SYNDROME D'OBSTRUCTION SINUSOIDALE / MALADIE VEINO-OCCLUSIVE Pathogénie Causes Signes cliniques, biologiques, histologiques Imagerie Diagnostic Pronostic Traitement (symptomatique, defibrotide)

1. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive 1)
Ce qu'il faut savoir ...
Claude EUGÈNE 1
1) Chez l'adulte. SOS chez l'enfant in: Corbacioglu S, Jabbour EJ, Mohty M. Risk
factors for development of and progression of hepatic veno-occlusive disease/
sinusoidal obstruction syndrome. Biol Blood Marrow Transplant 2019;25:1271-1280
(accès libre)

2. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Introduction
Claude EUGÈNE 2

3. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Claude EUGÈNE 3
Espace porte 1)
Veine centro-lobulaire
Schéma introductif (1/3)
1) L'espace porte contient une veinule porte (branche de la veine porte), un canal biliaire ou deux et une
branche de l'artère hépatique
Zones :
Périlobulaire
Médiolobulaire
Centrolobulaire
Sinusoïde

4. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Claude EUGÈNE 4
Espace porte
Artère Bile
Veinule porte
Veine centro-lobulaire
Sinusoide
Hépatocytes
Schéma introductif (2/3)
Le sang en provenance du système digestif arrive par la veine porte et les veinules portes,
traverse les sinusoïdes, vers la veine centro-lobulaire, puis les veines (sus) hépatiques et la VCI (veine
cave inférieure) vers le coeur droit.

5. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Claude EUGÈNE 5
Schéma introductif (3/3)
Hépatocytes
Myofibroblaste
C. endothéliale
Sinusoide
Espace de Disse

6. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Définition
SOS appelé auparavant MVO
Lésions
- Cellules endothéliales sinusoïdales
se détachent de la paroi (dénudation)
=> dépôts de globules rouges, leucocytes et autres débris dans l'espace de Disse
=> congestion sinusoidale par obstruction
=> degrés variés de nécrose hépatocytaire centro-lobulaire
- Associations éventuelles :
. Fibrose péri-sinusoidale centro-lobulaire et endo-veinulaire
. Péliose
. HNR (Hyperplasie Nodulaire Régénérative)
Conséquences possibles
Hypertension portale
Insuffisance hépatique
Claude EUGÈNE 6

7. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Quelques chiffres
Incidence après greffe de moelle 1)
- Variable
- Fonction de l'intensité de la préparation
(radiothérapie, chimiothérapie)
- Environ 13%
(de 0% à 62%)
Gravité
- Insuffisance multi-viscérale : 1/4 à 1/3 des cas
(avec une mortalité pouvant alors être > 80%)
.........................................................................................
1) L'incidence dans les autres situations à risque est moins bien évaluée.
Claude EUGÈNE 7

8. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Causes
Claude EUGÈNE 8

9. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Causes
a) Occident
- Greffe de moelle (cellules souches hématopoïétiques)
Radiothérapie et chimiothérapie préparatoire
10 à 15% des greffes allogéniques
- Métastases hépatiques du cancer du côlon
Chimiothérapie: oxaliplatine 1)
- Autres chimiothérapies, immunosuppresseurs 2)
b) Est (Chine ++)
- Alcaloïdes de la pyrrolizidone 3) ("bush tea", ergot de seigle)
Herbes médicinales chinoises (Tsuquanti*, gynura segetum)
...........................................................................................................................................................
1) Les lésions de SOS font parfois évoquer elles-mêmes, à tort, des métastases hépatiques.
2) De nombreux médicaments ont été mises en cause: cyclophosphamide, busulfan,
thioguanines (azathioprine)..
Claude EUGÈNE 9

10. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Causes
Synthèse
- Préparation à la greffe de moelle 1)
- Chimiothérapie adjuvante ou néo-adjuvante
Tumeurs solides (cancer du côlon ++, oxaliplatine)
- Immuno-suppresseurs
Transplantation d'organe ou MICI 2)
- Transfusion de plaquettes ABO incompatible
.......................................................................................
1) Celles souches hématopoïétiques. L'incidence est passée de 50% à environ 14%,
(idem en cas de de transplantation d'organe).
2) MICI = Maladies Inflammatoires Chroniques de l'Intestin. Azathioprine.
Claude EUGÈNE 10

11. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Facteurs de risque
Claude EUGÈNE 11

12. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Facteurs de risque
(1/2)
a) Généraux
- Hépatopathie pré-existante (Virus C, surcharge en fer...)
- Foie immature des enfants
- Augmentation de la GGT 1)
- Épisode précédent de SOS/MVO
- Nombre de chimiothérapies et délai avec la chirurgie 2)
- Âge, sexe féminin
- Mode de préparation à une greffe de moelle (Diapo suivante)
....................................................................................................................................
1) GGT = gamma-glutamyl ltranspeptidase.
2) Métastases hépatiques des cancers coliques.
Claude EUGÈNE 12

13. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Facteurs de risque
(2/2)
b) Greffe de moelle
Complexes, mais calculables sur :
https://www.cibmtr.org/ReferenceCenter/Statistical/Tools/Pages/VOD.aspx
Claude EUGÈNE 13

14. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Manifestations
Claude EUGÈNE 14

15. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Manifestations
(1/4)
Cliniques 1)
- Prise de poids (rétention hydrique)
- Douleurs abdominales, ictère
- Hépatomégalie sensible, ascite
Biologiques
- Augmentation de :
ALAT, ASAT, PAL, GGT 2), Bilirubine totale et directe
.................................................................................................................
1) L'absence de symptômes est possible et aussi à l'opposé un tableau de défaillance
multiviscérale.
2) ALAT = alanine aminotransferase, ASAT = aspartate aminotransferase (transaminases);
PAL = phosphatases alcalines; GGT = gamma glutamyltransferase..
Claude EUGÈNE 15

16. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Manifestations
(2/4)
Alcaloïdes de la pyrrolizidine (1/2)
3 formes cliniques 1)
• Aiguë
Douleurs et gonflement abdominal
(nécrose hémorragique centro-lobulaire)
• Subaiguë
Ascite, splénomégalie, hépatomégalie
(fibrose extensive centro-lobulaire)
• Chronique
Ressemble à une cirrhose
(aspect de cirrhose veino-centrique)
...................................................................................................................................................
1) Valla D-C, Cazals-Hatem D. Sinusoidal obstruction syndrome Clin Res Hepatol Gastroenterol 2016;40:378-385.
Claude EUGÈNE 16

17. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Manifestations
(3/4)
Alcaloïdes de la pyrrolizidine (2/2)
3 formes évolutives 1)
• Guérison
50%
• Décès rapide
20%
• Décompensation hépatique
30%
...........................................................................................................................................
1) Valla D-C, Cazals-Hatem D. Sinusoidal obstruction syndrome Clin Res Hepatol Gastroenterol
2016;40:378-385.
Claude EUGÈNE 17

18. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Manifestations
(4/4)
Greffe de moelle osseuse
- Délai habituel de survenue
- Cyclophosphamide < 20 jours
- Autres chimiothérapies > 20 jours
- 3 formes cliniques
a) Peu sévère
Guérison sans traitement
b) Modérée
Simple traitement diurétique
c) Sévère 1)
Non guérison au bout de 100 jours malgré le traitement
Décès fréquent 2)
........................................................................................................................................................
1) Signes de mauvais pronostic (validés surtout avec le cyclophosphamide): bilirubine élevée et forte prise de poids et aussi:
augmentation des transaminases, insuffisance rénale, défaillance multiviscérale, gradient porto-cave élevé.
2) Décès : forme modérée 9%; jusqu'à 100% pour les formes sévères.
Claude EUGÈNE 18

19. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Diagnostic
Claude EUGÈNE 19

20. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Diagnostic
Difficile
- Pas de signes cliniques, ni biologiques spécifiques
- Augmentation de la bilirubine
. Sensible, peu spécifique
- Baisse des plaquettes (< 167000/mcL)
- Critères de Seattle, Baltimore et Nanjing (Cf plus bas)
. Sensibilité et spécificités mal connues
Éliminer une autre cause
- Intérêt de :
. Imagerie (échographie-doppler, IRM) 1)
. Biopsie hépatique 2)
..............................................................................................................
1) Scanner à éviter en raison de la toxicité rénale des produits injectés.
2) Plus rarement réalisée et alors généralement par voie transjugulaire (troubles de la coagulation)
Claude EUGÈNE 20

21. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Imagerie
(1/2)
Échographie-doppler
- Pas de signes spécifiques
- Hépatomégalie
- Signes d'hypertension portale, splénomégalie
- Ascite, hépatomégalie
- Inversion du flux portal
- Flux monophasique au niveau des veines hépatiques
Claude EUGÈNE 21

22. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Imagerie
(2/2)
IRM 1)
Signes compatibles
- Signaux hétérogènes en T1W1/T2W1
- Rehaussement hétérogène après injection
- Ascite, hépatomégalie
- Diminution de calibre et brouillage de
. Veine cave inférieure et veines hépatiques
- Oedème péri-portal et de la paroi vésiculaire
Élimination d'une autre cause 2)
....................................................................................................................................
1) IRM = Imagerie par Résonance Magnétique
2) Rôle également du scanner (à éviter cependant car les produits injectés sont délétères pour le rein).
Claude EUGÈNE 22

23. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Claude EUGÈNE 23
Critères classiques du diagnostic de SOS / MVO
après transplantation de moelle osseuse 1)
Seattle Baltimore
< 20 j après transplantation
2 parmi les 3 suivants
- Bilirubine > 34 mcmol/L (20 mg/L)
- Hépatomégalie
(ou douleur hypochondre droit)
- Prise de poids > 2%
(parfois récisé à 5%; rétention hydrique)
< 21 j après transplantation
Bilirubine > 34 mcmol/L (20 mg/L)
et > 2 parmi les 3 suivants
- Hépatomégalie (généralement douloureuse)
- Prise de poids > 5%
- Ascite
1) Ces critères pour être valables nécessitent une exclusion attentive d'autres causes: hépatite virale,
infection bactérienne, réaction du greffon contre l'hôte, autres réactions médicamenteuses.

24. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Diagnostic
(suite)
Critères de Baltimore et de Seattle
- Manque de sensibilité et spécificité
- Particularités de l'enfant non prise en compte
EBMT 1) : nouveaux critères
(diapo suivante)
..................................................................................................
1) Mohty M, Malard F, Abecassis M et al. Revised diagnosis and severity criteria for sinusoidal
obstruction syndrome/veno-occlusive disease in adult patients: a new classification from the European
Society for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant 2016;51:906-912.
Claude EUGÈNE 24

25. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Claude EUGÈNE 25
Critères EBMT 1) du diagnostic de SOS / MVO
après transplantation de moelle osseuse chez l'adulte
> 21 jours après greffe Critères classiques (Baltimore)
Critères de Baltimore
......................................................................
ou SOS histologiquement prouvé
......................................................................
ou > 2 parmi les suivants
- Bilirubine > 34 mcmol/L (20 mg/L)
- Hépatomégalie douloureuse
- Prise de poids > 5%
- Ascite
......................................................................
et
SOS hémodynamique ou échographique
< 21 j après transplantation
Bilirubine > 34 mcmol/L (20 mg/L)
et > 2 parmi les 3 suivants
- Hépatomégalie (généralement douloureuse)
- Prise de poids > 5%
- Ascite
1) Mohty M, Malard F, Abecassis M et al. Revised diagnosis and severity criteria for sinusoidal obstruction syndrome/
veno-occlusive disease in adult patients: a new classification from the European Society for Blood and Marrow
Transplantation. Bone Marrow Transplant 2016;51:906-912.

26. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Claude EUGÈNE 26
Critères du diagnostic de SOS / MVO
après alcaloïdes de la pyrrolizidine 1) 2)
Prise confirmée d'alcaloïdes de la pyrrolizidine + Arguments histologiques
Exclusion d'une autre cause
Distension abdominale et/ou douleur de l'hypochondre droit
Hépatomégalie
Ascite
Élévation de la bilirubine
Ou autre anomalie du bilan hépatique
Aspect typiques en imagerie après injection (Scanner ou IRM)
1) Critères de Nanjing.
2) Zhuge Y, Liu Y, Xie W et al. Expert consensus on the clinical management of pyrrolizidine alkaloids-
induced hepatic sinusoidal obstruction syndrome. J Gastroenterol Hepatol 2019;34:634-642.

27. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Biopsie hépatique
Voie transjugulaire 1)
+
Mesure du gradient porto-cave 2)
Signes
- Nécrose hépatocytaire centro-lobulaire
+/- Fibrose péri-sinusoidale et endo-veinulaire
- Péliose
- HNR (hyperplasie nodulaire régénérative) 3)
- Occlusion des veines centro-lobulaires 4)
....................................................................................................................................
1) Généralement nécessaire car: thrombopénie, coagulopathie, ascite...
2) Un gradient > 10 mm Hg est très évocateur en cas de transplantation de moelle osseuse.
3) Diagnostic histologique délicat, nécessité d'une coloration de la réticuline.
4) Pourcentage variable: environ 50% dans les SOS minimes ou modérés (en particulier après
chimiothérapie par oxaliplatine), jusqu'à 75% en cas de SOS sévère après transplantation de moelle
Claude EUGÈNE 27

28. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Pronostic
Claude EUGÈNE 28

29. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Sévérité
Critères développés par l'EBMT 1)
- En vue de guider les décisions thérapeutiques
- Basés sur ; taux de bilirubine, transaminases, prise de poids,
fonction rénale et leur évolution dans le temps 2)
....................................................
1) European society for Blood and Marrow Transplantation
2) Tableau N°3 in: Mohty M, Malard F, Abecassis M et al. Revised diagnosis and
severity criteria for sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease in adult
patients: a new classification from the European Society for Blood and Marrow
Transplantation. one Marrow Transplant 2016;51:906-912 (accès libre)
Claude EUGÈNE 29

30. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Pronostic
1) SOS avec dysfonction rénale et/ou pulmonaire
En cas de greffe de moelle et de traitement symptomatique
Survie d'environ 20 à 30% 1)
2) SOS après greffe de moelle, sévère
1) (USA) et 2) (Europe, à partir de l'âge de 1 mois)
= Indications du defibrotide (Voir plus loin)
....................................................................................
1) Mortalité ne l'absence de défaillance viscérale mal connue, mais une
étude japonaise l'a évaluée à J 100 > 50%
Claude EUGÈNE 30

31. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Traitement
Claude EUGÈNE 31

32. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Traitement
(1/4)
Prophylaxie
Connaître les facteurs de risque
- Hépatopathie pré-existante, augmentation de la GGT 1)
- Un épisode précédent de SOS/MVO
- Nombre de chimiothérapies et délai avec la chirurgie 2)
- Mode de préparation à une greffe de moelle
- Âge, sexe féminin
....................................................................................................................................
1) GGT = gamma-glutamyl ltranspeptidase.
2) Métastases hépatiques des cancers coliques.
Claude EUGÈNE 32

33. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Traitement
(2/4)
Fonction de la sévérité
a) Symptomatique (primordial)
- Rétention hydro-sodée
- Sepsis
- Hypertension portale
. TIPS 1)
. Chirurgie
- Transplantation hépatique
Claude EUGÈNE 33

34. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Traitement
(3/4)
b) Defibrotide (Defitelio*) (1/2)
- Anti-thrombogène, fibrinolytique, angiogènique 1)
- Seul médicament approuvé dans le SOS 2)
. Europe : SOS sévères après greffe de moelle
. USA : SOS avec insuffisance rénale ou pulmonaire
- Traitement précoce plus efficace que le traitement retardé
- Effets secondaires
. Événements indésirables grade 3-4 = 15%
. Hémorragies pulmonaires (5%) gastro-intestinales (3%), cérébrales (1%) 3)
- Prescription hospitalière, coût élevé
.........................................................................................................................................................
1) Bénéfice démontré en prophylaxie (survenue du SOS dans 12% versus 20% des cas) dans une étude
concernant la greffe de moelle chez l'enfant.
2) Selon l'HAS (Haute Autorité de Santé) en 2014: niveau de preuve faible et service rendu modéré. Des
études sont encore en cours (NCT02851407).
3) Hémorragies attribuées au defibrotide (des hémorragies sont également fréquentes dans les groupes
contrôles).
Claude EUGÈNE 34

35. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Traitement
(4/4)
b) Defibrotide (Defitelio*) (2/2)
Posologie
25 mg/kg/j en 4 injections > 21 jours (parfois raccourci à 14 j)
Résultats 1)
- SOS +/- défaillance viscérale
. Survie à J100 = 56% (2073 patients)
- SOS sans défaillance viscérale
. Survie à J100 = 69%
- SOS avec défaillance viscérale
. Survie à J100 = 42%
.........................................................................................................................................................
1) Richardson P, Aggarwal S, Topaloglu O et al. Systematic review of defibrotide studies in the
treatment of veno-occlusive disease/sinusoidal obstruction syndrome (VOD/SOS). Bone Marrow
Transplant 2019;54:1951-1962.
Claude EUGÈNE 35

36. SOS / MVO
Syndrome d'obstruction sinusoïdale / Maladie veino-occlusive
Conclusions
Penser au SOS si :
- Transplantation de moelle osseuse
- Chimiothérapie
- Immunoppresseurs
. Transplantation d'organes
. MICI 1)
....................................................................................
1) MICI = Maladies Inflammatoires Chroniques de l'Intestin
Claude EUGÈNE 36

37. RÉFÉRENCES (1/2)
(Choisies pour leur valeur scientifique, didactique et aussi leur facilité d'accès)
Corbacioglu S, Jabbour EJ, Mohty M. Risk factors for development of
and progression of hepatic veno-occlusive disease/sinusoidal
obstruction syndrome. Biol Blood Marrow Transplant 2019;25:1271-1280.
(accès libre, adulte et enfant, 6 tableaux, 95 références)
Richardson P, Aggarwal S, Topaloglu O et al. Systematic review of
defibrotide studies in the treatment ov veno-occlusive disease/sinusoidal
obstruction syndrome (VOD/SOS). Bone Marrow Transplant
2019;54:1951-1962.
Zhang Y, Jiang H-Y, Wei Y et al. Sinusoidal obstruction syndrome: a
systematic review of etiologies, clinical symptoms, and magnetic
resonance imaging features. World J Clin Cases 2019;7:2746-2759.
Zhuge Y, Liu Y, Xie W et al. Expert consensus on the clinical management
of pyrrolizidine alkaloids-induced hepatic sinusoidal obstruction
syndrome. J Gastroenterol Hepatol 2019;34:634-642.
Claude EUGÈNE 37

38. RÉFÉRENCES (2/2)
(Choisies pour leur valeur scientifique, didactique et aussi leur facilité d'accès)
De Ledhingen V, Villate A. Syndrome d'obstruction
sinusoïdale. Hépato-Gastro 2018;25:55-60. (Recommandation
AFEF/Association Française d'Etude du Foie, 2018)
EASL Clinical practice guidelines: vascular diseases of the
liver. J Hepatol 2016;64:179-202.
Mohty M, Malard F, Abecassis M et al. Revised diagnosis and
severity criteria for sinusoidal obstruction syndrome/veno-
occlusive disease in adult patients: a new classification from
the European Society for Blood and Marrow Transplantation.
Bone Marrow Transplant 2016;51:906-912.
Valla D-C, Cazals-Hatem D. Sinusoidal obstruction syndrome
Clin Res Hepatol Gastroenterol 2016;40:378-385.
Claude EUGÈNE 38