1. Université de Montréal Faculté de Pharmacie 13 mai 2015
Sommaire des données à l’IUSMM!
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ANALYSE RÉTROSPECTIVE DES DOSAGES SÉRIQUES
DES ANTIPSYCHOTIQUES (TDM) À L’IUSMM
La problématique!
La littérature suggère que l’utilisation
des TDM en psychiatrie est sous-
optimale. Des analyses rétrospectives
effectuées à l'IUSMM soulèvent
quelques problèmes pharmaco-
thérapeutiques par rapport aux TDM
de l’Invega Sustenna et du Clozaril.
Nos objectifs!
1. Présenter les résultats des analyses
rétrospectives faites à l’IUSMM;
2. Échanger sur les solutions
possibles afin d’optimiser le suivi
de la pharmacothérapie des
patients sous antipsychotiques.
Qui sommes-nous ?!
4 étudiants au Pharm. D. à
l'Université de Montréal qui
souhaitent améliorer l’usage des
dosages sériques (TDM) des
antipsychotiques à l’IUSMM dans le
cadre d’un projet d’intégration.
Voici les résultats des TDM
prescrits à l’IUSMM :!
!
Certains patients répondent à des
niveaux sanguins sous-optimaux
tandis que d’autres sont réfractaires à
des concentrations sériques
thérapeutiques. L’analyse des résultats
doit donc être basée sur l’individualité
du patient et sur sa propre fenêtre
thérapeutique.

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L’exemple de l’Invega Sustenna!
Respecte-t-on le schéma posologique de départ ?"
Le schéma posologique de départ recommandé, soit 150 mg (J1)
et 100 mg (J8), permet d’atteindre plus rapidement la fenêtre
thérapeutique, comme le démontrent les graphiques suivants :!
!
!
!
!
!
!
!
2
Les dosages sériques sont-ils prélevés au creux ?!
Profils pharmacocinétiques de l’Invega Sustenna"
Dans les 2 graphiques (ci-dessus et à droite), des doses
d’entretien de 75 mg sont administrées aux 4 semaines.
L’administration des doses de charge permet
d’atteindre l’état d’équilibre 5 mois plus tôt !
Les patients sont-ils à l’état d’équilibre lors
du dosage sérique ?!
39 % des TDM n’étaient pas à l’équilibre (soit < 4 injections
après un changement de doses et/ou sans doses de charge
administrées à l’initiation du Tx).

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Les dosages sériques ont-ils au moins une indication valable ?!
Quelles sont les principales raisons pour demander un
dosage sérique ?!
Certains TDM avaient 2 ou 3 indications distinctes. Seulement 7 % des
dosages sériques ont été demandés à des fins de suivi de routine.
Conformément aux lignes directrices de l'AGNP-TDM, nous suggérons un
suivi thérapeutique régulier à l’aide d’un dosage sérique à tous les 3 à 6 mois
chez les patients sous traitement d'entretien pour prévenir les rechutes et ré-
hospitalisations. À noter toutefois qu’il n’existe que peu de preuves cliniques
pour supporter cette recommandation.
Qu’en est-il de la clozapinémie à l’IUSMM ?!
• Résultats de l’étude rétrospective : L’utilisation du TDM de la clozapine
semble augmenter la durée de l’hospitalisation de 44.9 jours (p <
0.001) et réduire le risque de ré-hospitalisations après 30 jours (NS).
• Discussion : 1/3 des TDM avaient une indication documentée (la
majorité pour inefficacité, innocuité et/ou non-adhésion). 2/3 des TDM
ont engendré des modifications (avant ou après la réception des
résultats) qui étaient toutes adéquates. Seulement 1/10 des résultats
de TDM ont été commentés dans les notes d’évolution. Délai des
réponses allant de 2-26 jours (75 % en < 11 jours).
