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L’année du sein 2017
Biomarqueurs :
Signatures génomiques & immunothérapie
Elisabeth Russ (1) (2) - Guillaume Bataillon (2...
Signatures génomiques
Immunothérapie
Signatures génomiques
Immunothérapie
Signatures génomiques
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signatures transcriptomiques
ARN
Place des signatures transcriptomiques dans les cancers
du sein
• Facteurs pronostiques classiques clinico-pathologiques (...
Nouveauté 2016 : Aide à la prise en charge des
cas difficiles avec un remboursement RIHN
• N537 : signature d’expression
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Signatures transcriptomiques :
remboursement = indications bien ciblées,
encadrées
• Carcinomes infiltrants RH+/HER2 –
gra...
1 - MammaPrint : MINDACT 2016
2 - SABCS 2016 :
Comprehensive comparison of prognostic
signatures for breast cancer recurre...
1 - MammaPrint : MINDACT 2016
2 - SABCS 2016
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MINDACT : Suivi 5 ans
• MammaPrint : 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer
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MINDACT - 2 groupes discordants randomisés
- Groupe haut risque clinico-
pathologique, bas risque MP,
- survie à 5 ans sans récidive à distance 94,7% dans le bras sans chimio
avec une borne basse de l’intervalle de confiance...
MINDACT :
Pas de valeur prédictive
Valeur pronostique élevée dans ce groupe
Niveau de preuve 1A de l’utilité clinique de M...
MINDACT
• Pas d’intérêt de Mammaprint
dans les « bas risque
cliniques/MP élevé »
• pas de différence entre groupe
CT et gr...
1 - MammaPrint : MINDACT 2016
2 - SABCS 2016
Comprehensive comparison of prognostic
signatures for breast cancer recurrenc...
TransATAC : population étalonnée pour définir la valeur pronostique de Prosigna/ROR
5 signatures + CTS (paramètres clinico...
TransATAC : Suivi 10 ans, rechute à distance
• 818 patientes ménopausées RE+ HER2-
• 591 N-, 227 N+ (27,8%)
• 5 ans de TMX...
TransATAC: Valeur ajoutée des signatures par rapport à un score
clinico-pathologique N- >>> N+
Trans ATAC : N-
- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible
risque de rechute à distance...
Trans ATAC : N+
- ROR/EPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de
rechute à distance : pas de b...
1 - MammaPrint : MINDACT 2016
2 - SABCS 2016 :
Comprehensive comparison of prognostic
signatures for breast cancer recurre...
OPTIMA (J Natl Cancer Inst 2016 Apr 29 Bartlett et al )
Comparaison des signatures en terme de risque
• 313 patientes
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Signatures transcriptomiques
Valeur pronostique élevée ≠
valeur prédictive de réponse au ttt
Ce n’est pas parce qu’un test...
Signatures génomiques
Immunothérapie
 Myéloïdes
 Lymphoïdes
Cellules de
l’immunité
Standardized approach for TILs evaluation in breast cancer.
R. Salgado et al. Ann Oncol 2015;26:259-271
© The Author 2014....
Homogénéité (relative) intra-tumorale des TILs
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CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like
- Facteur pronostique majeur
- Facteur prédictif de réponse aux traitements néo-adj...
Immunité pro-tumorale,
phase promotion
analyse qualitative et quantitative PD-1/PDL-1
• PD-1/PDL-1 : « Programmed cell Dea...
Nombreux anticorps disponibles : reproductibilité +/- bonne
Etude de reproductibilité en cours (AFAQAP, INCA …)
Kits impos...
Histopathology. 2016 Jul;69(1):25-34.
PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with
tumour-infiltrat...
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L’année du sein 2017 - Biomarqueurs : signatures génomiques & immunothérapie

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SIGNATURES GENOMIQUES : MINDACT & TransATAC.

