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el embarazo.
Además, las hormonas tiroideas se metabolizan en el hígado por sulfatación y
conjugación por UDPGT, y la estimulación de estas enzimas por EDC puede
conducir a una eliminación más rápida de las hormonas tiroideas.
En los seres humanos, las hormonas tiroideas se unen principalmente a la
globulina transportadora de tiroides (TBG), mientras que la transtiretina (TTR), que
es la proteína transportadora más importante en roedores, se une solo a una
pequeña proporción de las hormonas. Sin embargo, se ha propuesto que la TTR
es importante al transferir hormonas tiroideas por encima de la barrera
hematoencefálica, así como por encima de la placenta al compartimento fetal. A
diferencia de la TTR, a la que los PCB hidroxilados pueden unirse competitivamente,
no se ha demostrado que los EDC compitan con las hormonas tiroideas para
unirse a la TBG o la albúmina con una fuerza significativa (Lans et al., 1994; van
den Berg, 1990). La unión competitiva de sustancias químicas ambientales a las
proteínas transportadoras puede resultar en una mayor biodisponibilidad de las
hormonas tiroideas endógenas, pero la regulación por retroalimentación a través
de la TSH puede compensar este cambio en la capacidad de unión de las proteínas
transportadoras. No se cree que el desplazamiento de T4 de TTR por EDC sea un
riesgo importante para la salud en humanos (Purkey et al., 2004). Otro efecto
potencial de la unión de los EDC a las proteínas de transporte natural puede
facilitar su transporte a los tejidos dependientes de la tiroides, como el cerebro o el
feto.
Debido a la regulación de retroalimentación fisiológica entre la TSH y las
hormonas periféricas, los efectos de los EDC no son fácilmente predecibles o
detectables, ya que no existe un estado "libre de exposición" en los humanos.
Desafortunadamente, muy pocos estudios en humanos incluyen los efectos a largo
plazo en la salud de los resultados relacionados con la tiroides, como el desarrollo
neurológico o el crecimiento en sus resultados. A pesar de la capacidad de
compensación de la glándula tiroides, los efectos combinados a largo plazo de
numerosos EDC, algunos de los cuales se acumulan con el tiempo, pueden
provocar hipotiroidismo.
A nivel de la propia glándula tiroides, los productos químicos pueden alterar la
actividad general de la glándula al interferir con el receptor de TSH, ya que la
hormona estimulante de la tiroides (TSH) estimula todos los pasos de la producción
de hormonas. La función del simportador de yodo de sodio (NIS) o la peroxidasa
tiroidea (TPO) puede verse afectada
Los bifenilos policlorados (PCB) y las dioxinas (PCDD) comprenden un grupo
de sustancias químicas lipofílicas altamente persistentes derivadas de la producción
industrial, como pesticidas o procesos de combustión.
La función tiroidea está regulada por un mecanismo de retroalimentación
negativa finamente sintonizado de hormonas tiroideas circulantes en los niveles
hipotalámico y pituitario, manteniendo niveles séricos relativamente estables de
hormonas tiroideas con cada individuo teniendo su punto de ajuste específico
(FeldtRasmussen et al. , 1980). Las alteraciones en la glándula tiroides, la unión
de proteínas, el metabolismo periférico y el aclaramiento también afectan la función
tiroidea. Los mecanismos involucrados en la homeostasis de la tiroides son
numerosos y complejos, y los químicos ambientales pueden interferir en todos los
niveles.
En las células diana, las hormonas tiroideas probablemente se transportan
activamente a través de la superficie celular a través de transportadores unidos a
la membrana. La interferencia de los EDC con estas proteínas puede comprometer
la biodisponibilidad de las hormonas tiroideas en los receptores nucleares de
hormonas tiroideas (TR). Se ha demostrado que varias sustancias químicas
interactúan con TR, ya sea directamente como agonistas o antagonistas, o
mediante la regulación de la expresión de los genes TR.
3. Sustancias químicas disruptoras endocrinas y efectos en la tiroides
1. Introducción
En el cerebro, las hormonas tiroideas participan en el desarrollo y la
mielinización de los oligodendrocitos, así como en la extensión de las dendritas de
las células de Purkinje, lo cual es esencial para la formación normal del circuito
neuronal (sinaptogénesis) y las funciones conductuales posteriores. Las
alteraciones en la expresión de TR o la unión al receptor de la hormona tiroidea
pueden alterar el desarrollo normal del sistema nervioso central.
Se acumulan a lo largo de la cadena alimentaria y, a pesar de estar prohibidos
durante décadas, son ampliamente detectables en muestras humanas, de vida
silvestre y ambientales. Muchos de estos compuestos, especialmente los
metabolitos hidroxilados, que también son biológicamente activos, tienen un alto
grado de similitud estructural con la tiroxina (T4).
El abundante uso industrial de productos químicos en una amplia variedad de
productos provoca una exposición constante de los seres humanos y la vida
silvestre a productos químicos sintéticos con el potencial de interferir con los
sistemas biológicos. Se sospecha que numerosas sustancias químicas son
perjudiciales para la salud humana, desde los efectos sobre el sistema inmunitario,
el cerebro y el crecimiento y la composición general del cuerpo hasta el sistema
reproductivo y las alteraciones de la función pancreática. Se sospecha
específicamente que algunos químicos ambientales tienen propiedades que alteran
la tiroides.
ocurrir.
