SIGNATURES GENOMIQUES : MINDACT & TransATAC.

1. L’année du sein 2017
Biomarqueurs :
Signatures génomiques & immunothérapie
Elisabeth Russ (1) (2) - Guillaume Bataillon (2)
M. Laé (2) - P. Fréneaux (2)
Anne Vincent Salomon (2)
(1) SENOPATH75 (2) INSTITUT CURIE
115 rue du Château Service de Pathologie
75014 Paris 26 rue d’Ulm
75005 Paris

2. Signatures génomiques
Immunothérapie

3. Signatures génomiques
Immunothérapie

4. Signatures génomiques
=
signatures transcriptomiques
ARN

5. Place des signatures transcriptomiques dans les cancers
du sein
• Facteurs pronostiques classiques clinico-pathologiques (âge, T,
N, grade, type histologique, emboles)
• Facteurs prédictifs de réponse au traitement (RH, Her2)
Cas pour lesquels la balance bénéfices/risques de la
chimiothérapie est difficile à définir
essentiellement les grade 2 (40%) RH+, HER2-,
mais pas exclusivement

6. Nouveauté 2016 : Aide à la prise en charge des
cas difficiles avec un remboursement RIHN
• N537 : signature d’expression
génique dans le cancer du sein =
1849,50 euros
• Indications : (i) évaluation
pronostique, (ii) évaluation prédictive,
(iii) classification moléculaire de la
tumeur
• Patientes prises en charge en public
& en libéral.
Les critères de
prescription de ces tests
doivent être définis
précisément.

7. Signatures transcriptomiques :
remboursement = indications bien ciblées,
encadrées
• Carcinomes infiltrants RH+/HER2 –
grade 1 grade 2 grade 3
pT1cN1 pT2N0 pT1cN0
pT2N0 pT1cN0 et Ki67 élevé
pT2N1 ou emboles

8. 1 - MammaPrint : MINDACT 2016
2 - SABCS 2016 :
Comprehensive comparison of prognostic
signatures for breast cancer recurrence in
TransATAC - Ivana Sestak et al.
3 - OPTIMA

9. 1 - MammaPrint : MINDACT 2016
2 - SABCS 2016
Comprehensive comparison of prognostic
signatures for breast cancer recurrence in
TransATAC - Ivana Sestak et al.
3 - OPTIMA

10. MINDACT : Suivi 5 ans
• MammaPrint : 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer
Fatima Cardoso et al. N Engl J Med 2016; 375:717-729August 25, 2016DOI: 10.1056/NEJMoa1602253
• 6693 patientes (11288 patientes)
• Etude prospective 2007- 2011, phase III,
• 112 institutions, 9 pays
• Tumeurs RH+/HER2-, HER2+ et TN
• N0 ou N1
• Survie sans métastase à 5 ans
• Frais puis frais ou FFPE (89% de concordance)
• MammaPrint : centralisé, microarray (puces à ADN),
• Résultat : haut risque/bas risque

11. MINDACT - 2 groupes discordants randomisés
- Groupe haut risque clinico-
pathologique, bas risque MP,

12. - survie à 5 ans sans récidive à distance 94,7% dans le bras sans chimio
avec une borne basse de l’intervalle de confiance de plus de 92% (CI : 92,5-96,2)
C-High, MP low :
48% Lymph Node Positive
93% Grade II or III
58% Tumor Size >2cm
34% Age ≤50
Absence de bénéfice suffisament significatif de la chimiothérapie en
terme de récidive à distance (DMFS) (≠1,2%)
Bénéfice en terme de survie sans récidive (DFS) :(93,3%/90,3%) informer les patientes (≠ 3%)
MINDACT : groupe haut risque clinico-pathologique, bas risque MP
- survie à 5 ans sans récidive à distance 95,9% dans le bras avec chimio

13. MINDACT :
Pas de valeur prédictive
Valeur pronostique élevée dans ce groupe
Niveau de preuve 1A de l’utilité clinique de MammaPrint®
Descalade thérapeutique dans les haut risque cliniques
46% réduction CT
C’est une aide à la décision de chimiothérapie adjuvante

14. MINDACT
• Pas d’intérêt de Mammaprint
dans les « bas risque
cliniques/MP élevé »
• pas de différence entre groupe
CT et groupe sans CT

15. 1 - MammaPrint : MINDACT 2016
2 - SABCS 2016
Comprehensive comparison of prognostic
signatures for breast cancer recurrence in
TransATAC - Ivana Sestak et al.
3 - OPTIMA

16. TransATAC : population étalonnée pour définir la valeur pronostique de Prosigna/ROR
5 signatures + CTS (paramètres clinico-pathologiques pris en compte)
2 signatures intègrent dans leur algorithme des facteurs cliniques : T&N
Oncotype DX - 21 gènes : centralisé, qRT-PCR
Résultat : 3 niveaux de risque.
PAM50/ROR - 50 Gènes : décentralisé, qRT-PCR,
Résultat : 3 niveaux de risque.
Endopredict/Epclin - 11 gènes : décentralisé, qRT-PCR
Résultat : haut risque/bas risque.
SABCS 2016
Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in
TransATAC - Ivana Sestak et al.

