia
SÍNDROME NEUROLÓGICO PARANEOPLÁSICO
SÍNDROME DEFINIDO
Síndrome clásico y cáncer que se desarrolla en los 5 años posteriores.
Síndrome no clásico que se resuelve o mejora tras tratamiento de cáncer sin inmunoterapia.
Síndrome no clásico con Ac paraneoplásicos y cáncer que se desarrolla en 5años siguientes.
Síndrome neurológico con Ac paraneoplásicos bien caracterizados sin diagnóstico de cáncer.
SÍNDROME POSIBLE
Síndrome clásico sin cáncer y sin Ac paraneoplásicos, pero gran riesgo de tumor subyacente.
Síndrome neurológico con Ac paraneoplásicos caracterizados parcialmente sin cáncer.
Síndrome no clásico, sin Ac paraneoplásicos y cáncer presente en 2 años siguientes.
AntiNMDA ENCEFALITIS
Resección
tumoral
Corticoides
Inmunosupresores

Plasmaféresis

Inmunoglobulina iv
AntiNMDA ENCEFALITIS
Inmunoglobulina (0.4g/kg 5 días)
Metilprednisolona (1g/día 5 días)
PLASMAFÉRESIS
Rituximab (375mg/m2 semanal 4 semanas) +
Ciclofosfamida (750mg/m2) + ciclos mensuales
AntiNMDA ENCEFALITIS

Aciclovir
Antiepiléptico
Antipsicótico*
UCI
AntiNMDA ENCEFALITIS
RECUPERACIÓN

RECURRENCIA

MORTALIDAD

75% COMPLETA
Tto agresivo y
precoz

20-25%, (3meses-9años)

4%

Puede precisar hasta
3 o más años.
Es posible no
alcanzar el nivel
premórbido en
funcionamiento
motor o cognición.

Disfunción lenguaje,
síntomas psiquiátricos,
convulsiones, deterioro
cognitivo.

Largo plazo: síndrome
del lóbulo frontal

Respiratorias,
cardíacas e
infecciosas

Más probable si no
inmunoterapia o resección
tumoral en 1er episodio

Abordaje
multidisciplinar:
fisioterapia, terapia
ocupacional,
logopedia.

100% si
tratamiento
inefectivo o
iniciado con
retraso.

Inmunosupresión prolongada (1año con micofenolato
o azatioprina) puede disminuir recurrencia,
especialmente si no ha habido resección tumoral.
SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS

Los síndromes neurológicos paraneoplásicos (SNPN) son enfermedades
raras de origen autoinmune que comparten asociación con una
neoplasia, conocida u oculta.
Los trastornos neurológicos paraneoplásicos suelen desarrollarse durante
etapas tempranas del cáncer: el tumor o su recurrencia pueden ser
difíciles de encontrar, y pueden ocurrir separados hasta 5 años.
SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS

Un tumor puede ser indetectable bien porque es destruido o reprimido por
la respuesta inmune o porque el crecimiento celular permanece por
debajo del umbral de detección por técnicas de imagen (<109 células).
PET indicada en SNPN con anticuerpos onconeuronales bien
caracterizados con pruebas de imagen negativas.
SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS

La afectación simultánea o sucesiva de distintas regiones del sistema
nervioso sugiere SNPN, que se maniefiesta habitualmente como
enfermedad multietapa.
Ante un SNPN, el diagnóstico y tratamiento tempranos de la neoplasia (sin
esperar a los resultados de la determinación de Acs) la convierten en
potencialmente curable e influye favorablemente en la evolución del
síndrome neurológico.
SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
El SNPN puede presentarse con/sin anticuerpos detectables.
1.  Los anticuerpos, incluso siendo específicos de síndromes, no son

diferentes en casos paraneoplásicos o no paraneoplásicos.

2.  El suero de pacientes con cáncer puede contener Ac paraneoplásicos

sin SNPN.

3.  Diferentes anticuerpos pueden ser asociados al mismo SNPN, y

viceversa.