Las hormonas tiroideas son metabolizadas en los tejidos periféricos por las
yodotironina desyodasas, regulando así los niveles de T3 biológicamente activa
mediante la activación de T4 y la inactivación de T4 y T3.
En los últimos años, se ha debatido mucho la presencia de hipotiroidismo
subclínico en grandes poblaciones, especialmente si hay insuficiencia de yodo, y
las consecuencias para la salud a largo plazo y la necesidad de tratamiento. Los
estudios epidemiológicos han indicado que incluso un nivel de tiroxina
marginalmente bajo en una mujer embarazada puede dar lugar a una reducción
de las funciones cognitivas de la descendencia (Berbel et al., 2009; Haddow et al.,
1999; Pop et al., 2003). Por lo tanto, incluso cambios mínimos en la homeostasis
tiroidea pueden afectar el desarrollo neurológico fetal.
3.1. Bifenilos policlorados (PCB) y dioxinas
En esta revisión, brindaremos una descripción general del conocimiento actual
sobre los efectos en humanos de los químicos que potencialmente alteran la
tiroides. Se hace referencia a las observaciones de la vida silvestre y los estudios
con animales de experimentación e in vitro si sirven para explicar los posibles
modos de acción.
La exposición a sustancias químicas que alteran la tiroides puede
potencialmente resultar en reducciones tan sutiles de los niveles de hormonas
séricas, que a su vez pueden tener consecuencias significativas para la salud pública.
por sustancias químicas mediante estimulación o inhibición. Los productos químicos
también pueden interferir con otros receptores en el tirocito, por lo que la
interferencia con los mecanismos intracelulares (p. ej., acciones de las citocinas) puede
2. Sustancias químicas que alteran la tiroides: mecanismos de acción
Las hormonas tiroideas están involucradas en numerosos procesos fisiológicos
como reguladores del metabolismo, la remodelación ósea, la función cardíaca y el
estado mental. Por lo tanto, el mantenimiento de la función tiroidea normal es
esencial para el bienestar psicológico y fisiológico. Sin embargo, las hormonas
tiroideas son de especial importancia en el desarrollo fetal, ya que el desarrollo del
cerebro depende de niveles normales de hormonas tiroideas. La ausencia de
hormonas tiroideas reduce el crecimiento y la diferenciación neuronal en la corteza
cerebral, el hipocampo y el cerebelo (Auso et al., 2004; LavadoAutric et al., 2003;
Nicholson y Altman, 1972). Durante la primera parte del embarazo, el feto depende
completamente de la transferencia transplacentaria de hormonas tiroideas maternas
y, por lo tanto, de una función tiroidea materna normal, pero la homeostasis tiroidea
materna también contribuye sustancialmente al desarrollo fetal durante la parte
restante del embarazo.
El amplio rango fisiológico de TSH y hormonas tiroideas periféricas en
humanos, que resulta en una gran variación de mediciones entre individuos, hace
que los estudios de poblaciones humanas sean muy difíciles. Además, la exposición
humana es constante, acumulativa para sustancias químicas persistentes e
involucra una gran cantidad de sustancias químicas.
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3. 242 M. Boas et al. / Endocrinología Molecular y Celular 355 (2012) 240–248
suprimir la transcripción mediante la inhibición de la unión de T3 al TR (Iwasaki et al.,
2002) o mediante la disociación del complejo heterodímero TR/retinoide X receptor del
elemento de respuesta tiroidea (TRE) (Miyazaki et al., 2004). La actividad similar a la
tiroides de los metabolitos de PCB se asoció positivamente con el grado de cloración,
pero no con el número de grupos hidroxilo (Arulmozhiraja et al., 2005). A nivel posterior
al receptor, una mezcla de PCB (Aroclor 1254) inhibió de forma dependiente de la dosis
la actividad de la adenilato ciclasa estimulada por TSH y la producción de AMPc (Santini
et al., 2003). Aroclor 1254 aumentó significativamente la expresión de genes sensibles
a TH en la corteza fetal, incluidos los genes relacionados con la proteína A específica
neuroendocrina (NSPA), RC3/neurogranina y Oct1 (Gauger et al., 2004; Zoeller et
al . ., 2000) y HES (Bansal et al., 2005). Los extractos de proteínas cerebrales de
embriones de pollo mostraron que 17 de 109 proteínas relacionadas con la tiroides
expresadas diferencialmente diferían con el tratamiento con PCB, lo que resultó en
efectos tiromiméticos e hipotiroideos (Roelens et al., 2005).
Los retardantes de llama, incluidos productos químicos como el tetrabromobisfenol
A (TBBPA), los éteres de difenilo polibromados (PBDE) y los bifenilos polibromados
(PBB), se utilizan en una variedad de productos como equipos electrónicos, plásticos,
pinturas y textiles sintéticos. TBBPA y PBDE muestran una relación estructural aún más
estrecha con T4 que los PCB.
Las mezclas de compuestos similares a las dioxinas también redujeron los niveles de
T4 (van der Plas et al., 2001), posiblemente de manera aditiva (Crofton et al., 2005).
