1. BIOMARCADORES EN
SÍNDROME CORONARIO
AGUDO
DR. ALEJANDRO PAREDES C.
CARDIÓLOGO UNIDAD CORONARIA
RESIDENTE DE ELECTROFISIOLOGÍA & ARRITMOLOGÍA CARDIACA
HOSPITAL CLÍNICO PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE
SANTIAGO, DICIEMBRE 05, 2015.
2. TEMARIO
Biomarcadores en la actualidad
Ensayo y error…aprendiendo de los errores
La epidemia de “Troponinitis”
Perspectiva & nuevos biomarcadores
Palabras finales
3. Definición: Biomarcadores (BM)
“Es una característica objetivamente medida y evaluada como
indicador de procesos normales o patológicos, o una respuesta
farmacológica a una intervención terapéutica. Puede ser una
sustancia bioquímica a partir de una muestra biológica o un
registro (presión arterial, electrocardiograma, holter) o un examen
de imagen (ecocardiografía, tomografía computarizada).”
Es indicador de factor de riesgo, estado (preclínica/clínica) o tasa de
enfermedad (progresión) convirtiéndose en una característica que se
puede medir y evaluar objetivamente.
4. Biomarcadores séricos en SCA
Sustancias bioquímicas circulantes que reflejan distintos
aspectos de las fisiopatología de los síndromes coronarios
agudos.
Práctica clínica:
Diagnóstico
Estratificación de riesgo
Indicador de diagnóstico diferencial
Pronóstico
5. Realidad
Varios moléculas han demostrado su valor en mejorar el
diagnóstico y clasificación pronóstica en los SCA.
PERO…los BM actuales no son perfectos y su interpretación
requiere ciertas consideraciones.
6. Un poco de Historia…
Estudios iniciales de Karmen et al. en 1954 con AST (GOT) en
pacientes con IAM.
Un año después Wroblewski propuso el uso de la LDH.
1960’s marcó el inicio del uso de la creatine kinasa (CK).
Años posteriores CK MB presenta precisión diagnóstica más
alta.
1979: OMS reconoce rol de los BM séricos en SCA junto a ECG.
7.
8.
9. CK Total/MB
Su función es catalizar la conversión de creatina a CPK
Consta de 2 subunidades: M (muscle) y B (brain)
Isoformas en cardiomiocitos: 60% MM y 40% MB
Elevación a las 2-4 hr desde la injuria miocárdica
Importancia cuando valor es > 10% de CK Total
Utilidad en rule out de SCA y en reinfartos
10.
11. Troponinas cardiacas (cTn)
Proteínas fundamentales en la interacción actina –
miosina.
Complejo troponínico: cTnC, cTnI y cTnT.
Mayor sensibilidad y especificidad de daño miocárdico
(diagnóstico).
Biomarcadores de 1ª línea en la definición de los SCA.
12.
13. Troponinas cardiacas (cTn)
Elevación después de injuria miocárdica: 2-4 hr.
Patrones de liberación:
Precoces, pequeñas y no sostenidas: injuria reversible
Mayores cantidades o por periodos prolongados: mayor daño
miocárdico
Importante marcador pronóstico.
Punto clave en estrategias de manejo: invasivo vs
conservador.
14.
15.
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19.
20.
21. Troponinas cardiacas ultrasensibles
Incremento en la sensibilidad de cTn durante las primeras
horas (2-3 hr) del evento coronario.
hs-cTn: BM de referencia global más relevante, sensible y
específico para la valoración del SCA en la fase inicial y en la
fase avanzada.
Marcador pronóstico independiente en pacientes mayores y en
aquellos con enfermedad coronaria estable.
¿Valor pronóstico en el paciente ambulatorio?
29. Puntos clave con las hs-cTn
Niveles “detectables” se transformarán en la norma y
debieran ser diferenciados de niveles elevados.
Una cinética de subida/bajada de concentración de hs-
cTn es fundamental para mejorar la especificidad
diagnóstica del IAM 20-30%
A mayor valor absoluto, mayor VPP para IAM.
30.
31.
32.
33. Punto clave
La manera más efectiva de realizar
la estratificación de riesgo en los
SCA consiste en combinar la
historia clínica del paciente, con los
hallazgos ECG y los análisis
seriados de biomarcadores
relevantes.
36. Generalidades
Aportan perspectiva diagnóstica & inclusión en
algoritmos de estratificación de riesgo.
