5. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
Trastornos causados por cánceres no localizados en SNC por un
mecanismo distinto (inmune) al de metástasis o de complicaciones
del cáncer: déficit metabólicos y nutricionales, infecciones,
coagulopatía y efectos secundarios del tratamiento.
Pueden afectar a cualquier parte del Sistema Nervioso.
Su frecuencia varía en función del tipo de síndrome y del cáncer
6. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
Suelen desarrollarse durante etapas tempranas del cáncer: en el 60% de
los pacientes los síntomas neurológicos preceden al diagnóstico
oncológico; el tumor (o su recurrencia) pueden ser difíciles de
detectar. El diagnóstico del síndrome neurológico y el tumoral pueden
estar separados hasta 5 años.
Como estudio inicial, el paciente con una presentación clínica sugerente
debe estudiarse mediante neuroimagen, EEG, y estudio de
marcadores en LCR (punción lumbar) y suero.
7. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
La detección de un anticuerpo conocido asociado a SNP o cáncer es
prácticamente confirmatoria de paraneoplasia si clínica y
demográficamente es compatible. Si no se descubre cáncer, se
supone la presencia de una neoplasia oculta si no se demuestra
de otra forma.
Sin embargo, series nuevas sugieren que la etiología autoinmune es más
frecuente que la paraneoplásica.
8. Autoinmune ENCEFALITIS
ONCOGÉNESIS O AUTOINMUNIDAD
1. Autoinmunidad paraneoplásica e infecciones desencadenantes: infección
activa inmunidad adaptativa y permeabilidad BHE.
2. Mimetismo molecular inducido por infección:
Streptococo β-hemolítico ! corea de Sydenham
3. Autoinmunidad extraSNC: recepctores, citocinas y CPAs también a nivel
periférico. Esclerosis múltiple, CIPD, Guillain Barré
4.
Metabolito tumoral. CPCP: metabolito similar a ACTH (Cushing,
encefalopatía y debilidad) y a PTH ! hipercalcemia + encefalopatía
9. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
Afectan SNC
Afectan al SNP
Degeneración cerebelosa
Neuronopatía sensitiva
Encefalomielitis
Vasculitis de nervio y músculo
Opsoclonía-mioclonía
Neuropatía periférica sensitivomotora subaguda o crónica
Síndrome del hombre rígido
Neuropatía sensitivomotoras asociadas a céls B.
Mielopatía necrotizante
Neuropatía autonómica
Sd. motoneurona (ELA)
Neuritis braquial
Polirradiculoneuropatía aguda: Guillain-Barré
Hiperexcitabilidad nerviosa periférica
Afectan al sistema visual
Afectan a la unión neuromuscular y al músculo
Retinopatía
Síndrome miasténico de Lambert Eaton
Neuritis óptica
Miastenia gravis
Uveítis
Dermatomiositis
*normalmente
asociada a encefalomielitis
Miopatía necrotizante aguda
Miopatía carcinoide
Miopatía caquéctica
10. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
Clasificación de trastornos neurológicos paraneoplásicos inmunomediados
Área afectada
Síndromes clásicos
Síndromes atípicos
SNC
Encefalomielitis
Encefalitis límbica
Degeneración cerebelosa
Opsoclonía-mioclonía
Encefalitis troncoencefálica
Síndrome persona rígida
Mielopatía necrotizante
Enfermedad motoneurona
Ganglios dorsales o Neuropatía subaguda sensitiva
nervios periféricos Paresia gastrointestinal o
pseudoobstrucción
Neuropatía sensitivomotora aguda (GuillainBarré, plexitis), subagudas o crónicas
Neuropatía discrasias céls plasmáticas o linfoma
Vasculitis de nervio y músculo
Neuropatía autonómica pura
Músculo
Dermatomiositis
Miopatía necrotizante aguda
Polimiositis
Unión
neuromuscular
Síndrome miasténico
Lambert Eaton
Miastenia gravis
Neuromiotonía adquirida
Ojo y retina
Retinopatía asociada a cáncer
Neuritis óptica
Retinopatía asociada a melanoma
11. SÍNDROME NEUROLÓGICO PARANEOPLÁSICO
Cuadro paraneoplásico
Degeneración Cerebelosa
Paraneoplásica
Encefalitis límbica
Diagnóstico diferencial
A considerar si CÁNCER