Existen pocos estudios en humanos sobre la alteración de la tiroides por los
retardantes de llama y sus resultados no son consistentes. Dos estudios mostraron
asociaciones negativas entre la exposición a PBDE y los niveles séricos de TSH en
hombres adultos (Hagmar et al., 2001a) y mujeres embarazadas, respectivamente
(Chevrier et al., 2010). Un estudio informó asociaciones negativas entre PBDE en suero
y T3 y TSH, pero una relación positiva con T4 (Turyk et al., 2008).
La evidencia de los estudios de mamíferos es más estricta. En ratas, varios
congéneres individuales de PBDE, así como mezclas comerciales de PBDE, redujeron
los niveles de hormonas tiroideas circulantes (Fowles et al., 1994; Hallgren et al., 2001;
Lee et al., 2010; Stoker et al., 2004; Zhou et al., 2001). La exposición materna perinatal
de ratas a PBDE redujo de manera similar las hormonas tiroideas antes y después del
nacimiento tanto en madres como en fetos (Kim et al., 2009; Kodavanti et al., 2010;
Zhou et al., 2002). Estudios de otras especies han mostrado reducciones similares en
los niveles de hormona tiroidea en peces (Lema et al., 2008; Tomy et al., 2004),
cernícalos (Fernie et al., 2005) y visones, el
Existe evidencia sustancial de que la exposición perinatal a los PCB y sus metabolitos
hidroxilados disminuyen las hormonas tiroideas en la descendencia. Esto se ha
demostrado para la exposición a PCB en ratas (Crofton et al., 2000; Donahue et al.,
2004; Meerts et al., 2002; Meerts et al., 2004; Zoeller et al., 2000), pero también en
perros de trineo (Kirkegaard et al., 2011), así como exposición a dioxinas en ratas
(Nishimura et al., 2003; Seo et al., 1995). Se ha demostrado la acumulación de
metabolitos hidroxilados en el compartimento fetal (Darnerud et al., 1996). También se
informan correlaciones negativas entre los niveles séricos de PCB u otros contaminantes
organoclorados y las hormonas tiroideas en la vida silvestre, tanto en osos polares
(Skaare et al., 2001), focas (Chiba et al., 2001; Sormo et al., 2005) y águilas que anidan
(Cesh et al., 2010).
En resumen, los datos combinados de estudios en humanos y observaciones
experimentales brindan evidencia firme de que los PCB y las dioxinas afectan
negativamente la función tiroidea al interferir con el transporte y el metabolismo.
Otro estudio encontró que los niveles de PCB en la sangre del cordón umbilical se
correlacionaron positivamente con la TSH en bebés de 3 días de edad. En este estudio
no se analizaron las hormonas tiroideas periféricas (RibasFito et al., 2003).
Algunos estudios de recién nacidos han confirmado estas asociaciones (Chevrier et al.,
2007; Herbstman et al., 2008), pero otros no (Dallaire et al., 2009; Dallaire et al., 2008;
Longnecker et al., 2000; LopezEspinosa et al., 2010; Steuerwald et al., 2000; Wang et
al., 2005; Wilhelm et al., 2008). Dado que los niveles de TSH y de hormonas tiroideas
periféricas alrededor del momento del nacimiento dependen en gran medida de la edad
gestacional, el peso al nacer, el tipo de parto y la salud neonatal, es posible que no sea
posible evitar estas inconsistencias, a menos que el momento de las muestras esté
estrictamente estandarizado. Los estudios de los efectos a largo plazo de la exposición
perinatal no encontraron asociaciones entre los niveles de PCB o dioxina y las hormonas
tiroideas a la edad de 1 o 2 años ( Matsuura et al., 2001), pero a los 5 años la T3 sérica
era más alta en los niños muy expuestos. individuos (Su et al., 2010). En niños mayores,
varios estudios han encontrado correlaciones negativas entre los niveles de PCB en
suero y los niveles de hormonas tiroideas a la edad de 4 años (T3 y FT4) (Alvarez
Pedrerol et al., 2008), 710 años ( FT3 ) ( Osius et al., 1999) y de 10 a 15 años (T4 y
FT4) (Schell et al., 2004).
En estudios experimentales con animales, la exposición a PCB o dioxinas da como
resultado una reducción de los niveles séricos de hormona tiroidea, afectando
especialmente a la T4 (Gauger et al., 2004; Hallgren et al., 2001; Hallgren y Darnerud,
2002; Martin y Klaassen, 2010; Nishimura et al., 2002; van der Plas et al., 2001; Viluksela
et al., 2004). De manera similar, los monos expuestos a PCB durante 18 a 23 semanas
mostraron reducciones dependientes de la dosis de los niveles de hormona tiroidea (van
den Berg et al., 1988). 3.2. Retardantes de llama polibromados
Además, se ha sugerido que los PCB interfieren con el desarrollo neuronal a través
de la modulación de la función tiroidea. En tejido cerebral de rata, algunos PCB imitaron
algunos de los efectos del hipotiroidismo en la sustancia blanca, ya que la densidad
celular total y el número de oligodendrocitos disminuyeron después de la exposición
(Sharlin et al., 2006), mientras que PCB 118 en cultivos de células neurales humanas
normales. Las células progenitoras (NHNP) imitaron los efectos de T3 al estimular de
forma dependiente de la dosis la diferenciación en oligodendrocitos (Fritsche et al.,
2005). El cultivo de células cerebelosas con PCB hidroxilados, imitando así los
metabolitos humanos de las PBC, provocó un desarrollo anormal de las dendritas de las
células Pur kinje, que están implicadas en la formación de circuitos neuronales (Kimura
Kuroda et al., 2005).