• Conclusion : Le lien entre l’utilisation du TDM et la durée de
l’hospitalisation reste à éclaircir. Le dosage sérique de la clozapine est
tout de même essentiel, car il existe une grande variabilité
interindividuelle et une corrélation entre l’efficacité, l’innocuité et la
dose dans la littérature (taux de réponse à 70 % dans la fenêtre
thérapeutique VS 30 % avec des dosages sous-thérapeutiques).
Délai d'attente moyen
avant la réception des
résultats d’un TDM :!
Le délai d’attente est beaucoup
trop long ! Plusieurs modifications
thérapeutiques sont donc basées
seulement sur la symptomatologie
du patient et sur l’impression
clinique du médecin traitant. Il est
essentiel d’avoir recours à un
service diagnostique plus rapide
pour faciliter la prise de décision
clinique du médecin.

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Lignes directrices de l’AGNP-TDM :!
Les indications principales pour le TDM des antipsychotiques"
Les règles d’or du TDM des antipsychotiques
Voici les Rx dosés aux 2 semaines par LC-MSMS au Centre de toxicologie du Québec (CTQ) :"
!
!
!
!
1
Un TDM doit fournir une réponse à une question clinique bien définie
À noter : plusieurs TDM peuvent être nécessaires pour y arriver
2
Un formulaire de demande (avec données démographiques et cliniques) est essentiel à
l’interprétation adéquate des résultats (voir exemple AGNP-TDM ci-dessous)
3
L'interprétation du TDM doit se faire conjointement avec un professionnel détenant une
expertise en psychopharmacologie et en pharmacocinétique clinique
4 L’état d’équilibre est atteint après 4-5 fois la T½ de l'antipsychotique
5 La relation concentration sérique-efficacité est supérieure à la relation dose-efficacité
6
Un suivi TDM de routine q 3-6 mois est recommandé afin de réduire les fluctuations de
dosages sériques
7
Lorsqu’un antipsychotique injectable à longue action est utilisé, le prélèvement doit être
effectué juste avant la prochaine injection
8
Le moment de prélèvement approprié pour la plupart des TDM est 1 semaine après avoir
atteint une dose stable et 12-24 h post dernière dose
9
Avoir recours à un service de laboratoire efficace/rapide et de qualité (méthodes validées)
(voir ci-bas)
4
• Amoxapine
• Bupropion
• Clozapine
• Desméthylclozapine
• Hydroxybupropion
• Loxapine
• Mirtazapine
• Moclobémide
• Olanzapine
• Palipéridon(9-hydroxyrispéridone)
• Pimozide
• Quétiapine
• Rispéridone
• Trazodone

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Exemple d’un formulaire de demande d’un TDM (pour votre information) :
Les particularités reliées au TDM de quelques antipsychotiques spécifiques :
TDM FORTEMENT recommandé
(fenêtre thérapeutique bien établie, effets bénéfiques du TDM sur l’efficacité démontrés dans des essais cliniques contrôlés, diminution des EI et des intoxications selon des rapports)
Clozapine
(Clozaril)
(métabolite :
norclozapine)
État d’équilibre :
post 7 à 10 jours (T½ = 9-17 h)
Fenêtre thérapeutique :
[1071-1836] nmol/L
Concentration ALERTE :
3006 nmol/L
Ratio métabolite / molécule mère = 0.5-0.6 (non fumeur)
ou 0.4-0.7 (fumeur), Note : La pertinence de doser le
métabolite est débattable
Il y a une forte corrélation entre
le dosage sérique et l'incidence
des crises épileptiques
Attention au changement du statut
tabagique ! (RE : effets sur l’activité
du CYP1A2)
Fluphenazine
(Moditen)
État d’équilibre :
Oral : post ~ 7 à 10 jours (T½ = 15-33 h)
Décanoate I.M. : post 3 mois (T½ = 14-26 j)
Fenêtre thérapeutique :
[2.3-23] nmol/L
Concentration ALERTE :
34 nmol/L
Halopéridol
(Haldol)
État d’équilibre :
Oral : post ~ 7 à 10 jours (T½ = 12-37 h)
Décanoate I.M.) : post 3-6 mois (T½ = 3 sem)
Fenêtre thérapeutique :
[2.6-26] nmol/L
Concentration ALERTE :
40 nmol/L
Ratio métabolite / molécule mère = 0.6 (moyenne)
Olanzapine
(Zyprexa)
(métabolite : N-
demethyl-
olanzapine)
État d’équilibre :
post 5 à 10 jours (T½ = 21-54 h)
Fenêtre thérapeutique :
[64-256] nmol/L
Concentration ALERTE :
480 nmol/L
Ratio métabolite / molécule mère = 0.1-0.3 (non
fumeur) ou 0.2-0.4 (fumeur)
Attention au changement du statut tabagique !