17. TransATAC : Suivi 10 ans, rechute à distance
• 818 patientes ménopausées RE+ HER2-
• 591 N-, 227 N+ (27,8%)
• 5 ans de TMX ou ARIMIDEX
• Pas de chimio
• Evaluation de la rechute à distance
• N- : 10,2% de rechute à 10 ans dont 5,7% entre 5 et 10 ans (rechute tardive)
• N+ : 29,1% de rechute à 10 ans dont 13,7% entre 5 et 10 ans (rechute tardive)

18. TransATAC: Valeur ajoutée des signatures par rapport à un score
clinico-pathologique N- >>> N+

19. Trans ATAC : N-
- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible
risque de rechute à distance: pas de bénéfice de la chimiothérapie
- Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible
risque de rechute tardive : extension de l’hormonothérapie non justifiée

20. Trans ATAC : N+
- ROR/EPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de
rechute à distance : pas de bénéfice de la chimiothérapie
- ROR/EPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de
rechute tardive : extension de l’hormonothérapie non justifiée

21. 1 - MammaPrint : MINDACT 2016
2 - SABCS 2016 :
Comprehensive comparison of prognostic
signatures for breast cancer recurrence in
TransATAC - Ivana Sestak et al.
3 - OPTIMA

22. OPTIMA (J Natl Cancer Inst 2016 Apr 29 Bartlett et al )
Comparaison des signatures en terme de risque
• 313 patientes
• Prosigna/OncotypeDX/Mammaprint/IHC4-Aqua/IHC4
• Certaines signatures possèdent 2 niveaux de risque
« haut/bas »(Mammaprint)
• Certaines signatures possèdent 3 niveaux de risque (OncotypeDX,
PAM50/ROR) « intermédiaire »
• Risque intermédiaire et bas risque dans le même groupe
• 39,4% de concordance entre toutes les signatures
• 31% de concordance entre 4 signatures parmi les 5
• Concordance d’au moins 4 signatures : 70%

23. Signatures transcriptomiques
Valeur pronostique élevée ≠
valeur prédictive de réponse au ttt
Ce n’est pas parce qu’un test à une valeur pronostique de niveau 1,
qu’il faut en déduire sa bonne valeur prédictive de réponse à la
chimiothérapie
C’est une aide à la décision de chimiothérapie adjuvante
Eviter l’expression « prédicteur de rechute tardive » : confusion

24. Signatures génomiques
Immunothérapie

25.  Myéloïdes
 Lymphoïdes
Cellules de
l’immunité

26. Standardized approach for TILs evaluation in breast cancer.
R. Salgado et al. Ann Oncol 2015;26:259-271
© The Author 2014. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for
Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please email:
journals.permissions@oup.com.
Harmonisation

27. Homogénéité (relative) intra-tumorale des TILs
Mani et al, Quantitative assessment of the spatial heterogeneity of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer.
Breast Cancer Res. 2016 Jul 29;18(1):78. doi: 10.1186/s13058-016-0737-
“T and B lymphocytes show more
heterogeneity across the dimensions of a
single section than between different
sections or regions of a given breast
tumor. This observation suggests that
the average lymphocyte score from a
single biopsy of a tumor is reasonably
representative of the whole cancer.”
- in the same tumor section (blue)
- between serial sections of the same core
(orange)
- between cores of the same tumor (green)
% de variance dans un échantillon

28. CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like
- Facteur pronostique majeur
- Facteur prédictif de réponse aux traitements néo-adjuvants et
adjuvants
TIL dans le
stroma = CD8
Cellules
tumorales
Basal-like immune-activated :
pCR (réponse histologique complète)
dans 50% : Ly T CD8++++ : TIL.
Basal-like immune-suppressed : pCR
dans 0% : Thérapie ciblée anti-PD1+++
Evaluation des TIL : lymphocytes du stroma

29. Immunité pro-tumorale,
phase promotion
analyse qualitative et quantitative PD-1/PDL-1
• PD-1/PDL-1 : « Programmed cell Death »,
nous protège de l’auto-immunité
• PD-1/PDL-1 : action pro-tumorale car inhibe
l’activation de la réponse immune des lymphocytes T
cytotoxiques CD8+

30. Nombreux anticorps disponibles : reproductibilité +/- bonne
Etude de reproductibilité en cours (AFAQAP, INCA …)
Kits imposés pour certains essais cliniques
• CR d’analyse immunohistochimique anti-PDL1
• - Cellules tumorales et cellules immunes
• - % et l’intensité
• - localisation du marquage cytoplasmique et / ou
membranaire
• CR d’analyse immunohistochimique anti-PD1
• - Cellules immunes
• - % et l’intensité
• - localisation du marquage cytoplasmique et / ou
membranaire
Anti-PDL1 (CD274) :
Anticorps monoclonaux de lapin :
- E1L3N (Cell Signaling)
- SP142 (Ventana-Roche
DX)(FDA approved) , SP 263…
Monoclonal de souris : 22C3 DAKO
PharmDX
Pas d’expression < 1 % Faible expression 1 à 49 % Forte expression > 50 %

31. Histopathology. 2016 Jul;69(1):25-34.
PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with
tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome.
Beckers RK et al.
161 patientes TN basal-like grade 3
Cut-off à 1% :
64% marquage membranaire C tumorales
80% marquage cytoplasmique C tumorales
93% marquage des cellules du stroma
Expression de PDL1 corrélée à la densité en TIL
Expression de PDL1 n’est pas un facteur pronostique indépendant