Diagnostic (d'exclusion surtout), formes cliniques, pronostic et prise en charge d'une atteinte hépatique due à un médicament, des plantes médicinales ou un complément alimentaire
5. .
TOUT EST POSSIBLE !
de la « transaminite » asymptomatique
à
l’hépatite fulminante
Claude EUGENE 5
6. HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Quelques termes à connaître …
- Latence :
Délai écoulé entre la prise du médicament,
de la plante ou du complément alimentaire
et l’apparition des signes
- Cytolyse
Prédomine si atteinte de type « hépato-cellulaire » (nécrose hépatocytaire)
(augmentation transaminases > phosphatases alcalines)
- Chronique :
Persistance des anomalies à 6 mois
- Wash-out
Temps passé pour le retour à baseline des enzymes ou de la bilirubine
- Paracétamol = acétaminophène (aux USA)
Claude EUGENE 6
9. HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Introduction 1/3
RISQUES
Ictère, insuffisance hépatique
1)
Décès
1) 1
ère
cause d’insuffisance hépatique aiguë (encéphalopathie, coagulopathie)
dont : paracétamol (acétaminophène aux USA) = 40-50%, plantes et
compléments alimentaires = > 10%; à égalité avec les hépatites virales
aiguës
Claude EUGENE 9
13. HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Epidémiologie 1/2
• Rare 1)
Différentes évaluations :
1/10000; 14/100000 2); 19/100000 3); > 34/100000 4)
• Fréquence sous-estimée
Souvent asymptomatique
Diagnostic non fait
Cas non rapportés
A l’inverse, environ 50% des soi-disant hépatites médicamenteuses
se révèlent , après avis d’experts,
comme étant en fait d’autres maladies du foie !
————————————————————————————————
1) Hépatotoxicité habituellement non détectée dans les études de phase 3, en raison de cette faible
incidence. Cependant cause fréquente d’arrêt d’un essai clinique.
Cause majeure de retrait des médicaments du marché
2) En France. Soit une incidence 16 fois supérieure à celui de la pharmacovigilance !
3) Incidence en Islande (paracétamol exclu)
4) Espagne
Claude EUGENE 13
14. HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Epidémiologie 2/2
Mime toutes les maladie du foie
(aiguës et chroniques)
1ère cause d’insuffisance hépatique aiguë
(> 50% des cas)
4ème cause d’atteinte hépatique
(pays occidentaux)
Claude EUGENE 14
16. HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Facteurs de risque ?
2
Age élevé
co-morbidités, plusieurs médicaments…
anti-tuberculeux, érythromycine, nitrofurantoïne, flucoxacilline,
amoxicilline/clavulanate (forme cholestatique)
Enfant
aspirine et syndrome de Reye (stéatose microvésicualire, encéphalopathie)
Sexe féminin
minocycline, methyldopa, diclofenac,
nitrofurantoïne (Tableau ressemblant à une hépatite auto-immune)
nevirapine
Alcool
paracétamol, méthotrexate, isoniazide (duloxetine ?)
Claude EUGENE 16
17. HEPATITE MEDICAMENTEUSE
2 mécanismes
2
• Intrinsèque
- Prévisible
(surtout si surdosage)
- Dose-dépendante
- Latence courte
(quelques jours)
- Reproductible
(dans les modèles expérimentaux, Exemple : Paracétamol (Acetaminophen)
• Idiosyncrasique (la majorité des médicaments)
- Imprévisible
- Indépendante de la dose (classiquement)
- Latence variable
(1 semaine à 1 an)
- Incidence faible
Claude EUGENE 17
18. HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Autre classification : pathogénie immune ou non
(Référence principale : Verma)
2
•Immune (allergique)
- Latence courte 1) : 1 à 6 semaines
- Fièvre, rash, éosinophilie = possibles
- Auto-anticorps anti-nucléaires et anti-muscle lisse = possibles
- Cas sévères parfois accompagnés de :
. syndromes cutanés (Stevens-Johnson…)
. anomalies hématologiques (neutropénie, thrombopénie, anémie hémolytique)
- Rechute rapide si ré-introduction (à éviter !)
•Non immune (non allergique)
- Latence longue : 1 mois à 1 an
- Exemples : amidoarone
…………………………………………………………………………………………………
1) Exceptions : réactions immunes après :
a) une longue latence : nitrofurantoïne, methyldopa, diclofenac, minocycline;
b) 3 à 4 semaines après l’arrêt du médicament : sulfonamide, erythromycine,
amoxicilline/clavulanate
Claude EUGENE 18
19. HEPATITE MEDICAMENTEUSE
3 types d’hépatite
Fonction de R = rapport ALAT
1)
/N
2)
divisé PAL
3)
/N
• Cytolytique (hépatocellulaire)
R > 5
• Cholestatique
R < 2
• Mixte
R entre 2 et 5
1) Transaminase : alanine aminotranferase (ALAT, ex SGPT)
2) Valeur supérieure de la normale
3) Phosphatases alcalines
Claude EUGENE 19
21. HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Comment faire le diagnostic ?
2
DIAGNOSTIC D’EXCLUSION
Orientations différentes selon le profil :
1) hépato-cellulaire, aigu, cytolytique
2) cholestatique
3) mixte
Claude EUGENE 21
22. HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Quelques pièges ! (1/2)
Hépatite E
Hépatite C
Sérologie pas toujours (+). En particulier au début d’une hépatite C,
quand la sérologie n’est pas encore (+); penser à la PCR …
Claude EUGENE 22
23. HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Quelques pièges ! (2/2)
2
Auto-anticorps
(anti-nucléaires, anti-muscle lisse)
……………………………………………..………..
Les médicaments peuvent mimer cliniquement et biologiquement
une hépatite auto-immune (HAI) …
et aussi déclencher une HAI, mais dans ce cas, la rechute
à l’arrêt du traitement immunosuppresseur est rare.