(RE : effets sur l’activité du CYP1A2)
160 nmol/ml,
risque accru de SEP
Perphénazine
(Trilafon)
État d’équilibre :
post ~ 5-7 jours (T½ = 9-21 h)
Fenêtre thérapeutique :
[1.5-6.0] nmol/L
Concentration ALERTE :
12.4 nmol/L
Ratio métabolite / molécule mère = 0.6-2.8 (métabolite : N-dealkyl-perphenazine)

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TDM recommandé
(fenêtre thérapeutique déterminée à partir de dosages sériques à des doses efficaces, diminution des EI et des intoxications selon des rapports)
Aripiprazole
(Abilify)
(métabolite :
dehydro-
aripiprazole)
État d’équilibre :
Oral : post 14 jours (T½ = 48-67 h)
Maintena (300 mg I.M.) : post ~ 4 mois (T½ = 30 j)
Maintena (400 mg I.M.) : post ~ 6 mois (T½ = 47 j)
Fenêtre thérapeutique :
[335-1115] nmol/L
Concentration ALERTE :
2230 nmol/L
Ratio métabolite / molécule mère = 0.3-0.5 ou 0.2 (mét. lent)
Un suivi TDM est utile lors d’apparition d’EI, mais peu utile
pour assurer l’efficacité (RE : à l’intérieur de la fenêtre
thérapeutique, les variations plasmatiques causent des EI,
mais n’ont pas d’impact significatif sur l’efficacité)
La corrélation dosage sérique-efficacité clinique a été démontrée
Le TDM est utile lors du passage de la voie per os à la forme de
dépôt, ou vice versa
Chlorpromazine
(Largactil)
État d’équilibre :
post ~ 5 à 7 jours (T½ = 15-30 h)
Fenêtre thérapeutique :
[94-942] nmol/L
Concentration ALERTE :
1884 nmol/L
Flupenthixol
(Fluanxol)
État d’équilibre :
Oral : post ~ 7 à 10 jours (T½ = 20-40 h)
Décanoate I.M. : post ~ 3 à 4 mois (T½ = 3 sem)
Fenêtre thérapeutique :
[2.3-23] nmol/L
Concentration ALERTE :
35 nmol/L
Le TDM est utile lors du passage de la voie per os à la forme de dépôt, ou vice versa
Palipéridone
(Invega)
État d’équilibre :
Oral : post 4-5 jours (T½ = 23 h)
Sustenna (I.M.) : post ~ 1-2 mois (avec doses de charge), post
~ 4-6 mois (sans doses de charge) (T½ = 25-49 j)
Fenêtre thérapeutique :
[47-141] nmol/L
Concentration ALERTE :
282 nmol/L
Le TDM est utile lors du passage de la voie per os à la forme de dépôt, ou vice versa
Quétiapine
(Séroquel)
(métabolite :
norquetiapine)
État d’équilibre :
post 2-3 jours (T½ = 5-8 h)
Fenêtre thérapeutique :
[261-1305] nmol/L
Concentration ALERTE :
2610 nmol/L
Ratio métabolite /
molécule mère =
0.1-3.8
Attention ! À l’intérieur de la fenêtre thérapeutique,
les concentrations plasmatiques plus élevées sont
associées à des effets végétatifs marqués
Il existe une ambigüité concernant les corrélations
dosage sérique-efficacité et dosage sérique-innocuité
Rispéridone
(métabolite :
9-hydroxy-
rispéridone ou
palipéridone)
État d’équilibre :
Oral : post 4-6 jours (T½ : 3-22* h) *mét. lents
Consta (I.M.) : post 8 sem (4 injections)
Fenêtre thérapeutique :
[47-141] nmol/L
Concentration ALERTE :
282 nmol/L
Ratio métabolite / molécule mère :
Oral = 1.5-10.0 ou ≤ 1 (mét. lents)
Consta (I.M.) = 1.2-4.3
Les corrélations dose sérique-