Los PCB hidroxilados afectaron el metabolismo periférico de las hormonas tiroideas
al inhibir la sulfatación de la hormona tiroidea (Schuur et al., 1998b; Schuur et al., 1998c;
Schuur et al., 1998a), mientras que las dioxinas indujeron la actividad UDPGT en ratas
adultas expuestas (Nishim ura et al. al., 2002) y su descendencia (Nishimura et al.,
2003), y disminuyó la actividad de las desyodasas hepáticas (Viluksela et al., 2004).
Los estudios en humanos han planteado la preocupación de que los niveles
ambientales de PCB pueden reducir los niveles de hormona tiroidea periférica (Abdeloua
hab et al., 2008; Hagmar et al., 2001b; Persky et al., 2001; Schell et al., 2008; Turyk et
al. , 2007) o aumentar la TSH (Osius et al., 1999; Schell et al., 2008). Además, algunos
estudios de mujeres embarazadas muestran que los niveles ambientales de PCB están
asociados con niveles reducidos de hormona tiroidea y/o asociaciones positivas con
TSH (Chevrier et al., 2008; Takser et al., 2005), aunque no todos los estudios encontraron
tendencias similares. (Wilhelm et al., 2008). Esto indica que los PCB reducen los niveles
de hormonas periféricas con un aumento compensatorio de TSH. Los resultados de los
estudios en recién nacidos y lactantes son menos consistentes. Dos estudios de PCB y
dioxina en la leche materna y la función tiroidea en niños de 2 semanas a 3 meses
encontraron asociaciones negativas entre los niveles de hormona tiroidea y PCB
(Darnerud et al., 2010; KoopmanEsseboom et al., 1994).
Los estudios in vitro han indicado que los PCB hidroxilados se unen a la TTR
(Meerts et al., 2002; Purkey et al., 2004). Los metabolitos y derivados de los PCB tenían
una afinidad de unión más fuerte que sus compuestos originales, lo que indica un papel
importante de la hidroxilación y la halogenación en la toxicidad tiroidea (Meerts et al.,
2000).
Los PCB también pueden interactuar con la función tiroidea a nivel del receptor o
del ADN. Los PCB tienen propiedades similares a T3 en células de la línea celular GH3
de pituitaria de rata dependientes de la tiroides (Kitamura et al., 2005a), y también pueden
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4. M. Boas et al. / Endocrinología Molecular y Celular 355 (2012) 240–248 243
En resumen, la evidencia experimental sugiere fuertemente que los retardantes de
llama polibromados son capaces de alterar la homeostasis de la tiroides, pero los estudios
en humanos aún son escasos.
Estudios in vitro mostraron inhibición de TPO por compuestos fenólicos (Schmutzler
et al., 2004) , así como interferencia con proteínas de unión (Kudo y Yamauchi, 2005;
Yamauchi et al., 2003).
Los estudios in vitro de tejidos de rata expuestos mostraron una regulación al alza de
las enzimas de glucuronidación hepática y desyodasas en la glándula tiroides (Yu et al.,
2009a) , así como la unión a TTR (Weiss et al., 2009).
Se encontró que el metoxicloro disminuye la actividad de la desyodasa hepática (Zhou et
al., 1995).
Los ftalatos comprenden un grupo de productos químicos que se utilizan ampliamente
como emolientes y aditivos plásticos en diversos productos industriales y de consumo. A
pesar de la prohibición del uso de algunos ftalatos como el DEHP en los juguetes de los
niños, todavía se emplean muchos tipos diferentes de ftalatos en, por ejemplo, cosméticos,
pinturas, envases de alimentos, agentes de limpieza y dispositivos médicos como
recubrimientos de tabletas, bolsas de sangre y tubos. Los ftalatos no se acumulan en el
cuerpo, sino que se metabolizan y excretan principalmente en la orina en cuestión de
horas o pocos días. Sin embargo, su uso ubicuo conduce a una exposición constante
inevitable.
3.4. Productos químicos perfluorados
Por lo tanto, los pesticidas, en particular los compuestos clorados y los fenoles,
muestran propiedades disruptivas de la tiroides. Sin embargo, será un desafío establecer
datos humanos válidos para cualquier sustancia en particular dada la amplia gama de
pesticidas modernos además de los pesticidas persistentes utilizados históricamente.
En resumen, los productos químicos perfluorados parecen interferir con el metabolismo
de la hormona tiroidea y, dado que estos productos químicos son muy persistentes, su
uso generalizado en productos de consumo, incluidos los envases de alimentos, debería
generar preocupación.
Realizamos un gran estudio de cohorte de niños, documentando que los niños están
expuestos a cantidades similares de ftalatos que los adultos.
envases de cartón revestido para comidas rápidas, pulidores de suelos y formulaciones
de insecticidas. El grupo comprende varios productos químicos, por ejemplo, ácido
perfluorooctanoico (PFOA) y sulfonato de perfluorooctano (PFOS). Los PFC son
extremadamente persistentes en el medio ambiente.