Claude EUGENE 23
24. HEPATITE MEDICAMENTEUSE
DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL (1/2)
Profil cytolytique aigu et mixte
Hépatites virales aiguës 1)
Hépatite auto-immune 2)
Foie ischémique
Budd-Chiari 3)
Maladie de Wilson 4)
…………………………………………………………………….
1) a) D’abord les sérologies des hépatites A, B et C
Virus C : droque ? transfusion ? Parfois seule la PCR du VHC est + au début.
b) Puis les sérologies (avec IgM) de CMV, EBV, Herpès, si les premières sont (-)
ou si lymphocytose atypique ou adénopathies.
c) Ne pas oublier l’hépatite E, surtout si voyage en pays d’endémie (IgM anti-VHE, voire PCR).
2) Anticorps anti-nucléaires, muscle lisse, LKM, biopsie.
Minocycline, methyldopa, diclofenac, nitrofurantoïne
=> tableaux mimant une hépatite auto-immune
3) Hépatomégalie sensible ou ascite
4) < 40 ans, céruloplasminémie, voire cuprurie et recherche d’anneaux de Kayser-Fleischer
Claude EUGENE 24
25. HEPATITE MEDICAMENTEUSE
DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL (2/2)
Profil cholestatique
Origine
a) Intra-hépatique
- Sepsis, nutrition parentérale totale, insuffisance cardiaque
- Cholangite (ex cirrhose) biliaire primitive (CBP) 1)
b) Extra-hépatique
- Pancréato-biliaire 2)
(Cancer du pancréas, lithiase…)
- Cholangite biliaire primitive (CSP) 3)
…………………………………………………….……………….……………………
Nota bene: l’ERCP (Endoscopie et cholangio-pancréatographie rétrograde) n’est utilisée qu’en dernier
recours pour le diagnostic d’anomalies cholestatiques non expliquées par ailleurs; son intérêt est
surtout thérapeutique (sphinctérotomie, prothèses…)
1) Anticorps anti-mitochondries
2) Echographie, scanner
3) Bili-IRM
Claude EUGENE 25
26. HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Quand faire une ponction biopsie du foie (PBF) ? 1/2
Non toujours indispensable 1)
Biopsier si
a) Tableau d’hépatite auto-immune (HAI) 2)
b) Hépatite cytolytique si :
pas de baisse (50%) des ALAT 3) à J30 ou J60
c) Hépatite cholestatique si :
pas de baisse (50%) des PAL 4) ou bilirubine à J180
…………………………………………………………………………………………………………………………
1) Pas souvent d’aide au diagnostic; non souvent faite (< 50% des cas)
2) Signes histologiques proches de l’HAI. Mais lors d’une HAI induite par un
médicament, l’arrêt du traitement immuno-suppresseur n’entraînera
habituellement pas de rechute, contrairement à l’HAI idiopathique.
3) Transaminase, alanine aminotransferase (ex SGPT)
4) Phosphatases alcalines
Claude EUGENE 26
27. HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Quand faire une ponction biopsie du foie (PBF) ? 2/2
Biopsier aussi si :
- Aggravation biologique
Surtout signes d’insuffisance hépatocellulaire
- Crainte d’un « vanishing bile duct syndrome »
- Nécessité de continuer ou reprendre le médicament
Methotrexate, isoniazide, chimiothérapie
Claude EUGENE 27
29. HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Diagnostic
Synthèse (1/2)
- Éliminer
les autres causes de maladie du foie
- Corrélation dans le temps avec :
. début et fin (dechallenge) du traitement
. dose 1)
. réintroduction si réalisée (habituellement déconseillée)
- Rash, éosinophilie ?
- Biopsie ?
. pas souvent faite, non toujours contributive
- Avis d’expert(s)
. > méthode RUCAM 2)
__________________________________________________________________________________________________
1) > 50-100 mg plus hépatotoxique que < 10 mg,
surtout si produit très lipophile et avec un important métabolisme hépatique
2) Roussel Uclaf Causality Assessment Method
Claude EUGENE 29
30. HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Diagnostic
2 méthodes principales de mise en cause
Synthèse (2/2)
Consensus d’experts 1)
(la référence)
RUCAM 2)
(détaillé dans réf. AGA)
1) En particulier celui du DILIN (US Drug-Induced Liver Injury Network)
2) Roussel Uclaf Causality Assessment Method
Sans obligatoirement appliquer strictement le score, celui-ci peut être une aide à la
démarche diagnostique
Claude EUGENE 30
33. HEPATITE 1)
(Atteinte hépatocellulaire, cytolyse prédominante)
Quels aspects ?
- Asymptomatique
- Asthénie, douleurs abdominales, ictère
- Signes d’hypersensibilité 2)
Quels signes de gravité ?
- Habituellement pas de corrélation taux d’ALAT 3) et gravité
- Bilirubine
Bilirubine > 3 N 4) (sans obstruction biliaire, ni syndrome de Gilbert),
mortalité d’environ 10% (5-50%)
Bilirubine > 2 N 4) (modified Hy’s law)
Forme qui expose le plus à :
insuffisance hépatique aiguë 5) / transplantation du foie
………………………………………………………………………………………………….………………………………………………….
1) Un même produit peut entraîner des DILI d’aspects différents, cytolytiques, cholestatiques ou mixtes
2) Se voient aussi dans les formes cholestatiques ou mixtes
3) Transaminase, alanine aminotransferase (ex SGPT)
4) Limite supérieure de la normale
5) Coagulopathie (interntional normalised ratio (INR) > 1,5 et encéphalopathie survenant < 26 semaines après le début de la
maladie et en l’absence de cirrhose pré-existante. Pronostic habituellement grave en l’absence de transplantation.
Claude EUGENE 33
35. CHOLESTASE
Préambule
Atteinte canaliculaire
Inhibition du transport de la bilirubine ou des sels biliaires
Souvent appelée « bland cholestasis »
Médicaments en cause : cyclosporine, oestrogènes
Atteinte des cholangiocytes
Ictère, prurit
Peut mimer une obstruction biliaire
Quel risque ?