efficacité et dose sérique-innocuité
(SEP) ont été démontrées
TDM est utile lors de non adhésion suspectée,
d’interactions potentielles et de passage de la voie
per os à la forme de dépôt, ou vice versa
TDM doit inclure le métabolite actif
Ziprasidone
(Zeldox)
État d’équilibre :
post 2-3 jours (T½ = 8-10 h)
Fenêtre thérapeutique :
[128-510] nmol/L
Concentration ALERTE :
1020 nmol/L
Absence de corrélation entre dosage sérique-efficacité et
dosage sérique-innocuité
TDM seulement utile lors d’ajustements
de doses et non adhésion suspectée
Attention ! 510 nmol/L risque
accru de SEP
Autres (TDM peut être utile dans certaines circonstances)
Zuclopenthixol
(Clopixol)
État d’équilibre :
Oral : post ~ 5-7 jours (T½ : 20 h)
Dépot (I.M.) : post ~ 2-3 mois (T½ : 19 j)
Fenêtre thérapeutique :
[10-125] nmol/L
Concentration ALERTE :
250 nmol/L
Le TDM est utile lors du passage de la voie per os à la forme de dépôt, ou vice versa

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Références utilisées :
1. Hiemke C et al. AGNP Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Pharmacopsychiatry 2011; 44: 195–235
2. Vincent P, Coutu-Nadeau LP. Dosage sérique de la palipéridone chez les patients psychiatriques de l’IUSMM : une analyse rétrospective. Montréal (IUSMM); 2015.
3. Vincent P, Halme A. Comparison of Hospitalisation Time of Schizophrenic Patients Exposed and Not Exposed to Therapeutic Drug Monitoring of Clozapine. Journal of
Pharmacy Practice 2011; 24(2).
4. Best-Shaw, Lauren, Gudbrandsen, Maria, Nagar, Jessica, Rose, Diana MA, David, Anthony Patel, Maxine. Psychiatrists' Perspectives on Antipsychotic Dose and the Role of
Plasma Concentration Therapeutic Drug Monitoring. Therapeutic Drug Monitoring Issue: Volume 36(4), August 2014, p 486–493.
5. Grundmann M, Kacirova I, Urinovska R. Therapeutic drug monitoring of atypical antipsychotic drugs. Acta Pharm. 2014 Dec;64(4):387-401
6. Patel M. Law S. Gudbrandsen M. Magill N. Rose D. Landau S. Landau R.J. David A.S. Antipsychotic plasma concentration therapeutic drug monitoring: A feasibility study for
olanzapine and risperidone. 15th International Congress on Schizophrenia Research, ICOSR 2015 Colorado Springs, CO United States.
7. Perera V. Bies R.R. Mo G. Dolton M.J. Carr V.J. McLachlan A.J. Day R.O. Polasek T.M. Forrest A.. Optimal sampling of antipsychotic: A pharmacometric approach for clinical
practice. British Journal of Clinical Pharmacology. 78 (4) (pp 800-814), 2014. Date of Publication: 29 Apr 2014.
8. Guidelines TDM chez les personnes atteintes de déficiences intellectuelles (LP) :de Leon J, Greenlee B, Barber J et al. Practical guidelines for the use of new generation
antipsychotic drugs (except clozapine) in adult individuals with intellectual disabilities. Res Dev Disabil 2009; 30: 613–669
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Research. Volume 147 Issues 2–3, July 2013, 368–374