Unos pocos estudios en humanos sobre la exposición a pesticidas han encontrado
asociaciones inversas entre el HCB y los niveles de hormona tiroidea (Bloom et al., 2003).
Los estudios en animales sobre los efectos de los ftalatos que alteran la tiroides
también son escasos. En ratas, el ftalato de dinbutilo (DBP) disminuyó T3 y T4 de
manera dependiente de la dosis (O'Connor et al., 2002), y varios estudios han demostrado
cambios morfológicos en la tiroides después de la exposición a ftalatos (Howarth et al.
al., 2001; Poon et al., 1997).
Los productos químicos perfluorados (PFC) poseen propiedades de protección de
superficies, que son ventajosas en muchos productos industriales y de consumo como
revestimientos resistentes a las manchas y al aceite, incluidos
Numerosos estudios en animales han mostrado asociaciones negativas entre los
niveles de hormona tiroidea y la exposición a pesticidas. En ratas, las hormonas tiroideas
se redujeron por exposición a DDT (Scollon et al., 2004), HCB (Alvarez et al., 2005;
Foster et al., 1993; Rozman et al., 1986; van Raaij et al., 1993b; van Raaij et al., 1993a),
y mezclas (den Besten et al., 1993; Rawlings et al., 1998). De manera similar, NP
disminuye el nivel de T4 en estudios de salmón (McCormick et al., 2005) y corderos
(Beard et al., 1999).
Un amplio estudio de 506 empleados en una empresa fabricante de PFC mostró
asociaciones negativas entre PFOA y FT4 (Olsen y Zobel, 2007), lo que indica que la
exposición a altos niveles de PFOS puede interferir con la función tiroidea humana. En
un subestudio del estudio NHANES en los EE. UU., las mujeres con niveles altos de
PFOA y los hombres con niveles altos de PFOS tenían más probabilidades de reportar
enfermedad tiroidea tratada actualmente (Melzer et al., 2010).
Varios estudios en animales encontraron niveles reducidos de T4 después de una
exposición a PFOS tanto a corto plazo (Chang et al., 2007; Martin et al., 2007) como a
largo plazo (Yu et al., 2009a) . Sin embargo, la exposición a una dosis única de PFOS dio
como resultado un aumento transitorio de FT4 y una disminución de TSH, seguido de una
disminución de T4 y T3 (Chang et al., 2008). De manera similar, el PFOA disminuyó los
niveles de T3 (Martin et al., 2007), y un estudio de monos mostró una reducción de T3
después de la exposición a PFOS (Seacat et al., 2003). La exposición perinatal a PFOS
también redujo los niveles séricos de T4, tanto en madres preñadas (Thibodeaux et al.,
2003) como en las crías (Lau et al., 2003; Luebker et al., 2005). Los estudios cruzados de
ratas expuestas en el útero y/o en la lactancia documentan que la exposición tanto
prenatal como posnatal a PFOS puede reducir los niveles de hormona tiroidea en la
descendencia (Yu et al., 2009b).
3.3. pesticidas
Su exposición se asoció negativamente con los niveles séricos de T3 y la altura alcanzada
(Boas et al., 2010).
Para ciertos grupos, como los recién nacidos hospitalizados y los pacientes en
esquemas de transfusión repetitiva y diálisis, la exposición puede ser masiva.
Innumerables productos químicos diferentes se utilizan como plaguicidas y, como
tales, forman parte de la exposición humana potencialmente generalizada. Muchos
estudios toxicológicos y en animales sugieren que múltiples pesticidas pueden tener
propiedades disruptivas de la tiroides. Por lo tanto, tanto los plaguicidas organoclorados
persistentes como los plaguicidas no persistentes, como los organofosforados, los
carbamatos y los piretroides, pueden interferir con la función tiroidea. Los químicos
persistentes diclorodifenil tricloroetano (DDT) (y su metabolito DDE), el hexaclorobenceno
(HCB) y el nonilfenol (NP) se encuentran entre los más examinados en cuanto a los
efectos disruptores de la tiroides. Aunque el uso de estos productos químicos ha estado
prohibido durante mucho tiempo en muchos países, todavía están presentes en el medio
ambiente debido a su larga vida media ambiental y al uso continuo en algunos países
para el control de plagas como la malaria.
este último también demuestra un efecto transgeneracional (Zhang et al., 2009).
Curiosamente, los estudios multigeneracionales de niveles de exposición a dosis bajas,
comparables a los niveles de exposición humana ambiental, mostraron efectos similares
de alteración de la tiroides en crías de rata (Kuriyama et al., 2007) y corderos (Abdelouahab
et al., 2009).
Hasta el momento, solo se han llevado a cabo pocos estudios en humanos sobre los
efectos de los ftalatos que alteran la tiroides, mientras que sus efectos adversos sobre la
salud reproductiva masculina están mejor investigados. En estudios, las concentraciones
urinarias de metabolitos de ftalatos se miden como un indicador de la exposición a
ftalatos. En 76 mujeres embarazadas se encontró una asociación negativa significativa
entre el metabolito de DBP y la T4 libre y total (Huang et al., 2007). Asimismo, se han
informado asociaciones negativas entre la exposición al DEHP y la T4 libre y la T3 total
en hombres adultos (Meeker et al., 2007).