. Mortalité faible
. Ductopénie (Vanishing Bile Duct Syndrome), cirrhose (rare)
Claude EUGENE 35
36. CHOLESTASE
(Référence principale : Padda)
Introduction (1/4)
Quelle définition ?
Par exemple : phosphatases alcalines (PAL) > 2 N 1) (ou > 3 N) ou ALAT/PAL < 2
Pathogénie
Médicaments excrétés dans la bile, patients prédisposés (susceptibilité génétique)
Mécanismes
Diminution du flux de bile, due à : 2)
a) Atteinte mixte, hépatocellulaire et cholestatique
b) Atteinte canaliculaire
(cholestase intra-hépatique pure)
c) Atteinte inflammatoire de l’épithélium biliaire
(obstructive DILI, risque de cholangiopathie et de VBDS (Vanishing Bile Duct Syndrome, ductopénie),
peut mimer une CBP (cholangite biliaire primitive) ou une CSP (cholangite sclérosante primitive)
…………………………………………………………………………………………………………………………………….
1) Limite supérieure de la normale
2) Un même produit peut entraîner des DILI d’aspects différents, cytolytiques, cholestatiques ou mixtes
Claude EUGENE 36
37. CHOLESTASE
(Référence principale : Padda)
Introduction (2/4)
Latence
Parfois prolongée
(apparition des symptômes semaines ou mois après le début du traitement)
Présentation
Asymptomatique
(augmentation isolée des phosphatases alcalines)
Aiguë
(avec ou sans ictère, nausées, anorexie, fatigue)
Chronique
(Mime les maladies cholestatiques intra- et extra-hépatiques)
Aspects particuliers
Un même produit => DILI d’aspects différents
Evolution souvent prolongée après l’arrêt du médicament 1) ,
(parfois secondaire à un processus immun)
Prurit fréquent, +/- xanthomes, mélanodermie
Amoxicilline-clavulanate : possibilité de douleurs abdominales, d’une atteinte rénale
……………………………………………………………………………………………………………………………………
1) « Réparation » et régénération du cholangiocyte plus longue que celle de l’hépatocyte ?
Claude EUGENE 37
38. CHOLESTASE
(Référence principale : Padda)
Introduction (3/4)
Prévalence
Parmi DILI :
- DILI cholestatiques : > 15% à 20%,
- > 50% des DILI = cholestatiques ou mixtes (cholestatique et cytolytique)
Parmi patients hospitalisés pour ictère :
DILI = 2% à 5%
Principales causes 1)
AINS 2), anti-hypertenseurs, anti-diabétiques, anti-convulsivants, hypocholestérolémiants,
psychotropes
Diagnostic
Cf diapos précédentes sur le diagnostic des DILI
Quels médicaments lors des derniers 3 à 6 mois ?
Ici : augmentation des phosphatases alcalines > 3 N / ALAT et ASAT peu ou pas élevées
Diagnostic différentiel : sepsis; cholangite biliaire primitive (CBP) => anticorps anti-mitochondries;
cholangite sclérosante primitive (CSP, des petits canaux biliaires) => bili-IRM, biopsie du foie
…………………………………………………………………………….……………………………
1) Liste complémentaire (non exhaustive cependant…) ci-après
2) Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Claude EUGENE 38
39. CHOLESTASE ET PRURIT
(Référence principale : Padda)
Introduction (4/4)
Traitement
- Arrêt du médicament en cause
- Prurit, prise en charge :
1. Bains chauds, anti-histaminiques (hydroxyzine…), ursodiol : ? 1)
2. Cholestyramine ou Colestipol
3. Rifampicine 2) (150-300 mg x 2/j)
4. Phenobarbital (agit par induction enzymatique)
5. Antagonistes des opiacés (naloxone, naltrexone)
6. Dialyse (système MARS)
7. Transplantation hépatique
……………………………………………………………………………………………..…
1) Acide ursodésoxycholique; efficacité dans la cholestase médicamenteuse non démontrée
3) « Hépatoxique" également (!), réaction immune le 1er
mois (surveiller),
en association avec l’isoniazide
Claude EUGENE 39
40. CHOLESTASE (d'après Padda et al) 1/2
(Hyperbilirubinémie / Augmentation des phosphatases alcalines)
Claude EUGENE
CLASSIFICATION HISTOLOGIE ASPECTS CLINIQUES
AIGU
Sans hépatite
Dilatation canalicules
Zone centro-lobulaire
Syndrome grippal
+ hépatite
Inflammation portale
Nécrose hépatocytaire
Syndrome grippal
Signes d’hypersensibilité
+ lésion biliaire
Thrombi biliaires
Stéatose hétérogène
Eosinophilie
Atteinte rénale
Ictère durant > 6 mois
syndr.SJ 1), VBDS 2)
CHRONIQUE
Légère Lésions biliaires modérées Asymptomatique
Sévère
VBDS 2)
Perte des canaux biliaires inter
lobulaires ou septaux (> 50% des
espaces portes)
Inflammation / Fibrose
Hépato-Splénomégalie
Hyperlipidémie
Xanthélasmas
Malabsorption
Cirrhose
Type CSP 3) Destruction ductulaire
Nécrose hépatocytaire
Ictère dès 3 à 6 mois
(après prise produit)
1) Syndrome de Stevens-Johnson; 2)Vanishing bile duct syndrome
2) Cholangite sclérosante primitive
40
41. CHOLESTASE (d'après Padda et al.) 2/2
(Hyperbilirubinémie / Augmentation des phosphatases alcalines)
Claude EUGENE
CLASSIFICATION CAUSES 1) (liste non exhaustive)
AIGU
Sans hépatite
Stéroïdes anabolisants, oestrogènes, tamoxifen azathioprine, cyclosporine,
nevirapine, glimepiride, infliximab, cetirizine
+ hépatite
Isoniazide, macrolides, amoxicilline-clavulanate, methyldopa, chlorpromazine,
antidépresseurs tricycliques, azathioprine, carbamazepine, AINS 2), fenofibrate, ticlopidine,