4.  En el mismo paciente pueden presentarse varios Ac paraneoplásicos,

especialmente si el tumor subyacente es CPCP.
SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS

No se recomienda de forma generalizada realizar un seguimiento de los
títulos de Ac en suero o LCR, aunque los títulos de los nuevos Acs
contra antígenos de superficie neuronal como los anti-NMDA sí tienen
una correlación con la evolución neurológica y pueden servir como
marcadores de ésta.
Es importante el screening oncológico periódico: en 90% pacientes se
descubre el cáncer en el 1er año; recomendable durante 6 meses.
SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS

La tendencia actual es la de nuevos síndromes clínicos y nuevos marcadores
inmunológicos que describen síndromes paraneoplásicos
“autoinmunes”, sin necesidad de tumor asociado, frente a los
síndromes paraneoplásicos clásicos con anticuerpos onconeuronales.
Estos nuevos procesos se pueden agrupar como ASPES: Síndrome
Encefalítico Autoinmune de Proteína Sináptica.
Síndromes paraneoplásicos. Encefalitis antiNMDA

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Síndromes paraneoplásicos. Encefalitis antiNMDA

  • 1. + ENCEFALITIS antiNMDA dentro de los SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS Javier Camiña Muñiz R2 Neurología Hospital Universitari Son Espases
  • 2. ENCEFALITIS Enfermedad producida por inflamación del encéfalo. !  Infecciosa: VÍRICA !  Aguda: VHS(2), VVZ, WNV, Enterovirus !  Lenta: !  panencefalitis esclerosante subaguda (sarampión) !  Leucoencefalopatía multifocal progresiva (JC) !  Paraparesia espástica tropical (HTLV-1) !  Autoinmune !  Postinfecciosa (Encefalomielitis Diseminada Aguda)
  • 3. Vírica ENCEFALITIS !  La encefalitis vírica es la esporádica más diagnosticada. !  Prevalencia: 1-3casos/millón habitantes/año !  Antecedente: síntomas gripales !  Sensibles: cefalea + fiebre. !  Específicos: amnesia, crisis epilépticas, neuropsiquiátricos Estudios recientes encefalitis antiNMDA 4x víricas.
  • 4. ENCEFALITIS MENINGITIS ENCEFALITIS Cefalea ENCEFALOPATÍA Alteración del estado mental Fiebre Alteraciones sensoriales Signos meníngeos Focalidad NRL Neuropsiquiátricas Enfermedad sistémica Generalizadas Parciales Generalizadas
  • 5. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS Trastornos causados por cánceres no localizados en SNC por un mecanismo distinto (inmune) al de metástasis o de complicaciones del cáncer: déficit metabólicos y nutricionales, infecciones, coagulopatía y efectos secundarios del tratamiento. Pueden afectar a cualquier parte del Sistema Nervioso. Su frecuencia varía en función del tipo de síndrome y del cáncer
  • 6. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS Suelen desarrollarse durante etapas tempranas del cáncer: en el 60% de los pacientes los síntomas neurológicos preceden al diagnóstico oncológico; el tumor (o su recurrencia) pueden ser difíciles de detectar. El diagnóstico del síndrome neurológico y el tumoral pueden estar separados hasta 5 años. Como estudio inicial, el paciente con una presentación clínica sugerente debe estudiarse mediante neuroimagen, EEG, y estudio de marcadores en LCR (punción lumbar) y suero.
  • 7. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS La detección de un anticuerpo conocido asociado a SNP o cáncer es prácticamente confirmatoria de paraneoplasia si clínica y demográficamente es compatible. Si no se descubre cáncer, se supone la presencia de una neoplasia oculta si no se demuestra de otra forma. Sin embargo, series nuevas sugieren que la etiología autoinmune es más frecuente que la paraneoplásica.