Los retardantes de llama parecen interferir con la función tiroidea en varios niveles,
al interactuar con TR, proteínas de unión y eliminación hepática. Por lo tanto, TBBPA se
une directamente a TR y afecta la metamorfosis dependiente de TH en modelos anfibios
(Fini et al., 2007; Jagnytsch et al., 2006; Kitamura et al., 2005b). TBBPA actúa
antagónicamente en un ensayo de competición (Hofmann et al., 2009). De manera similar,
TBBPA interfiere con las proteínas de unión (Meerts et al., 2000). El PBDE puede actuar
a través de la inducción de enzimas hepáticas involucradas en la glucuronidación
(Hallgren et al., 2001) o mediante la regulación a la baja de la proteína transportadora
transtiretina (TTR) y el transporte transmembranal de la hormona tiroidea (Richardson et
al., 2008). Los derivados de TBBPA y PBDE exhibieron actividades de hormonas tiroideas
más altas que sus compuestos originales, lo que indica que los enlaces de hidrógeno son
un factor importante que gobierna las actividades de las hormonas tiroideas (Li et al.,
2010; Meerts et al., 2000).
3.5. ftalatos
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5. 244 M. Boas et al. / Endocrinología Molecular y Celular 355 (2012) 240–248
3.8. Perclorato
A pesar de los efectos antitiroideos bien descritos del perclorato, el nivel más bajo
de efectos y, por lo tanto, el daño potencial de los niveles de contaminación ambiental
sigue sin estar claro. La absorción de yodo por la glándula tiroides en los trabajadores
de una planta de producción de perclorato de amonio se asoció negativamente con su
presencia en el trabajo (Braverman et al., 2005). Sin embargo, sigue siendo
controvertido si los niveles ambientales de perclorato tienen algún efecto sobre la
función tiroidea humana, y especialmente neonatal, ya que los resultados de los
estudios de observación en humanos son contradictorios (Brechner et al., 2000; Kelsh
et al., 2003; Li et al., 2000).
Por lo tanto, los estudios experimentales indican que algunos filtros UV interfieren
con la función tiroidea, pero aún faltan estudios en humanos y en la vida silvestre.
Los estudios mecánicos indican varios mecanismos por los cuales el BPA puede
interferir con la función tiroidea. El BPA inhibe la actividad de la TPO recombinante
humana (Schmutzler et al., 2007) y, en consecuencia, bloquea el metamorfismo de los
renacuajos inducido por T3 (Iwamuro et al., 2003). Además, se descubrió que el BPA
se une a la TTR (Kudo y Yamauchi, 2005).
Muchos grupos de productos químicos pueden tener un potencial de alteración
de la tiroides según lo juzgado por estudios experimentales. Sin embargo, solo los
efectos de los niveles ambientales de PCB se han investigado ampliamente en
humanos, vida silvestre, experimentos con animales e in vitro. La mayoría de los
productos químicos se han estudiado esporádicamente y los resultados de la
investigación no siempre son consistentes.
Los filtros ultravioleta (UV) se utilizan en protectores solares, otros productos
cosméticos como cremas de noche y remedios antiarrugas, pero también en materiales
domésticos para conservar la coloración. Por lo tanto, la exposición no se limita a las
estaciones soleadas. Se sospecha que el 4metilbencilidenoalcanfor (4MBC), el
octilmetoxicinamato (OMC) y las benzofenonas 2 y 3 (BP2, BP3) tienen propiedades
disruptivas de la tiroides.
A nivel del receptor, el BPA se une al receptor de la hormona tiroidea (TR) como un
ligando débil y actúa como un antagonista de T3 inhibiendo así la actividad
transcripcional mediada por TR ( Freitas et al., 2010; Moriy ama et al., 2002; Sun et al.
al., 2009). Los derivados de BPA, TBBPA y TCBPA, mostraron una afinidad aún mayor
por el receptor (Fini et al., 2007; Hofmann et al., 2009; Jagnytsch et al., 2006; Kitamura
et al., 2005b). La exposición al BPA también puede modular la expresión de genes
relacionados con la tiroides en el cerebro, aunque los mecanismos no están claros
(Seiwa et al., 2004; Zoeller et al., 2005).
En resumen, aunque los estudios experimentales sugieren que es probable que
los ftalatos tengan propiedades disruptivas de la tiroides, nuestro conocimiento actual
sobre los efectos en humanos es demasiado escaso para sacar conclusiones firmes.
4. Discusión
et al., 2007) y BP2 (Jarry et al., 2004; Schmutzler et al., 2007). Un estudio
multigeneracional de los efectos de OMC en ratas mostró una reducción significativa
en los niveles circulantes de T4 en las madres y en la descendencia masculina, pero
no femenina (Axelstad et al., 2011).
El perclorato es una sustancia química con efectos antitiroideos bien conocidos,
que anteriormente se ha explotado en el diagnóstico y tratamiento de la tirotoxicosis,
ya que se sabe que compromete la absorción de yodo en las células foliculares de la
tiroides al inhibir el simportador de yoduro de sodio (NIS).