metformine, acitretine, terbinafine, cephalexine, hydrocholorothiazide, captopril, gemcitabine,
orlistat, celecoxib, gabapentine, isoflurane, bupropion
+ lésion biliaire
Carmustine, dextropropoxyphen, flucoxacilline, tenoxicam, or, amoxicilline-clavulanate,
Pesticides: paraquat,
CHRONIQUE
VBDS 3)
Aceprometazine, ajmaline, amineptine, amitriptyline, amoxicilline-clavulanate, ampicilline,
azathioprine, barbituriques, carbamazepine, carbutamide, chlorothiazide, chlorpromazine,
cimetidine, ciprofloxacine, clindamycine, co-trimoxazole, tetracyclines etc 4)
Type CSP 5)
Floxuridine (voie artérielle) / produits injectés dans la lésion: formaldéhyde, sérum salé
hypertonique, solution iodée, alcool absolu, nitrate de fer
1) Un même médicament peut parfois entraîner des types d’atteinte hépatique différents selon les cas,
par exemple cytolytique ou cholestatique
2) Anti-inflammatoires non stéroIdiens
3) Vanishing Bile Duct Syndrome (ductopénie)
4) Dont plusieurs des médicaments cités dans les colonnes ci-dessus dans ce tableau
5) Cholangite sclérosante primitive
41
42. SYNDROME D’HYPERSENSIBILITE
DRESS Syndromes 1)
Atteinte hépatique parfois sévère 2)
Souvent en cause :
- Anti-épileptiques
(carbamazépine, lamotrigine, phénobarbital, phénytoïne, valproate)
- Allopurinol
- Cotrimoxazole
- Sulfasalazine
- Strontium
…………………………………………………………………
1) Habituellement au cours des 8 premières semaines de traitement
2) Une réactivation virale semble souvent impliquée (Virus Herpès, CMV, EBV…)
Claude EUGENE 42
43. DILI et HEPATITE AUTO-IMMUNE (HAI)
(Réf. principale : Weiler-Normann)
DILI => HAI
- Critères d’une HAI (probable ou typique) réunis, mais DILI = facteur déclenchant
- Réponse au traitement (corticothérapie +/- azathioprine)
- Fait important : absence habituelle de rechute à l’arrêt du traitement 2)
Diagnostic différentiel
- DILI survenant au cours d’une HAI connue
- DILI aboutissant à la découverte d’une HAI
- DILI entraînant une HAI (avec rechute à l’arrêt du traitement immunosuppresseur )
…………………………………………………………………
1) Versus environ 70% de rechutes au cour de l’HAI non induite par un médicament
Claude EUGENE 43
44. IMMUNE MEDIATED DILI 1) et HAI 2)
(Référence principale : Weiler-Normann)
1) Immune mediated DILI
Atteinte hépatocellulaire (cytolyse) ou mixte (avec cholestase)
Absence d’amélioration à l’arrêt du médicament,
mais efficacité de l’introduction (précoce) d’une corticothérapie,
que l’on pourra arrêter sans s’exposer à une rechute
Souvent : fièvre, éosinophilie, adénopathies, rash
Difficile à différencier d’une hépatite auto-immune (HAI),
parfois avec l’histologie : infiltrat riche en éosinophiles
(et l’association à un groupe HLA différent de celui de l’HAI)
Médicaments responsables :
Nitrofurantoïne, minocycline, flucloxacilline, amoxicilline/clavulanate
2) Hépatite auto-immune : voir diapo précédente
Claude EUGENE 44
47. HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Quelle gravité ? (2/3)
Hy’s law
Hyman Zimmerman a estimé une mortalité de 10%
si les 3 critères suivants sont présents
• ALAT ou ASAT > 3 N 1
• Bilirubine > 2 N 2
• Pas d’autre explication à ces 2 anomalies
(hépatite virale, maladie hépatique préexistante…)
………………………………………………………
1) Limite supérieure de la normale
2) En l’absence de cholestase initiale (phosphatases alcalines normales)
Claude EUGENE 47
48. DILI par IDIOSYNCRASIE
Quelle gravité ? (3/3)
Le point au 6ème mois 1)
1 patient sur 10 est mort ou transplanté
1 patient sur 5 n’est pas guéri
2
1) Etude américaine publiée en 2014 par le DILI Network (Fontana)
2) Quelques cas de DILI aboutissent à une cirrhose, parfois étiquetée, à tort,
« cryptogénétique »
Claude EUGENE 48
49. HEPATITE GRAVE
2 causes à ne pas méconnaitre
A) PARACÉTAMOL
1) « Mésaventure thérapeutique » : hépatite sévère ou grave,
après une dose thérapeutique (< 4 g/j), souvent < 7 jours
Contexte :
. consommation d’alcool 1), jeûne … 2)
. cytolyse ++ (> 5000 UI/L dans > 50% des cas)
. mortalité : 18-20%
2) Rôle aggravant probable au cours des hépatites virales A et B
B) HERBES MÉDICINALES
1) Douzaine de plantes => insuffisance hépatique aiguë 3)
2) Quel mécanisme ?
. La plante elle-même
. Un « contaminant » : paracétamol, AINS 4), pesticide, métaux lourds…
. Interférence médicamenteuse par induction enzymatique (Millepertuis…)
3) Diagnostic difficile
. Consommation non déclarée, voire cachée…
. Mélange de plantes, plus ou moins connues…
——————-——————————————-———————————————-
1) Induction du CYP2E1 => métabolite réactif du paracétamol => tamponné par le glutathion
2) Diminution du glutathion intrra-cellulaire
3) Pouvant entraîner le décès ou une transplantation hépatique
4) Anti-inflammatoire non stéroïdien
Claude EUGENE 49
50. MALADIE HEPATIQUE PRÉ-EXISTANTE et DILI 1) 2)
Augmente-t-elle :
- Incidence des DILI ? = peut-être
- Sévérité d’une DILI ? = oui
—————————————————————————————-—————————————————————-
Quel degré d’augmentation des ALAT 3) => suspicion de DILI ?