  • 8. Autoinmune ENCEFALITIS ONCOGÉNESIS O AUTOINMUNIDAD 1.  Autoinmunidad paraneoplásica e infecciones desencadenantes: infección activa inmunidad adaptativa y permeabilidad BHE. 2.  Mimetismo molecular inducido por infección: Streptococo β-hemolítico ! corea de Sydenham 3.  Autoinmunidad extraSNC: recepctores, citocinas y CPAs también a nivel periférico. Esclerosis múltiple, CIPD, Guillain Barré 4.  Metabolito tumoral. CPCP: metabolito similar a ACTH (Cushing, encefalopatía y debilidad) y a PTH ! hipercalcemia + encefalopatía
  • 9. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS Afectan SNC Afectan al SNP Degeneración cerebelosa Neuronopatía sensitiva Encefalomielitis Vasculitis de nervio y músculo Opsoclonía-mioclonía Neuropatía periférica sensitivomotora subaguda o crónica Síndrome del hombre rígido Neuropatía sensitivomotoras asociadas a céls B. Mielopatía necrotizante Neuropatía autonómica Sd. motoneurona (ELA) Neuritis braquial Polirradiculoneuropatía aguda: Guillain-Barré Hiperexcitabilidad nerviosa periférica Afectan al sistema visual Afectan a la unión neuromuscular y al músculo Retinopatía Síndrome miasténico de Lambert Eaton Neuritis óptica Miastenia gravis Uveítis Dermatomiositis *normalmente asociada a encefalomielitis Miopatía necrotizante aguda Miopatía carcinoide Miopatía caquéctica
  • 10. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS Clasificación de trastornos neurológicos paraneoplásicos inmunomediados Área afectada Síndromes clásicos Síndromes atípicos SNC Encefalomielitis Encefalitis límbica Degeneración cerebelosa Opsoclonía-mioclonía Encefalitis troncoencefálica Síndrome persona rígida Mielopatía necrotizante Enfermedad motoneurona Ganglios dorsales o Neuropatía subaguda sensitiva nervios periféricos Paresia gastrointestinal o pseudoobstrucción Neuropatía sensitivomotora aguda (GuillainBarré, plexitis), subagudas o crónicas Neuropatía discrasias céls plasmáticas o linfoma Vasculitis de nervio y músculo Neuropatía autonómica pura Músculo Dermatomiositis Miopatía necrotizante aguda Polimiositis Unión neuromuscular Síndrome miasténico Lambert Eaton Miastenia gravis Neuromiotonía adquirida Ojo y retina Retinopatía asociada a cáncer Neuritis óptica Retinopatía asociada a melanoma
  • 11. SÍNDROME NEUROLÓGICO PARANEOPLÁSICO Cuadro paraneoplásico Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica Encefalitis límbica Diagnóstico diferencial A considerar si CÁNCER Relativas a alcohol Déficit vitamínico (B1, E) Toxinas (antiepilépticos) Cerebelitis (post)infecciosa Síndrome Miller Fisher Ataxia asociada a GAD Ataxia asociada a gliadina Metástasis cerebral Toxicidad quimioterapia (5-fluoracilo, citarabina) Encefalitis vírica (VHS) Metástasis cerebral No paraneoplásica (antiLGI1) VHS6 (en particular tras Tumor lóbulo temporal trasplante de médula ósea) Lupus eritematoso sistémico Encefalopatía tóxico-metabólica Encefalopatía Hashimoto Síndrome Sjögren Neuronopatía sensitiva Síndrome Sjögren Toxinas (piridoxina) Quimioterapia: cisplatino, paclitaxel, doxetaxel, vincristina Opsoclonía-mioclonía Encefalitis (post)infecciosa Encefalopatía metabólica Metástasis cerebral