Hasta donde sabemos, no existen estudios en humanos sobre los efectos de los
filtros UV en la tiroides, pero los estudios en ratas han mostrado una reducción
significativa en los niveles circulantes de hormona tiroidea y un aumento en los niveles
de TSH después de la exposición a 4MBC (SeidlovaWuttke et al. , 2006), OMC (Klammer
Las alteraciones menores en la homeostasis de la tiroides en el individuo pueden
tener efectos sobre la salud general, especialmente durante ventanas de desarrollo
sensibles como el desarrollo del sistema nervioso central en la vida fetal y la infancia
(Auso et al., 2004; LavadoAutric et al. , 2003; Nicholson y Altman, 1972). Los efectos
adversos pueden ser permanentes si la exposición ocurre en una fase crítica (Berbel
et al., 2009; Pop et al., 2003; Sala et al., 2001). Sin embargo, tales efectos discretos
pueden ser difíciles de detectar en humanos observacionales.
Los estudios experimentales indican que OMC y 4MBC reducen la actividad de la
desyodasa tipo I en el hígado, reduciendo así la conversión de T4 a T3 (Klammer et
al., 2007; Schmutzler et al., 2004).
(Tonachera et al., 2004). Se utiliza en la producción de artillería y fuegos artificiales, y
la presencia de perclorato en el agua potable en los EE. UU. ha sido motivo de
preocupación (Strawson et al., 2004).
Se demostró que BP2 es un potente inhibidor de la TPO recombinante humana
(Schmutzler et al., 2007).
El bisfenol A (BPA, 4,40 isopropilidendifenol) se usa ampliamente en productos
plásticos como botellas de plástico transparente, dispensadores de agua y
revestimientos de latas de alimentos, y la exposición humana es extensa (Calafat et
al., 2008; Ye et al., 2008) . Los posibles efectos sobre la salud pública, en particular
con respecto a la reproducción, son objeto de un intenso debate, y el BPA ha sido
prohibido en los biberones en muchos países por principio de precaución. Sin embargo,
hasta donde sabemos, no se han realizado estudios en humanos sobre los efectos
disruptores de la tiroides del BPA.
3.7. filtros UV
La interferencia de sustancias químicas con la homeostasis tiroidea puede provocar
cambios discretos en los niveles de hormonas séricas, que pueden ser difíciles de
documentar en estudios clínicos pequeños (Boas et al., 2009). Hasta un umbral de
exposición aún desconocido, el cuerpo humano puede compensar los efectos adversos,
es decir, la disminución de T4 y T3 periféricas, mediante mecanismos de
retroalimentación negativa, es decir, el aumento de TSH. Teniendo en cuenta los
amplios rangos de referencia de los niveles de hormonas tiroideas, las alteraciones
discretas pueden parecer insignificantes. Sin embargo, los niveles séricos de TSH, T3
y T4 están estrictamente regulados dentro de un individuo dado, manteniendo un punto
de referencia individual.
En animales, los resultados de los estudios son contradictorios. En ratas adultas,
no se encontraron efectos o efectos consistentes en los niveles de hormona tiroidea
(Nieminen et al., 2002b; Nieminen et al., 2002a; Xu et al., 2007) después de la
exposición al BPA. Un estudio de cachorros expuestos prenatalmente mostró un
aumento significativo en los niveles de T4 (Zoeller et al., 2005). La exposición al BPA
en turones (Nieminen et al., 2002a) y ratones de campo (Nieminen et al., 2002b) no
provocó efectos significativos en los niveles de hormona tiroidea. Sin embargo, las
dosis de exposición a BPA se correlacionaron significativamente con la actividad de
UDPGT que cataliza la conjugación de las hormonas tiroideas y, por lo tanto, aumenta
potencialmente la tasa de eliminación.
Los estudios experimentales sugieren diferentes mecanismos de acción de los
efectos de los ftalatos sobre la homeostasis tiroidea. Se ha demostrado que algunos
ftalatos (DIDP, ftalato de butilbencilo (BBP) y DnOP) interfieren con la actividad del NIS
(Breous et al., 2005), y otros (DBP, BBP) para inhibir la captación de T3 en las células
(Shimada y Yamauchi, 2004). Además, los ftalatos se unen competitivamente a la
transtiretina (TTR) (Ishihara et al., 2003) e inhiben la expresión del gen TRbeta
(Sugiyama et al., 2005).
Por lo tanto, las variaciones intraindividuales en los niveles de hormonas tiroideas son
pequeñas en comparación con los amplios rangos de referencia (FeldtRasmussen et
al., 1980). En consecuencia, es posible que no se detecten cambios menores en los
niveles de hormona tiroidea en pequeños estudios transversales en humanos, donde
las variaciones interindividuales esperadas pueden camuflar las diferencias reales
asociadas con la exposición.
3.6. Bisfenol A (BPA)
Dado que el BPA se produce en grandes cantidades en todo el mundo, su efecto
potencial sobre el metabolismo de la tiroides y la función cerebral relacionada con la
tiroides debería precipitar más investigaciones sobre los efectos en la salud humana.
Pueden ser, en particular, el feto y el bebé los más vulnerables a la exposición al BPA.
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glándula tiroides y variables antropométricas en niños prepúberes eutiroideos. J. Clin. Endocrinol.
Los autores no tienen nada que revelar.