Uso complementario o alternativo a Tn (T o I)
R.W. Millard, M. Tranter / Rev Esp Cardiol. 2014;67(4):312–320
37. Proteina C reactiva
Reactante de fase aguda sintetizado en los hepatocitos y
células del músculo liso de las arterias ateroscleróticas
en respuesta a citokinas proinflamatorias.
Marcador de riesgo cardiovascular mayor en pacientes
con aterosclerosis.
Predictor de riesgo a futuro de SCA y ACV
38. Proteina C reactiva
NSTEMI
Traduce inflamación
vascular generalizada
Elevación de PCR es un
marcador de IAM no fatal
recurrente o muerte de
origen cardiaca.
GUSTO IV, PROVE IT-TIMI
22
STEMI
Refleja la extensión de la
injuria miocárdica.
No ha podido mostrarse
un predictor
independiente en todos
los estudios.
39. Factor de diferenciación del crecimiento-15
(GDF-15)
Liberado en respuesta a estrés e inflamación.
Involucrado en regulación de apoptosis.
Schaub N et al. midieron GDF-15, hs-cTn y BNP en 646
pacientes con dolor torácico. GDF-15 predijo de manera
independiente y con mayor precisión todas las causas de
muerte comparado con hs-cTn y BNP.
40.
41. Micro-RNAs
Fragmentos de ARN no codificados.
Sobre 700 diferentes miRNA han sido
descritos.
Actualmente 20 miRNA en estudio
Liberados de manera activa por las
células cardiacas en respuesta al daño
isquémico.
Presentan alta especificidad tisular y
evolución temporal de expresión
favorables (inicio rápido y larga
duración)
42. Micro-RNAs
miR-208 y miR-499: múltiples trabajos muestran un
aumento rápido del miR-208 circulante tras el infarto al
miocardio.
miR-1: BM más específico que numerosos estudios han
observado elevado tras la isquemia cardiaca tanto en IAM
con y sin SDST.
43. Microvesículas (MV) de origen cardiaco
Cistatina C: inhibidor de la proteasa involucrado en el
metabolismo proteico.
Liberación activa como respuesta dinámica a la isquemia.
Libremente filtrado por el glomérulo sin reabsorción sanguínea
estimación del filtrado glomerular.
Pacientes con disfunción renal:
Mayor prevalencia de enfermedades cardiovasculares
Mayor mortalidad asociada
45. Péptidos natriuréticos
BNP y NT-pro-BNP.
Facilitan el filtrado glomerular y excreción de sodio, inhiben la
vasoconstricción/retención de sodio del SRAA y ejercen un
efecto tónico atenuando la fibrosis intersticial y la hipertrofia
cardiaca.
El estímulo secretor clave es la distensión de los miocardiocitos
y el aumento de las presiones intracardiacas.
Valor pronóstico no así diagnóstico.
46.
47. Péptidos natriuréticos
BNP alcanza el peak 14 a 40 hr posterior
a evento isquémico.
Peak respuesta monofásica vs bifásica
al 5º día (peor pronóstico)
Valor diagnóstico limitado por falta de
especificidad.
Principal utilidad en insuficiencia
cardiaca.
48. Copeptina – utilidad diagnóstica
Fragmento terminal del
precursor de la
Vasopresina (Pre-pro-
vasopresina).
Agregado a la medición
de cTnT, mejoró la
sensibilidad diagnóstica
para IAM.
Valor predictivo negativo
de 92.4%
49.
50. Copeptina – utilidad pronóstica
CHOPIN trial: Valor predictivo negativo de >99% (sumado a cTnI)
Predictor independiente de muerte a 180 días.
cTn y Copeptina negativa: similar riesgo CV a 30 días.
Kelly et al, evidenciaron la asociación de niveles elevados de
copeptina con disfunción ventricular izquierda, remodelado y
falla cardiaca clínica en aquellos sobrevivientes a un IAM.
51.
52. Estrategia de multimarcadores
La combinación de marcadores o “multimarcadores”, es mejor
para la estratificación de riesgo de los pacientes y pueden
aportar información adicional que compense las limitaciones de
cada prueba individual.
Criterios de aplicabilidad clínica:
a) Análisis accesibles, estandarizados y de costo aceptable.
b) Asociación consistente de sus valores con el diagnóstico y el
pronóstico en los SCA.
c) Facilitación o guía en el manejo terapéutico en los SCA.