  • 12. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS Ags intracelulares Ags sinápticos o de superficie Adultos y/o ancianos Jóvenes Paraneoplásicos Asociados con cáncer o no Inmunidad celular Inmunidad humoral Resistentes a tratamiento Responden a terapias inmunomoduladoras
  • 13. Autoinmune ENCEFALITIS Anticuerpos y síndromes autoinmunes del SNC Anticuerpos contra antígenos intracelulares Anticuerpos onconeuronales relacionados con SNP Hu, Yo, Ri, CRMP5, amfifisina, Ma2 Específicos de cáncer pero sin patogenia inmune SOX, ZIC Síndromes no paraneoplásicos GAD, AK5, Homer5 Anticuerpos de superficie neuronales Marcadores de síndrome SNC NMDA, AMPA, GABA-B, Gli Marcadores de síndrome paraneoplásico SNC mGluR1, antiCaP/Q
  • 14. Autoinmune ENCEFALITIS NMDA-R AMPA GABA-B LGI1 Edad 23m-76ª (19ª) 38-87ª (60ª) 24-75ª (62ª) 30-80ª (60ª) Sexo 80% 90% 50% 65% H Clínica PSQ, lenguaje, mv anormales, crisis, disauton PSQ aislados crisis epilépticas tempranas HipoNa (60%), crisis tón-mcl 40% 50% + 90% 66% 84% RMN Encefalitis límbica aumento de señal en lóbulo temporal medial en FLAIR LCR 94% anormal 90% anormal 90% anormal 41% anormal Ac intrat Casi siempre Frecuente Frecuente Infrecuente Tumor Teratoma ovárico 70% pulmón, mama, timoma 60% CPCP <20% (pulmón, timo) Otros Ac 10% ANA, TPO 60% ANA, GAD, ACL, VGCC, SOX1, TPO 50% VGCC, GAD65, TPO, SOX1 10% ANA, TPO, GAD65 Recaída 20-25%, 50% Raro Raro, durante INM
  • 15. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS Anticuerpo Síndrome Cánceres asociados Anti-Hu Encefalitis focal, encefalitis paraneoplásica, degeneración cerebelosa paraneoplásica, neuronopatía sensitiva paraneoplásica, disfunción autonómica CPCP Anti-Yo Degeneración cerebelosa paraneoplásica Ginecológico, mama Anti-Ri DCP, opsoclonía-mioclonía Ginec., mama, CPCP Anti-Tr Degeneración cerebelosa paraneoplásica Linfoma Hodgkin AntiCV2 Encefalomielitis paraneoplásica, DCP, neuropatía periférica CPCP prot antiMa Encefalitis límbica troncoencefálica, DCP Testículo, sólidos Antianfifisina Síndrome del hombre rígido, EMP MAMA antiVGCC Síndrome miasténico Lambert-Eaton CPCP antiAchR Miastenia Gravis Timoma antiCASPR2 Hiperexcitabilidad Nerviosa Periférica, síndrome Morvan Timoma
  • 16. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS ANTICUERPOS PARANEOPLÁSICOS BIEN CARACTERIZADOS Anti-Hu Encefalomielitis Paraneoplásica, límbica Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica Disfunción autonómica CPCP Anti-Yo Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica Mama, ginecológico Anti-Ri Encefalitis de tronco Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica Opsoclono-mioclono Mama Ginecológico CPCP Anti-CV2 Uveítis, neuritis óptica, neuropatía periférica Ecefalomielitis Paraneoplásica Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica CPCP Timoma Anti-Ma2 Encefalitis límbica Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica Testículo CPnoCP Antianfifisina Síndrome de la persona rígida Encefalomielitis paraneoplásica Encefalitis límbica CPCP Mama
  • 17. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS ANTICUERPOS PARANEOPLÁSICOS PARCIALMENTE CARACTERIZADOS Anti-Tr Anti-mGluR1 Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica Linfoma de Hodgkin Anti-Zic4 ANNA3 PCA2 Varios SNPN del SNC CPCP
  • 18. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS ANTICUERPOS QUE OCURREN CON O SIN TUMORES ASOCIADOS Anti-NMDAR Encefalitis atípica Teratoma Anti-CKVD Encefalitis límbica Neuromiotonía Timoma CPCP Anti-CCVD Síndrome Miasteniforme de Lambert-Eaton Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica CPCP Anti-AchR Miastenia gravis Timoma Anti-GAD Síndrome de la persona rígida Ataxia cerebelosa Encefalitis límbica Timoma