Una variedad de diferentes grupos de productos químicos a los que los humanos
están expuestos actualmente parecen tener potencial para alterar la tiroides.
estudios de exposición ambiental ambiental. Los estudios humanos actuales carecen
en general de incluir resultados relacionados con la tiroides además de la medición de
hormonas periféricas, como el desarrollo neurológico o el crecimiento, para fortalecer
nuestra comprensión de los efectos de los EDC en la salud pública. Los estudios
futuros también deberán abordar el importante desafío de diseñar el punto de tiempo
óptimo para evaluar la función tiroidea. Esto es particularmente cierto para los recién
nacidos y las mujeres embarazadas. Puede ser difícil obtener autorización ética para
muestras biológicas de recién nacidos sanos para la evaluación de la función tiroidea
y la exposición a EDC y, por lo tanto, a menudo se utilizan muestras de sangre del
cordón umbilical. Sin embargo, en el recién nacido, la TSH aumenta drásticamente
inmediatamente después del nacimiento, con un máximo a los 30 minutos, seguido de
un aumento tanto en T4 como en T3. Todos los niveles de hormonas disminuyen
posteriormente, lo que hace que la evaluación de los niveles de hormona tiroidea y
TSH dependa en gran medida de la edad exacta y de factores individuales. La edad
gestacional, el modo de parto y la salud neonatal son factores adicionales que pueden
causar variaciones en los niveles de hormona tiroidea. Por lo tanto, las mediciones de
la función tiroidea en los recién nacidos pueden dar como resultado grandes
variaciones que pueden oscurecer los efectos reales de los EDC.
Los estudios experimentales en animales e in vitro han indicado posibles mecanismos
de acción para los productos químicos, pero la evidencia de los estudios con mamíferos
y humanos a menudo es escasa. Existe evidencia sustancial de que los PCB tienen
efectos adversos sobre la función tiroidea y, aunque escasos, los estudios de otros
compuestos halogenados, BPA, filtros UV y ftalatos sugieren que estos químicos
también tienen propiedades disruptivas de la tiroides. La inevitable exposición humana
durante toda la vida a mezclas de tales sustancias químicas ambientales plantea
serias preocupaciones sobre su potencial para afectar negativamente la función
tiroidea. Los cambios sutiles en el punto de ajuste individual de la homeostasis tiroidea
pueden tener efectos significativos agudos y a largo plazo, especialmente si esto
ocurre durante períodos sensibles del desarrollo.
5. Conclusión
Declaración de divulgación
Referencias
UFR ha recibido una subvención de la Fundación Arvid Nilsson. MB fue apoyado
por la Universidad de Copenhague, Dinamarca, y la Comisión Europea
(QLK420020063). KM fue apoyado por una subvención de la Fundación Novo
Nordisk y la Agencia Danesa de Ciencia, Tecnología e Innovación.
presentan principalmente efectos adversos relacionados con el crecimiento y el
desarrollo reproductivo. Algunos de estos efectos no serán evidentes a menos que se
realice un seguimiento de grandes grupos de estudio a lo largo del tiempo, ya que la
mayoría de los parámetros biológicos muestran una variación considerable entre
individuos y es necesario considerar muchos productos químicos diferentes.
Estas preguntas aún no han sido abordadas ni en estudios experimentales ni en
humanos. Una función tiroidea normal requiere un desarrollo exitoso de la propia
glándula tiroides y el establecimiento de un eje HPT que funcione bien. Todavía no
está claro si algunos EDC pueden interferir con la función tiroidea al afectar el
desarrollo de la tiroides, el desarrollo de anticuerpos antitiroideos o por interacción con
otras sustancias de importancia en el metabolismo de la tiroides, como el yodo o el
selenio.
Los estudios en humanos y animales sobre los efectos de la alteración de la
tiroides en la vida fetal o la infancia son muy necesarios, y deben apuntar a incluir un
número suficiente de participantes expuestos, monitoreando tanto la función tiroidea
con mediciones de TSH y hormonas tiroideas periféricas como los puntos finales
relacionados con la tiroides como como desarrollo psicomotor.
Agradecimientos
Las mujeres embarazadas y sus fetos, los niños prematuros, los bebés y los niños
pequeños son particularmente sensibles a los efectos permanentes sobre el desarrollo
neurológico, mientras que los niños mayores y los adolescentes pueden
Asimismo, en el embarazo, las alteraciones endocrinológicas y fisiológicas estimulan
la glándula tiroides materna y dan como resultado cambios marcados específicos de
la gestación en los niveles de hormona tiroidea. Por lo tanto, la evaluación
especialmente de TSH, pero también de los niveles de hormona tiroidea, debe tener
en cuenta la edad gestacional, la altura y el peso maternos y el tabaquismo. Además,
los resultados de estudios observacionales en humanos que presentan asociaciones
entre la exposición y los niveles de hormonas tiroideas pueden ser difíciles de
interpretar, ya que las hormonas tiroideas influyen en los procesos metabólicos del
cuerpo, incluidos los procesos de desintoxicación que sirven para eliminar los EDC
del cuerpo. No está claro si los niveles de hormonas tiroideas pueden influir en los
niveles reales de EDC en muestras biológicas, lo que podría dar lugar a una causalidad
inversa.
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