53.
54.
55. Palabras finales
Utilidad de los BM tanto en diagnóstico como estratificación de
riesgo.
Hs-cTn:
Detección precoz
Mejor aproximación rule in/rule out para SCA en S. Urgencias
Incremento de diagnóstico de NSTEMI y disminución de AI
Copeptina podría considerarse complementaria a cTn.
56. Palabras finales
Desafío para un nuevo biomarcador (idealmente):
Debe aumentar la sensibilidad diagnóstica dentro de las 3 primeras
horas del inicio de síntomas.
Mejorar la precisión relacionada al mecanismo de injuria miocitaria.
Entregar información pronóstica al clínico y así definir la mejor
estrategia de manejo.
57. B. Franklin A. Paredes
“El mejor médico es el que conoce la inutilidad de la mayor parte
de las medicinas.”…y de los exámenes
Over the past years biomarkers have become a fundamental tool for
the evaluation and management of numerous diseases. Cardiology, and
more specifically, acute coronary syndrome, is no stranger to this. Currently,
several molecules have demonstrated their value in improving
the diagnosis and prognostic classification of patients with acute myocardial
infarction. However, available biomarkers are not perfect and interpretation
requires careful consideration of the specific clinical
Scenario.
This review aims to analyze the value of biomarkers in acute coronary
syndromes (ACS) with a special look on new candidates that
could contribute in the near future to the role reserved at present almost
exclusively to troponins.
Durante los últimos años los biomarcadores han llegado a ser una herramienta fundamental para la evaluación y el manejo de numerosas enfermedades dentro de estas el SCA.
Los biomarcadores pueden ser para dg temprano o precoz y tardío.
La cTn son los biomarcadores sugeridos de 1ª línea.
La determinación de CK T/MB y mioglobina son secundarios.
Estudios iniciales de KARMEN en 1954 con AST (GOT) en pacientes con IAM.
Se dejó de usar por falta de especificidad con el tejido cardiaco.
Un año después Wroblewski propuso el uso de la LDH.
1960’s inicio de uso de CK demostrando ser más específica y con cinética más útil.
Estudios iniciales de KARMEN en 1954 con AST (GOT) en pacientes con IAM.
Se dejó de usar por falta de especificidad con el tejido cardiaco.
Un año después Wrobleski propuso el uso de la LDH.
En
Estudios iniciales de KARMEN en 1954 con AST (GOT) en pacientes con IAM.
Se dejó de usar por falta de especificidad con el tejido cardiaco.
Un año después Wrobleski propuso el uso de la LDH.
En
Modulan la función contráctil sarcomérica en respuesta al calcio citosólico y fosforilación proteica.
Se emplea el percentil 99 (3 desviaciones estándar por encima del valor medio normal) como límite para la toma de decisiones en la confirmación de la lesión miocárdica
mediante hs-cTnI, hs-cTnT, CK-MB masa y mioglobina.
This concept could explain why brief episodes of ischemia, tachyarrhythmias, heart failure, takotsubo syndrome and even induction of mental stress can induce
variable amounts of cTnI release.
TACTICS TIMI 18 TRIAL: enrolled 2200 patients with non-ST elevation myocardial infarction that were randomly assigned to an early
invasive, with routine coronary angiography within the first 48 h or a more conservative approach, with only ischemia-driven revascularization.
Abnormal cTnI helped to define the subgroup of patients who had a greater benefit from an early invasive management.
TACTICS TIMI 18 TRIAL: enrolled 2200 patients with non-ST elevation myocardial infarction that were randomly assigned to an early
invasive, with routine coronary angiography within the first 48 h or a more conservative approach, with only ischemia-driven revascularization.
Abnormal cTnI helped to define the subgroup of patients who had a greater benefit from an early invasive management.
TACTICS TIMI 18 TRIAL: enrolled 2200 patients with non-ST elevation myocardial infarction that were randomly assigned to an early
invasive, with routine coronary angiography within the first 48 h or a more conservative approach, with only ischemia-driven revascularization.
Abnormal cTnI helped to define the subgroup of patients who had a greater benefit from an early invasive management.
Los valores de cTN deben ser medidos con un coeficiente de variación de 10% o menos.
a) Identifica necrosis miocárdica independiente de su causa
b) Carencia de sensibilidad las primeras horas Por lo tanto, se han creado mejoras tecnológicas para mejorar el nivel de biomarcador Troponinas T US.