  • 19. AntiNMDA ENCEFALITIS EPIDEMIOLOGÍA !  Encefalitis autoinmune asociada a anticuerpos más frecuente y segunda causa más común de encefalitis inmunomediada. !  Afecta más frecuentemente a mujeres jóvenes y niños !  Predominantemente femenina (4:1) !  Asociación con teratomas !  Mayor respuesta inmune y predisoposición a autoinmunidad
  • 20. AntiNMDA ENCEFALITIS PRÓDROMOS PSICOSIS/CONVULSIÓN SIN RESPUESTA (70%), 5-14 días Labilidad emocional y en Mutismo, acinesia, “PSEUDOGRIPAL” comportamiento catatonía, sonrisa inapropiada, Fiebre, malestar, Apatía, depresión, miedo, movimientos náuseas, cefalea, deterioro cognitivo, estereotipados incapacidad para ilusiones, alucinaciones, concentrarse ataxia, movimientos coreicos, convulsiones refractarias. HIPERCINÉTICA Disautonomía Discinesias, extrapiramidalismo, automatismos, crisis oculógiros. Se desarrolla como un proceso multietapa; la estancia hospitalaria media es de 3 meses. En niños, alteraciones del habla y del lenguaje >> disautonomía.
  • 21. AntiNMDA ENCEFALITIS CRONOPATOLOGÍA Cefalea, síndrome pseudogripal PSQ: ansiedad, agitación, alucinaciones, pensamiento y comportamiento desorganizados Insomnio, trastornos ciclo vigilia-sueño Deterioro cognitivo (déficits mnésicos) Convulsiones Disminución del nivel de conciencia, estupor, catatonía Discinesias, coreoatetosis, distonía, rigidez, opistótonos Alteraciones del lenguaje: fluencia disminuida, mutismo, ecolalia. Disautonomía: arritmias, hTA/HTA, hipoventilación, hipo/hiperTª. Disfunción del lóbulo frontal: atención y planificación pobres, desinhibición, impulsividad.
  • 22.
  • 24. AntiNMDA ENCEFALITIS LCR Pleocitosis linfocítica o bandas oligoclonales. EEG Actividad epiléptica infrecuente; trazado lento y desorganizado RMN Lesiones captantes en regiones corticales o subcorticales
  • 26. AntiNMDA ENCEFALITIS CONFIRMATORIO: detección Ac antisubunidad NR1 de receptor NMDA en suero o LCR. Al inicio, ambos suelen ser positivos, y la mayoría se acompañan de síntesis intratecal de anticuerpos. Etapas avanzadas o tras tratamiento: en LCR elevados si no hay mejoría clínica; los séricos suelen descender.
  • 27. SÍNDROME NEUROLÓGICO PARANEOPLÁSICO CLASIFICACIÓN SÍNDROME AC SUPERFICIE NEURONAL DEFINITIVO Ac en suero o LCR Respuesta a inmunoterapia PROBABLE Ac presentes en suero o LCR Otros Acs de proceso de inmune Respuesta a inmunoterapia POSIBLE Otros Ac presentes Respuesta a inmunoterapia
  • 28. SÍNDROME NEUROLÓGICO PARANEOPLÁSICO SÍNDROME DEFINIDO Síndrome clásico y cáncer que se desarrolla en los 5 años posteriores. Síndrome no clásico que se resuelve o mejora tras tratamiento de cáncer sin inmunoterapia. Síndrome no clásico con Ac paraneoplásicos y cáncer que se desarrolla en 5años siguientes. Síndrome neurológico con Ac paraneoplásicos bien caracterizados sin diagnóstico de cáncer. SÍNDROME POSIBLE Síndrome clásico sin cáncer y sin Ac paraneoplásicos, pero gran riesgo de tumor subyacente. Síndrome neurológico con Ac paraneoplásicos caracterizados parcialmente sin cáncer. Síndrome no clásico, sin Ac paraneoplásicos y cáncer presente en 2 años siguientes.
  • 30. AntiNMDA ENCEFALITIS Inmunoglobulina (0.4g/kg 5 días) Metilprednisolona (1g/día 5 días) PLASMAFÉRESIS Rituximab (375mg/m2 semanal 4 semanas) + Ciclofosfamida (750mg/m2) + ciclos mensuales