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L’année du sein 2017 - Biomarqueurs : signatures génomiques & immunothérapie

  1. 1. L’année du sein 2017 Biomarqueurs : Signatures génomiques & immunothérapie Elisabeth Russ (1) (2) - Guillaume Bataillon (2) M. Laé (2) - P. Fréneaux (2) Anne Vincent Salomon (2) (1) SENOPATH75 (2) INSTITUT CURIE 115 rue du Château Service de Pathologie 75014 Paris 26 rue d’Ulm 75005 Paris
  2. 2. Signatures génomiques Immunothérapie
  3. 3. Signatures génomiques Immunothérapie
  4. 4. Signatures génomiques = signatures transcriptomiques ARN
  5. 5. Place des signatures transcriptomiques dans les cancers du sein • Facteurs pronostiques classiques clinico-pathologiques (âge, T, N, grade, type histologique, emboles) • Facteurs prédictifs de réponse au traitement (RH, Her2) Cas pour lesquels la balance bénéfices/risques de la chimiothérapie est difficile à définir essentiellement les grade 2 (40%) RH+, HER2-, mais pas exclusivement
  6. 6. Nouveauté 2016 : Aide à la prise en charge des cas difficiles avec un remboursement RIHN • N537 : signature d’expression génique dans le cancer du sein = 1849,50 euros • Indications : (i) évaluation pronostique, (ii) évaluation prédictive, (iii) classification moléculaire de la tumeur • Patientes prises en charge en public & en libéral. Les critères de prescription de ces tests doivent être définis précisément.
  7. 7. Signatures transcriptomiques : remboursement = indications bien ciblées, encadrées • Carcinomes infiltrants RH+/HER2 – grade 1 grade 2 grade 3 pT1cN1 pT2N0 pT1cN0 pT2N0 pT1cN0 et Ki67 élevé pT2N1 ou emboles
  8. 8. 1 - MammaPrint : MINDACT 2016 2 - SABCS 2016 : Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al. 3 - OPTIMA
  9. 9. 1 - MammaPrint : MINDACT 2016 2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al. 3 - OPTIMA
  10. 10. MINDACT : Suivi 5 ans • MammaPrint : 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer Fatima Cardoso et al. N Engl J Med 2016; 375:717-729August 25, 2016DOI: 10.1056/NEJMoa1602253 • 6693 patientes (11288 patientes) • Etude prospective 2007- 2011, phase III, • 112 institutions, 9 pays • Tumeurs RH+/HER2-, HER2+ et TN • N0 ou N1 • Survie sans métastase à 5 ans • Frais puis frais ou FFPE (89% de concordance) • MammaPrint : centralisé, microarray (puces à ADN), • Résultat : haut risque/bas risque
  11. 11. MINDACT - 2 groupes discordants randomisés - Groupe haut risque clinico- pathologique, bas risque MP,
  12. 12. - survie à 5 ans sans récidive à distance 94,7% dans le bras sans chimio avec une borne basse de l’intervalle de confiance de plus de 92% (CI : 92,5-96,2) C-High, MP low : 48% Lymph Node Positive 93% Grade II or III 58% Tumor Size >2cm 34% Age ≤50 Absence de bénéfice suffisament significatif de la chimiothérapie en terme de récidive à distance (DMFS) (≠1,2%) Bénéfice en terme de survie sans récidive (DFS) :(93,3%/90,3%) informer les patientes (≠ 3%) MINDACT : groupe haut risque clinico-pathologique, bas risque MP - survie à 5 ans sans récidive à distance 95,9% dans le bras avec chimio
  13. 13. MINDACT : Pas de valeur prédictive Valeur pronostique élevée dans ce groupe Niveau de preuve 1A de l’utilité clinique de MammaPrint® Descalade thérapeutique dans les haut risque cliniques 46% réduction CT C’est une aide à la décision de chimiothérapie adjuvante
  14. 14. MINDACT • Pas d’intérêt de Mammaprint dans les « bas risque cliniques/MP élevé » • pas de différence entre groupe CT et groupe sans CT
  15. 15. 1 - MammaPrint : MINDACT 2016 2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al. 3 - OPTIMA
  16. 16. TransATAC : population étalonnée pour définir la valeur pronostique de Prosigna/ROR 5 signatures + CTS (paramètres clinico-pathologiques pris en compte) 2 signatures intègrent dans leur algorithme des facteurs cliniques : T&N Oncotype DX - 21 gènes : centralisé, qRT-PCR Résultat : 3 niveaux de risque. PAM50/ROR - 50 Gènes : décentralisé, qRT-PCR, Résultat : 3 niveaux de risque. Endopredict/Epclin - 11 gènes : décentralisé, qRT-PCR Résultat : haut risque/bas risque. SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al.