Relativas a alcohol
Déficit vitamínico (B1, E)
Toxinas (antiepilépticos)
Cerebelitis (post)infecciosa
Síndrome Miller Fisher
Ataxia asociada a GAD
Ataxia asociada a gliadina
Metástasis cerebral
Toxicidad quimioterapia
(5-fluoracilo, citarabina)
Encefalitis vírica (VHS)
Metástasis cerebral
No paraneoplásica (antiLGI1)
VHS6 (en particular tras
Tumor lóbulo temporal
trasplante de médula ósea)
Lupus eritematoso sistémico
Encefalopatía tóxico-metabólica
Encefalopatía Hashimoto
Síndrome Sjögren
Neuronopatía sensitiva
Síndrome Sjögren
Toxinas (piridoxina)
Quimioterapia: cisplatino,
paclitaxel, doxetaxel, vincristina
Opsoclonía-mioclonía
Encefalitis (post)infecciosa
Encefalopatía metabólica
Metástasis cerebral
12. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
Ags intracelulares
Ags sinápticos o de superficie
Adultos y/o ancianos
Jóvenes
Paraneoplásicos
Asociados con cáncer o no
Inmunidad celular
Inmunidad humoral
Resistentes a tratamiento
Responden a terapias inmunomoduladoras
13. Autoinmune ENCEFALITIS
Anticuerpos y síndromes autoinmunes del SNC
Anticuerpos contra antígenos intracelulares
Anticuerpos onconeuronales relacionados con SNP Hu, Yo, Ri, CRMP5, amfifisina, Ma2
Específicos de cáncer pero sin patogenia inmune
SOX, ZIC
Síndromes no paraneoplásicos
GAD, AK5, Homer5
Anticuerpos de superficie neuronales
Marcadores de síndrome SNC
NMDA, AMPA, GABA-B, Gli
Marcadores de síndrome paraneoplásico SNC
mGluR1, antiCaP/Q
14. Autoinmune ENCEFALITIS
NMDA-R
AMPA
GABA-B
LGI1
Edad
23m-76ª (19ª)
38-87ª (60ª)
24-75ª (62ª)
30-80ª (60ª)
Sexo
80%
90%
50%
65% H
Clínica
PSQ, lenguaje, mv
anormales, crisis,
disauton
PSQ aislados
crisis epilépticas
tempranas
HipoNa (60%), crisis
tón-mcl 40%
50% +
90%
66%
84%
RMN
Encefalitis límbica
aumento de señal en lóbulo temporal medial en FLAIR
LCR
94% anormal
90% anormal
90% anormal
41% anormal
Ac intrat
Casi siempre
Frecuente
Frecuente
Infrecuente
Tumor
Teratoma ovárico
70% pulmón, mama,
timoma
60% CPCP
<20% (pulmón, timo)
Otros Ac
10%
ANA, TPO
60% ANA, GAD, ACL,
VGCC, SOX1, TPO
50% VGCC, GAD65,
TPO, SOX1
10% ANA, TPO,
GAD65
Recaída
20-25%,
50%
Raro
Raro, durante INM
16. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
ANTICUERPOS PARANEOPLÁSICOS BIEN CARACTERIZADOS
Anti-Hu
Encefalomielitis Paraneoplásica, límbica
Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica
Disfunción autonómica
CPCP
Anti-Yo
Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica
Mama, ginecológico
Anti-Ri
Encefalitis de tronco
Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica
Opsoclono-mioclono
Mama
Ginecológico
CPCP
Anti-CV2
Uveítis, neuritis óptica, neuropatía periférica
Ecefalomielitis Paraneoplásica
Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica
CPCP
Timoma
Anti-Ma2
Encefalitis límbica
Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica
Testículo
CPnoCP
Antianfifisina
Síndrome de la persona rígida
Encefalomielitis paraneoplásica
Encefalitis límbica
CPCP
Mama
17. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
ANTICUERPOS PARANEOPLÁSICOS PARCIALMENTE CARACTERIZADOS
Anti-Tr
Anti-mGluR1
Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica
Linfoma de Hodgkin
Anti-Zic4
ANNA3
PCA2
Varios SNPN del SNC
CPCP
18. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
ANTICUERPOS QUE OCURREN CON O SIN TUMORES ASOCIADOS
Anti-NMDAR
Encefalitis atípica
Teratoma
Anti-CKVD
Encefalitis límbica
Neuromiotonía
Timoma
CPCP
Anti-CCVD
Síndrome Miasteniforme de Lambert-Eaton
Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica
CPCP
Anti-AchR
Miastenia gravis
Timoma
Anti-GAD
Síndrome de la persona rígida
Ataxia cerebelosa
Encefalitis límbica
Timoma
19. AntiNMDA ENCEFALITIS
EPIDEMIOLOGÍA
! Encefalitis autoinmune asociada a anticuerpos más frecuente y
segunda causa más común de encefalitis inmunomediada.