2 diferencias:
Detección de Troponinas en gente sana
Definición de normalidad (Percentil = 99)
Para lograr un mejor uso clínico es una variable cuantitativa
Although cTn, especially cTnI, is highly specific for myocardial damage, they are not able to discern between ischemic or inflammatory or traumatic injury.
Prevalence and reasons for elevated levels of cTnI among patients admitted to an emergency department over a 3‑month period. All patients with more than one elevated cTnI measurement above the 99th percentile value (>0.04 ng/ml) were included. Prevalence of cTnI elevation among all screened patients was 24.7%. The majority of patients (65.8%) were diagnosed with conditions unrelated to acute coronary syndrome.
■One-fifth of acutely symptomatic patients admitted to an emergency department have elevated levels of cardiac troponins (cTn), but the majority do not have an acute coronary syndrome (ACS)
■Reasons for elevated cTn levels in acute or chronic non-ACS conditions are likely to be multifactorial, including myocardial ischaemia, ventricular strain, myocyte trauma, impaired renal clearance, and unknown mechanisms
■High-sensitivity assays for cTn can rule out non-ST-segment elevation myocardial infarction at an early stage in the diagnostic process
■The result of a test for cTn levels should not be interpreted in isolation, but in the context of clinical findings
■Even low levels of cTn can be prognostically important and associated with adverse outcomes in the absence of an ACS, and require investigation of the underlying causes
De 10 troponinas solicitadas en Urgencias, sólo 3 ó 4 salen positivas. De estás, sólo 1 corresponde a un SCA.
1‐ Se consigue un diagnóstico más precoz del IMSDST. Un retraso en el
“rule-‐in” aumenta las CCV. Tratamiento precoz
3‐ Detección mas precisa y frecuente de IMSDST con concentraciones bajas de TnThs. Se evitan altas erróneas
4‐ Se requiere una segunda determinación analítica incluso si la 1a es muy positiva
5‐ Una cinética de subida/bajada de concentración de TnThs es fundamental para mejorar la Ep diagnóstica del IAM
6‐ El valor de cambio óptimo de concentración (delta) ya sea relativo o absoluto es motivo de debate
7‐ A mayor delta mejora la Especificidad/VPP del IAM , a expensas de reducir Sensibilidad
8‐ Se consigue un rule-out del IMSEST más precoz(2-4 h ?). Un retraso en el “rule-‐out” en el SU, representa un coste enorme para el sistema sanitario.
9‐La utlización de Tnhs incrementa el número de IMSDST a la vez que disminuye el número de anginas inestables.
10‐ Mejora la predicción de riesgo de la TnT I
Desempeña un rol trascendental en la respuesta inmune, aterogénesis y vulnerabilidad de la placa. En 1956, se reportó que fue detectable en 30 de 40 pacientes estudiados con falla cardiaca crónica y que esta fue más severa en aquellos con niveles más altos de dicho marcador.
Desempeña un rol trascendental en la respuesta inmune, aterogénesis y vulnerabilidad de la placa. En 1956, se reportó que fue detectable en 30 de 40 pacientes estudiados con falla cardiaca crónica y que esta fue más severa en aquellos con niveles más altos de dicho marcador.
GDF-15 liberado en respuesta a la isquemia miocárdica.
Respuesta bifásica se asocia al desarrollo de disfunción sistólica.
Incremental value of copeptin when used in combination with the fourth generation cardiac troponin T (cTnT) assay: combining two different pathophysiological signals in the early diagnosis of acute myocardial infarction. Left: levels of copeptin and cTnT according to the time since the onset of acute chest pain in patients with acute myocardial infarction. As the time course of endogenous stress and detectable cardiomyocyte damage seems to be reciprocal, copeptin seems to be the ideal marker to compensate for the sensitivity deficit of conventional cTn assays in early presenters. Right: when used in conjunction with conventional fourth generation cTnT, the added value of copeptin regarding diagnostic accuracy at presentation is substantial.
La utilización de ésta estrategia con multimarcadores reportó un valor predictivo negativo de 92.4% para síndrome coronario agudo. Concluyeron que la determinación de copeptina además de troponina, mejora el rendimiento diagnóstico especialmente en aquellos pacientes con dolor torácico de pocas horas de evolución.