  17. 17. TransATAC : Suivi 10 ans, rechute à distance • 818 patientes ménopausées RE+ HER2- • 591 N-, 227 N+ (27,8%) • 5 ans de TMX ou ARIMIDEX • Pas de chimio • Evaluation de la rechute à distance • N- : 10,2% de rechute à 10 ans dont 5,7% entre 5 et 10 ans (rechute tardive) • N+ : 29,1% de rechute à 10 ans dont 13,7% entre 5 et 10 ans (rechute tardive)
  18. 18. TransATAC: Valeur ajoutée des signatures par rapport à un score clinico-pathologique N- >>> N+
  19. 19. Trans ATAC : N- - Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute à distance: pas de bénéfice de la chimiothérapie - Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive : extension de l’hormonothérapie non justifiée
  20. 20. Trans ATAC : N+ - ROR/EPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute à distance : pas de bénéfice de la chimiothérapie - ROR/EPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive : extension de l’hormonothérapie non justifiée
  21. 21. 1 - MammaPrint : MINDACT 2016 2 - SABCS 2016 : Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al. 3 - OPTIMA
  22. 22. OPTIMA (J Natl Cancer Inst 2016 Apr 29 Bartlett et al ) Comparaison des signatures en terme de risque • 313 patientes • Prosigna/OncotypeDX/Mammaprint/IHC4-Aqua/IHC4 • Certaines signatures possèdent 2 niveaux de risque « haut/bas »(Mammaprint) • Certaines signatures possèdent 3 niveaux de risque (OncotypeDX, PAM50/ROR) « intermédiaire » • Risque intermédiaire et bas risque dans le même groupe • 39,4% de concordance entre toutes les signatures • 31% de concordance entre 4 signatures parmi les 5 • Concordance d’au moins 4 signatures : 70%
  23. 23. Signatures transcriptomiques Valeur pronostique élevée ≠ valeur prédictive de réponse au ttt Ce n’est pas parce qu’un test à une valeur pronostique de niveau 1, qu’il faut en déduire sa bonne valeur prédictive de réponse à la chimiothérapie C’est une aide à la décision de chimiothérapie adjuvante Eviter l’expression « prédicteur de rechute tardive » : confusion
  24. 24. Signatures génomiques Immunothérapie
  25. 25.  Myéloïdes  Lymphoïdes Cellules de l’immunité
  26. 26. Standardized approach for TILs evaluation in breast cancer. R. Salgado et al. Ann Oncol 2015;26:259-271 © The Author 2014. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please email: journals.permissions@oup.com. Harmonisation
  27. 27. Homogénéité (relative) intra-tumorale des TILs Mani et al, Quantitative assessment of the spatial heterogeneity of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer. Breast Cancer Res. 2016 Jul 29;18(1):78. doi: 10.1186/s13058-016-0737- “T and B lymphocytes show more heterogeneity across the dimensions of a single section than between different sections or regions of a given breast tumor. This observation suggests that the average lymphocyte score from a single biopsy of a tumor is reasonably representative of the whole cancer.” - in the same tumor section (blue) - between serial sections of the same core (orange) - between cores of the same tumor (green) % de variance dans un échantillon
  28. 28. CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur prédictif de réponse aux traitements néo-adjuvants et adjuvants TIL dans le stroma = CD8 Cellules tumorales Basal-like immune-activated : pCR (réponse histologique complète) dans 50% : Ly T CD8++++ : TIL. Basal-like immune-suppressed : pCR dans 0% : Thérapie ciblée anti-PD1+++ Evaluation des TIL : lymphocytes du stroma
  29. 29. Immunité pro-tumorale, phase promotion analyse qualitative et quantitative PD-1/PDL-1 • PD-1/PDL-1 : « Programmed cell Death », nous protège de l’auto-immunité • PD-1/PDL-1 : action pro-tumorale car inhibe l’activation de la réponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+
  30. 30. Nombreux anticorps disponibles : reproductibilité +/- bonne Etude de reproductibilité en cours (AFAQAP, INCA …) Kits imposés pour certains essais cliniques • CR d’analyse immunohistochimique anti-PDL1 • - Cellules tumorales et cellules immunes • - % et l’intensité • - localisation du marquage cytoplasmique et / ou membranaire • CR d’analyse immunohistochimique anti-PD1 • - Cellules immunes • - % et l’intensité • - localisation du marquage cytoplasmique et / ou membranaire Anti-PDL1 (CD274) : Anticorps monoclonaux de lapin : - E1L3N (Cell Signaling) - SP142 (Ventana-Roche DX)(FDA approved) , SP 263… Monoclonal de souris : 22C3 DAKO PharmDX Pas d’expression < 1 % Faible expression 1 à 49 % Forte expression > 50 %
  31. 31. Histopathology. 2016 Jul;69(1):25-34. PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome. Beckers RK et al. 161 patientes TN basal-like grade 3 Cut-off à 1% : 64% marquage membranaire C tumorales 80% marquage cytoplasmique C tumorales 93% marquage des cellules du stroma Expression de PDL1 corrélée à la densité en TIL Expression de PDL1 n’est pas un facteur pronostique indépendant

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