Sujet normal : ALAT > 3 N 4)
Ici : > 5 N ? ou > 3 ou 5 fois l’ALAT de base 5) ?
_____________________________________________________________________________________________
1) D’après Chalasani
2) Hépatite B ou C, alcool, stéatose non alcoolique (NASH)…
3) Transaminase, alanine amino-transferase (ex SGPT)
4) Limite supérieure de la normale
5) Avant traitement
Claude EUGENE 50
52. HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Quel traitement ?
1/2
Arrêt du produit suspect
N-acétyl cystéine (NAC) ?
Semble utile (en dehors du paracétamol 1)
au début d’une forme grave
(premiers stades de l’encéphalopathie)
Si insuffisance hépatique sévère
centre de transplantation hépatique
………………………………………………………………………………
1) La NAC est le traitement de référence du surdosage en paracétamol
Claude EUGENE 52
53. HEPATITE MEDICAMENTEUSE
Quel traitement ?
2/2
Corticothérapie
Réactions immuno-médiées
Controversé (risque d’un effet délétère)
Ursodiol
Acide ursodesoxycholique, UDCA, 13-15 mg/kg
Formes cholestatiques
Controversé
Claude EUGENE 53
56. .
Médicaments les plus souvent en cause 1)
1/3
Infectiologie
Neuro-psychiatrie
Cancérologie
Cardio-angiologie
1) Plus de la moitié des cas, d’après M. Biour
Claude EUGENE 56
57. .
Médicaments les plus souvent en cause 1)
2/3
Isoniazide
Carbamazepine
Paracétamol 2)
Phénytoïne
Pyrazinamide
Amoxicilline-Acide clavulanique
Névirapine
Valproate
Erythromycine
Ticlopidine
Cotrimoxazole
Minocycline
Diclofénac
Flutamide
………………………………………………………………………….…………………………..…………………………………………..
1) Selon Hépatox, ancien système français (M. Biour) de référencement des médicaments hépatotoxiques
2) Hors surdosage
Claude EUGENE 57
58. MEDICAMENTS LES PLUS SOUVENT EN CAUSE
3/3
(D’après référence Lewis, USA)
;
Claude EUGENE
Amoxicillin-clavulanate 10 %
Isoniazide (INH) > 5%
Nitrofurantoïne > 4%
Sulfametoxazole-Trimethoprime > 3%
Minocyline > 3%
Cefazoline > 2%
Azithromycine 2 %
Ciprofloxacine > 1%
Levofloxacine > 1%
Diclofenac > 1%
58
59. DILI FREQUENTES OU BIEN DECRITES
1
1/4
Claude EUGENE
ANTIBIOTIQUES a) LATENCE * ASPECT TYPIQUE
Amoxicilline/Acide clavulanique Courte à modérée 2 Cholestastique (Parfois cytolytique)
Isoniazide Modérée à longue Cytolytique aigu 3
Trimethoprim/sulfamethoxazole Courte à modérée Cholestatique 4 (Parfois cytolytique)
Fluroquinolone Courte Cytolytique/cholestatique/mixte 4
Macrolides
Courte Cytolytique (parfois cholestatique)
Nitrofurantoïne Courte
———————————
Modérée à longue 5
Cytolytique
—————————————————
Cytolytique 6
1) D’après Chalasani (Am J Gastroenterol 2014)
2) Début souvent alors que l’antibiotique est arrêté
3) Ressemble à une hépatite virale
4) Signes immuno-allergiques possibles (rash, fièvre, éosinophilie)
5) Mois/Années
6) Ressemble à une hépatite auto-immune
* LATENCE : courte = 3 à 30 jours, modérée = 30 à 90 jours, longue > 90 jours
59
60. DILI FREQUENTES OU BIEN DECRITES
1
2/4
Claude EUGENE
ANTIBIOTIQUES b) LATENCE * ASPECT TYPIQUE
Minocycline Modérée à longue Cytolytique 2
ANTI-EPILEPTIQUES
Phenytoïne Courte à modérée Cytolytique/Mixte/Cholestatique 3
Carbamazepine Modérée Cytolytique/Mixte/Cholestatique 3
Lamotrigine
Modérée Cytolytique 3
Valproate Modéré à long
Modéré à long
Modéré
Elévation ammoniurie, encéphalopathie
Cytolytique
Reye-like syndrome 4
1) D’après Chalasani (Am J Gastroenterol 2014)
2) Ressemble souvent à une hépatite auto-immune
3) Signes immuno-allergiques possibles (rash, fièvre, éosinophilie) : syndrome
d’hypersensibilité des anti-convulsifs
4) Cytolyse, acidose, stéatose micro-vésiculaire sur la biopsie du foie
* LATENCE : courte = 3 à 30 jours, modérée = 30 à 90 jours, longue > 90 jours
60
61. DILI FREQUENTES OU BIEN DECRITES 1
3/4
Claude EUGENE
ANALGESIQUES LATENCE * ASPECT TYPIQUE
AINS 2 Modérée à longue Cytolytique
IMMUNO-MODULATEURS
Interféron bêta Modéré à longue Cytolytique
Interféron alpha Modérée Cytolytique 3
Anti-TNF
Modérée à longue Cytolytique 3
Azathioprine
Modérée à longue
Cholestase/Cytolyse
Signes d’hypertension portale
(maladie veno-occlusive/ HNR 4)
1) D’après Chalasani ((Am J Gastroenterol 2014)
2) Anti-inflammatoires non stéroïdiens
3) Peut ressembler à une hépatite auto-immune
4) Hyperplasie nodulaire régénérative
* LATENCE : courte = 3 à 30 jours, modérée = 30 à 90 jours, longue > 90 jours
61
62. DILI FREQUENTES OU BIEN DECRITES 1
4/4
Claude EUGENE
DIVERS LATENCE * ASPECT TYPIQUE
Methotrexate (oral) Longue Stéatose/Fibrose
Allopurinol Courte à Modérée Cytolytique/Mixte 2
Amiodarone (oral) Modérée à Longue Cytolytique/Mixte/Cholestatique 3
Androgènes (stéroïdes) Modérée à Longue Cholestatique 4