  • 32. AntiNMDA ENCEFALITIS RECUPERACIÓN RECURRENCIA MORTALIDAD 75% COMPLETA Tto agresivo y precoz 20-25%, (3meses-9años) 4% Puede precisar hasta 3 o más años. Es posible no alcanzar el nivel premórbido en funcionamiento motor o cognición. Disfunción lenguaje, síntomas psiquiátricos, convulsiones, deterioro cognitivo. Largo plazo: síndrome del lóbulo frontal Respiratorias, cardíacas e infecciosas Más probable si no inmunoterapia o resección tumoral en 1er episodio Abordaje multidisciplinar: fisioterapia, terapia ocupacional, logopedia. 100% si tratamiento inefectivo o iniciado con retraso. Inmunosupresión prolongada (1año con micofenolato o azatioprina) puede disminuir recurrencia, especialmente si no ha habido resección tumoral.
  • 33.
  • 34. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS Los síndromes neurológicos paraneoplásicos (SNPN) son enfermedades raras de origen autoinmune que comparten asociación con una neoplasia, conocida u oculta. Los trastornos neurológicos paraneoplásicos suelen desarrollarse durante etapas tempranas del cáncer: el tumor o su recurrencia pueden ser difíciles de encontrar, y pueden ocurrir separados hasta 5 años.
  • 35. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS Un tumor puede ser indetectable bien porque es destruido o reprimido por la respuesta inmune o porque el crecimiento celular permanece por debajo del umbral de detección por técnicas de imagen (<109 células). PET indicada en SNPN con anticuerpos onconeuronales bien caracterizados con pruebas de imagen negativas.
  • 36. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS La afectación simultánea o sucesiva de distintas regiones del sistema nervioso sugiere SNPN, que se maniefiesta habitualmente como enfermedad multietapa. Ante un SNPN, el diagnóstico y tratamiento tempranos de la neoplasia (sin esperar a los resultados de la determinación de Acs) la convierten en potencialmente curable e influye favorablemente en la evolución del síndrome neurológico.
  • 37. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS El SNPN puede presentarse con/sin anticuerpos detectables. 1.  Los anticuerpos, incluso siendo específicos de síndromes, no son diferentes en casos paraneoplásicos o no paraneoplásicos. 2.  El suero de pacientes con cáncer puede contener Ac paraneoplásicos sin SNPN. 3.  Diferentes anticuerpos pueden ser asociados al mismo SNPN, y viceversa. 4.  En el mismo paciente pueden presentarse varios Ac paraneoplásicos, especialmente si el tumor subyacente es CPCP.
  • 38. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS No se recomienda de forma generalizada realizar un seguimiento de los títulos de Ac en suero o LCR, aunque los títulos de los nuevos Acs contra antígenos de superficie neuronal como los anti-NMDA sí tienen una correlación con la evolución neurológica y pueden servir como marcadores de ésta. Es importante el screening oncológico periódico: en 90% pacientes se descubre el cáncer en el 1er año; recomendable durante 6 meses.
  • 39. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS La tendencia actual es la de nuevos síndromes clínicos y nuevos marcadores inmunológicos que describen síndromes paraneoplásicos “autoinmunes”, sin necesidad de tumor asociado, frente a los síndromes paraneoplásicos clásicos con anticuerpos onconeuronales. Estos nuevos procesos se pueden agrupar como ASPES: Síndrome Encefalítico Autoinmune de Proteína Sináptica.