! Afecta más frecuentemente a mujeres jóvenes y niños
! Predominantemente femenina (4:1)
! Asociación con teratomas
! Mayor respuesta inmune y predisoposición a autoinmunidad
20. AntiNMDA ENCEFALITIS
PRÓDROMOS
PSICOSIS/CONVULSIÓN SIN RESPUESTA
(70%), 5-14 días
Labilidad emocional y en Mutismo, acinesia,
“PSEUDOGRIPAL” comportamiento
catatonía, sonrisa
inapropiada,
Fiebre, malestar,
Apatía, depresión, miedo, movimientos
náuseas, cefalea, deterioro cognitivo,
estereotipados
incapacidad para
ilusiones, alucinaciones,
concentrarse
ataxia, movimientos
coreicos, convulsiones
refractarias.
HIPERCINÉTICA
Disautonomía
Discinesias,
extrapiramidalismo,
automatismos,
crisis oculógiros.
Se desarrolla como un proceso multietapa; la estancia hospitalaria media es de 3 meses.
En niños, alteraciones del habla y del lenguaje >> disautonomía.
21. AntiNMDA ENCEFALITIS
CRONOPATOLOGÍA
Cefalea, síndrome pseudogripal
PSQ: ansiedad, agitación, alucinaciones, pensamiento y comportamiento desorganizados
Insomnio, trastornos ciclo vigilia-sueño
Deterioro cognitivo (déficits mnésicos)
Convulsiones
Disminución del nivel de conciencia, estupor, catatonía
Discinesias, coreoatetosis, distonía, rigidez, opistótonos
Alteraciones del lenguaje: fluencia disminuida, mutismo, ecolalia.
Disautonomía: arritmias, hTA/HTA, hipoventilación, hipo/hiperTª.
Disfunción del lóbulo frontal: atención y planificación pobres, desinhibición, impulsividad.
24. AntiNMDA ENCEFALITIS
LCR
Pleocitosis linfocítica
o bandas
oligoclonales.
EEG
Actividad
epiléptica
infrecuente;
trazado lento y
desorganizado
RMN
Lesiones
captantes en
regiones
corticales o
subcorticales
26. AntiNMDA ENCEFALITIS
CONFIRMATORIO:
detección Ac antisubunidad NR1 de
receptor NMDA en suero o
LCR.
Al inicio, ambos suelen
ser positivos, y la mayoría
se acompañan de síntesis
intratecal de anticuerpos.
Etapas avanzadas o tras
tratamiento: en LCR elevados
si no hay mejoría clínica; los
séricos suelen descender.
27. SÍNDROME NEUROLÓGICO PARANEOPLÁSICO
CLASIFICACIÓN SÍNDROME AC SUPERFICIE NEURONAL
DEFINITIVO
Ac en suero o LCR
Respuesta a inmunoterapia
PROBABLE
Ac presentes en suero o LCR
Otros Acs de proceso de inmune
Respuesta a inmunoterapia
POSIBLE
Otros Ac presentes
Respuesta a inmunoterapia
28. SÍNDROME NEUROLÓGICO PARANEOPLÁSICO
SÍNDROME DEFINIDO
Síndrome clásico y cáncer que se desarrolla en los 5 años posteriores.