Anesthésiques inhalés Courte Cytolytique 5
Sulfasalazine Courte à Modérée Mixte/Cytolytique/Cholestatique 5
IPP 6
Courte Cytolytique (très rare)
1) D’après Chalasani (Am J Gastroenterol 2014)
2) Signes immune-allergiques fréquents; granulomes sur les biopsies
3) Stéatose macro-vacuolaire, stéato-hépatite sur les biopsies
4) Possibilité de HNR (hyperplasie nodulaire régénérative), peliose et cancer du foie
5) Possibilité de signes immuno-allergiques, fièvre
6) Inhibiteurs de la pompe à protons
* LATENCE : courte = 3 à 30 jours, modérée = 30 à 90 jours, longue > 90 jours
62
63. ANTIDEPRESSEURS 1
1/3
Claude EUGENE
ISRS 2 LATENCE * 3 ASPECT TYPIQUE
Sertraline 2 S - 6 M Cytolytique/Mixte/Cholestatique
Paroxétine J1 - 10 M Cytolytique/Cholestatique/Chronique
Fluoxétine 2,5 M - 1 A Cytolyse/Mixte/Cholestase/Chronique
Citalopram / Escitalopram 3 - 8 S Cytolytique (rare)
IRSN 2
Duloxétine 4 2 S - 3 M Cytolytique/Cholestatique
Venlafaxine 2 - 6 M Cytolytique
1) D’après Voican
2) ISRS : Inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine; IRSN : inhibiteur de la
recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine; IMAO : inhibiteur de la monoamine-
oxydase; ATC : antidépresseurs tricycliques
3) J : jour; S : semaine; M : mois; A : an
4) Hépatite médicamenteuse : 26 cas / 100000 patients-années
* LATENCE : courte = 3 à 30 jours, modérée = 30 à 90 jours, longue > 90 jours
63
64. ANTIDEPRESSEURS
1
2/3
Claude EUGENE
IMAO 2 LATENCE 3 ASPECT TYPIQUE
Iproniazide 4 J - 6 M Cytolytique 4
Phénelzine 2 - 4 M Cholestase 5
Moclobémide 1 - 3 S Cholestase/Cytolyse
ATC 2
Imipramine / Désipramine 1 S - 5 M Cytolyse/Cholestase/Ductopénie
Amitriptyline 1 - 8 M Cholestase/ Cytolyse/Ductopénie
1) D’après réf. VOICAN
2) IMAO : inhibiteur de la monoamine-oxydase; ATC : antidépresseurs tricycliques
3) J : jour; S : semaine; M : mois; A : an
4) 20% de décès en cas d’ictère
5) Cirrhose ou transplantation hépatique (rare)
64
65. ANTIDEPRESSEURS
1
3/3
Claude EUGENE
AUTRES LATENCE * 2 ASPECT TYPIQUE
Agomélatine 1er M Cytolytique
Néfazodone 3 4 S - 8 M Cytolytique
Bupropion 4 20 J - 6 M Cytolytique/Cholestatique
1) D’après Voican
2) J : jour; S : semaine; M : mois; A : an
3) Hépatite sévère 80%, plusieurs cas de transplantation hépatique et de décès
4) Au moins 2 décès
* LATENCE : courte = 3 à 30 jours, modérée = 30 à 90 jours, longue > 90 jours
65
66. ANTI-TUBERCULEUX
•Traitement
6 - 9 mois, isoniazide, rifampicine, pyrazinamide, ethambutol
- Chacun des 3 premiers = « hépatotoxique »
- Combinaison : > 20% de perturbations hépatiques (rôle de l’isoniazide ++)
- Hépatites : 2% à 28%
- Surveiller de près, en particulier :
=> dès 2 semaines et pendant les 8 premières semaines de traitement (+++) 1)
•Facteurs favorisants
- Combinaison isoniazide / rifampicine
- Statut acétyleur lent (isoniazide)
- Age > 50 ans, sexe féminin, malnutrition, alcool, co-infection VIH, VHB, VHC 2)
•Gravité
- Mortalité : < 5% (centre spécialisé en Grande Bretagne; > 20% (voire > 25%) 3)
- Facteurs prédictifs : bilirubine 4) ictère, TP, score MELD 5) 38…
1) Arrêter le traitement si : a) transaminases (ALAT) > 3 N avec symptômes d’hépatite; b) > 5 N; c) ictère
(N : valeur supérieure de la normale).
2) VIH : Virus de l’immuno-déficience humaine, VHB : virus de l’hépatite B, VHC : virus de l’hépatite C
3) Plusieurs études : espagnole, indienne…
4) Tenir aussi compte du rôle de la rifampicine dans l’augmentation de la bilirubine
5) Model for End stage Liver Disease
Claude EUGENE 66
67. OESTROGENE ET PROGESTERONE
(« pilule » contraceptive)
Claude EUGENE
ANOMALIES 1) COMMENTAIRES
Augmentation de la bilirubine Si ictère : rechercher anomalie génétique (Dubin-Johnson…)
Cholestase 2)
Lors premiers cycles. Fatigue, prurit, nausées, ictère…
Antécédent fréquent de cholestase gravidique (facteur génétique)
Pas d’insuffisance hépatique aiguë ou d’évolution grave démontrée
Adénome
Après plusieurs années.
Le risque serait de 0,5% par an
Douleur. Risque d’hémopéritoine
Arrêt « pilule » contraceptive ou chirurgie en fonction de la taille
Carcinome hépato-cellulaire Risque augmenté, mais reste exceptionnel
Thrombose veines hépatiques
(Syndrome de Budd-Chiari)
Thrombose porte
Rechercher une cause associée (thrombophilie, déficit en protéine C, protéine S,
facteur V Leiden…)
Dilatation sinusoïdale
Péliose
Rare, peu de conséquences …
Rare : risque rupture => hémopéritoine
1) Surtout observées (rarement) avec les « pilules » oestro-progestatives fortement dosées (anciennes) et
habituellement prises depuis longtemps.