Síndrome no clásico que se resuelve o mejora tras tratamiento de cáncer sin inmunoterapia.
Síndrome no clásico con Ac paraneoplásicos y cáncer que se desarrolla en 5años siguientes.
Síndrome neurológico con Ac paraneoplásicos bien caracterizados sin diagnóstico de cáncer.
SÍNDROME POSIBLE
Síndrome clásico sin cáncer y sin Ac paraneoplásicos, pero gran riesgo de tumor subyacente.
Síndrome neurológico con Ac paraneoplásicos caracterizados parcialmente sin cáncer.
Síndrome no clásico, sin Ac paraneoplásicos y cáncer presente en 2 años siguientes.
32. AntiNMDA ENCEFALITIS
RECUPERACIÓN
RECURRENCIA
MORTALIDAD
75% COMPLETA
Tto agresivo y
precoz
20-25%, (3meses-9años)
4%
Puede precisar hasta
3 o más años.
Es posible no
alcanzar el nivel
premórbido en
funcionamiento
motor o cognición.
Disfunción lenguaje,
síntomas psiquiátricos,
convulsiones, deterioro
cognitivo.
Largo plazo: síndrome
del lóbulo frontal
Respiratorias,
cardíacas e
infecciosas
Más probable si no
inmunoterapia o resección
tumoral en 1er episodio
Abordaje
multidisciplinar:
fisioterapia, terapia
ocupacional,
logopedia.
100% si
tratamiento
inefectivo o
iniciado con
retraso.
Inmunosupresión prolongada (1año con micofenolato
o azatioprina) puede disminuir recurrencia,
especialmente si no ha habido resección tumoral.
33.
34. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
Los síndromes neurológicos paraneoplásicos (SNPN) son enfermedades
raras de origen autoinmune que comparten asociación con una
neoplasia, conocida u oculta.
Los trastornos neurológicos paraneoplásicos suelen desarrollarse durante
etapas tempranas del cáncer: el tumor o su recurrencia pueden ser
difíciles de encontrar, y pueden ocurrir separados hasta 5 años.
35. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
Un tumor puede ser indetectable bien porque es destruido o reprimido por
la respuesta inmune o porque el crecimiento celular permanece por
debajo del umbral de detección por técnicas de imagen (<109 células).
PET indicada en SNPN con anticuerpos onconeuronales bien
caracterizados con pruebas de imagen negativas.
36. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
La afectación simultánea o sucesiva de distintas regiones del sistema
nervioso sugiere SNPN, que se maniefiesta habitualmente como
enfermedad multietapa.
Ante un SNPN, el diagnóstico y tratamiento tempranos de la neoplasia (sin
esperar a los resultados de la determinación de Acs) la convierten en
potencialmente curable e influye favorablemente en la evolución del
síndrome neurológico.
37. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
El SNPN puede presentarse con/sin anticuerpos detectables.
1. Los anticuerpos, incluso siendo específicos de síndromes, no son
diferentes en casos paraneoplásicos o no paraneoplásicos.
2. El suero de pacientes con cáncer puede contener Ac paraneoplásicos
sin SNPN.
3. Diferentes anticuerpos pueden ser asociados al mismo SNPN, y
viceversa.
4. En el mismo paciente pueden presentarse varios Ac paraneoplásicos,
especialmente si el tumor subyacente es CPCP.
38. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
No se recomienda de forma generalizada realizar un seguimiento de los
títulos de Ac en suero o LCR, aunque los títulos de los nuevos Acs
contra antígenos de superficie neuronal como los anti-NMDA sí tienen
una correlación con la evolución neurológica y pueden servir como
marcadores de ésta.
Es importante el screening oncológico periódico: en 90% pacientes se
descubre el cáncer en el 1er año; recomendable durante 6 meses.
39. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
La tendencia actual es la de nuevos síndromes clínicos y nuevos marcadores
inmunológicos que describen síndromes paraneoplásicos
“autoinmunes”, sin necesidad de tumor asociado, frente a los
síndromes paraneoplásicos clásicos con anticuerpos onconeuronales.
Estos nuevos procesos se pueden agrupar como ASPES: Síndrome
Encefalítico Autoinmune de Proteína Sináptica.