Les « pilules » actuelles n’entraînent pas d’augmentation des enzymes hépatiques.
Quelle que soit l’anomalie, il est important de rechercher une cause favorisante associée
2) Au tout début les ALAT (transaminases) peuvent être franchement augmentées (> 5-10 N)
67
68. AINS
(Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens)
Cas fréquents
- Malgré faible hépatotoxicité (1 à 10 cas/100000), car très consommés
- Idiosyncrasie (mécanisme immunologique également impliqué)
Hépatite aiguë
- Dans les 1 à 3 mois après le début de la prise
- Profil habituellement cytolytique, parfois cholestatique (sulindac) ou mixte (naproxen)
- Possibilité de cas fatals tardifs et de transplantation pour insuffisance hépatique aiguë
Elévation asymptomatique des transaminases ?
- Controversée
Claude EUGENE 68
69. ANTI-RETROVIRAUX
(Highly active antiretroviral therapy / HAART)
Diagnostic difficile
Co-morbidités (virus C et B
1
), alcool, infections opportunistes…
Interférences médicamenteuses
Multiples médicaments pouvant être en cause (voir sur livertox.nih.gov)
Deux mécanismes importants
Toxicité mitochondriale
Réactivation virale B et C (restauration immunitaire)
Gravité potentielle
Réaction d’hypersensibilité
Stéatose (micro- ou macrovésiculaire) avec acidose lactique
=> risque de décès
Complications tardives
Stéatohépatite non alcoolique (NASH), fibrose
Hyperplasie nodulaire régénérative (HNR), hypertension portale
……………………………………………………………………………………………………………………
1) Majorent le risque d’hépatoxicité et sa gravité, comme toute inflammation hépatique pré-existante
révélée par une augmentation des transaminases (ALAT)
Claude EUGENE 69
70. HEPARINE ?
Augmentation fréquente des ALAT 1)
Peu ou pas d’hépatite clinique
…………………………………………………………………..
1) Transaminase ou aminotranferase, ex SGPT
Claude EUGENE 70
71. ET LES STATINES ?
(principale référence : Bader)
Potentiel hépatotoxique
Finalement très rare 1) et habituellement d’évolution favorable
Reposait sur la notion classique 2) que des ALAT 3) > 3 N 4) sont indicatrices de DILI
Peut même avoir un effet bénéfique pour le foie au cours de certaines maladies hépatiques 5)
Rares cas d’hépatite
Latence très variable (34 jours à 10 ans)
Phénotype de type auto-immun (exemples : rosuvastatine, atorvastatine)
Une surveillance régulière systématique des ALAT ne semble pas utile selon la FDA 6)
Une maladie du foie n’est pas une contre-indication aux statines
…………………………………………………………………………………
11) « Statin-induced hepatotoxicity is a myth » (Bader)
2) Mais manquant de bases scientifiques solides…
3) Transaminase, alanine aminotransferase (ex SGPT)
4) Limite supérieure de la normale
5) Hépatite C, stéatohépatite non alcoolique (NASH), hypertension portale
6) US Food and Drug Administraiton
Claude EUGENE 71
72. QUELQUES CAS PARTICULIERS
.
Claude EUGENE
INDICATION NOM COMMENTAIRES
Antibiotique Telithromycine (Ketek*)
Dérivé de l’érythromycine (ketolide)
Latence courte (10 j)
Fièvre, douleur, ictère
Décès ou transplantation possible
HTAP 1) Bosentan (Tracleer*)
Augmentation des ALAT 2)
Cholestase
Bénin
1) Hypertension artérielle pulmonaire
2) Transaminase, alanine-aminotransferase (ex SGPT)
72
74. PLANTES / COMPLEMENTS ALIMENTAIRES
Attention !
Non toujours indiqués spontanément par les malades 1)
Parfois cachés…
————————————————-————————
1) On sait cependant que 20% à 30% des patients souffrant d’une maladie
du foie ont recours à la phytothérapie
Claude EUGENE 74
75. PLANTES
Attention danger !
Utilisées depuis > 5000 ans, mais :
- Manque d’études scientifiques sur l’efficacité et la sécurité
- Concentrations variables et peu fiables
- Contaminations fréquentes
1
- Addition de médicaments
2
- 2
ème
cause d’hépatotoxicité
3,4
————————————————————————————————————————————————————————————————————
1) Pesticides, métaux lourds (plomb, mercure, arsenic),
2) Benzodiazepines, corticoides, sildenafil, AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens), etc…
3) Surtout des produits commerciaux comprenant plusieurs ingrédients destinés au « bodybuilding » ou à la perte de poids.
Habituellement un tableau cytolytique ressemblant à une hépatite virale
4) Après les antibiotiques
Claude EUGENE 75
76. PLANTES / COMPLEMENTS ALIMENTAIRES
Introduction
(Référence principale : Navarro Hepatology 2014)
`Phénomène fréquent
- Aux USA, environ 50% des adultes consomment des plantes,
ou des compléments alimentaires
- 2ème
cause d’atteinte hépatique
Parfois dangereux
- Exemple : OxyElite Pro
- Aboutit plus souvent à une transplantation que les médicaments !
Diagnostic très difficile
- Comme pour les médicaments, et souvent plusieurs ingrédients :
lequel incriminer !
Claude EUGENE 76
77. PLANTES / COMPLEMENTS ALIMENTAIRES 1)
Claude EUGENE
LATENCE ASPECT TYPIQUE
Extrait de thé vert (catechin) 2 Court à Modéré Cytolytique (surtout)
Stéroïdes anabolisants 2 Modéré à Long
Cholestatique
Tumeurs hépatiques
Alcaloïdes de la pyrrolizidine 3
(Symphitum ou comfrey tea)
Modéré à Long Maladie veno-occlusive, SOS 4
Flavocoxib (Limbrel*) Court à Modéré Mixte/Cytolytique/Cholestatique
Suppléments nutritionnels complexes 2,5
1) D’après Chalasani (Am J Gastroenterol 2014) / Rossi / Bunchorntavakul
Ce tableau indique les plus fréquemment mis en cause.
2) Voir aussi diapos suivantes
3) Senecio, Heliotropium, Crotalaria
4) Syndrome d’obstruction sinusoïdale
5) Le composant responsable est souvent inconnu ou seulement suspecté
77
78. THÉ VERT
- Extrait de thé vert (Camellia sinensis)
Aurait des facultés amaigrissantes (« brûleur » de graisses)
- Hépatite aiguë
Idiosyncrasie probable
1
- Latence : 1 à 3 mois
- Guérison habituelle
Mais décès possible (jusqu’à 10%)
……………………………………………………………………………………………………………
1) Le composant responsable serait l’epigallocatechin gallate.
…………………………………………..…………………………………………………………………
En pratique 1 à 3 tasses de thé vert par jour semblent sans danger
Claude EUGENE 78
79. AUTRES PLANTES INCRIMINÉES 1
(1/3)
Claude EUGENE
Ayurvedic herbal products
Origine indienne. Contaminations par métaux lourds (plomb, mercure, arsenic)
Impila (Atractylis gummifera (chardon à glu) et Callilepsis laureola
Utilisé comme chewing gum, et aussi antipyrétique, anti-émétique, produit abortif,
diurétique . Atteintes hépatiques et rénales (en particulier chez l’enfant)
Chaparral (Larrea tridentate)
Multiples utilisations dont le SIDA. Formes cytolytiques et cholestatiques avec ictère.
Formes graves possibles
Herbes chinoises
Mélanges de 4 à 6 herbes, mais avec une plante « King herb » +/- médicaments et
métaux lourds !
Jin Bu Huan (Lycopodium serratum)
Sédatif, analgésique. Stéatose microvésicualire +/- éosinophiles. Médiation immune.
Ma Huang (Ephedra sinica)
Décongestionnant nasal, bronchodilatateur. Hépatites graves possibles
Dai-saiko-to (Sho-saiko-to, TJ-19, Da-chai-hu-tang, Xiao-chai-hu-tang)
Nombreuses herbes. Pour les maladies du foie. Fait partie du « Japanese Kampo
médical system ». Des hépatites.
1) Référence principale: Bunchorntavakul
79
80. AUTRES PLANTES INCRIMINÉES 1
(2/3)
Claude EUGENE
Black cohosh 2) Cimicifuga racemosa
Comfrey 3) Symphytum officinale
Germandrée 4) Teucrium chamaedrys
Kava kava 5) Piper methysticum
Saw palmetto 6)
1) Références principales: Seef / Rossi
2) Préconisé pour la ménopause; cas avec insuffisance hépatique aiguë.
3) Contient un alcaloïde de la pyrrolizidine, source de syndrome d’obstruction
sinusoïdale (hépatomégalie, ascite, voire cirrhose)
4) Préconisé pour perte de poids. Formes aiguës, fulminantes et chroniques.
5) Etait préconisé dans l’anxiété et la dépression. Formes cytolytiques, fulminantes,
cholestatiques. Interdit en Europe, aux USA, en Australie
6) Préconisé dans l’hypertrophie prostatique. Cholestase ou cytolyse.
80
83. INTERFERENCES PLANTES / MEDICAMENTS
2/2
(extrait de LB SEEF et al. Gastroenterology 2015;148:517-532)
Claude EUGENE 83
84. PLANTES / COMPLEMENTS ALIMENTAIRES 1
Synthèse
Claude EUGENE
Fréquence en augmention
- Y compris en Europe et aux USA
- Jusqu’à 20% des cas d’hépatotoxicité
Herbes ou mélanges souvent en cause 2
- Thé vert, kraton, black cohosh…
- Chinese herbs, Korean herbs, Ayurvedic medications
- Niacine, multivitamines, levocarnitine
Suppléments nutritionnels complexes (3 à 20 ingrédients)
Herbalife*, Hydroxycut*, Slimquick*, Airborne*, Morefree*
1) Référence principale : Navarro
2) Le composant responsable est souvent inconnu ou seulement suspecté
84
85. STEROÏDES ANABOLISANTS
- Pour le « bodybuilding » et l’augmentation des performances
- Formes cholestatiques chroniques
Prurit, ictère 1)
Hyperbilirubinémie, élévations enzymatiques minimes 2)
……………………………………………………………………
1) Typiquement un homme jeune souffrant d’un ictère prolongé avec prurit qui s’améliore en
arrêtant le produit. Facteur génétique probable.
2) Transaminases éventuellement hautes initialement, puis rapidement peu élevées (1 à 3 N)
Phosphatases alcalines normales ou presque, puis augmentation progressive
Claude EUGENE 85
87. Et le futur ?
DILI, actuellement un diagnostic d’exclusion
Nécessité de nouveaux biomarqueurs 1) (sanguins ou urinaires), pour :
- Diagnostic
a) Distinguer DILI et autres maladies du foie
b) Quel médicament responsable en cas de prise de plusieurs médicaments
- Pronostic
a) Reconnaître les formes graves 2)
b) Quand peut-on continuer quand même le médicament (tuberculose…) 3)
……………………………………………..………………………..
1) Insuffisance des biomarqueurs actuels (transaminases, ALAT, ASAT / bilirubinémie)
2) Ce sont les formes cytolytiques (hépatocellulaires) qui sont les plus menaçantes (risque de décès et de transplantation) qui
nécessitent le plus un diagnostic rapide (avant l’ictère) et un pronostic rapides.
3) Possibilité (fréquente) de guérison d’une DILI, malgré la poursuite du médicament en cause (processus dit d’ « adaptation »).
Processus possible avec des médicaments pouvant entraîner aussi des hépatites graves, comme les antituberculeux (isoniazide)
Claude EUGENE 87
89. Ne pas oublier de …
Déclarer les cas d’hépatotoxicité aux
centres régionaux de pharmacovigilance
Claude EUGENE 89
90. REFERENCES 1/2
l
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