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HEPATITE B : TRAITEMENT (tenofovir, entecavir, interféron...)

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Hépatite B : prise en charge, surveillance, traitement (interféron pegylé, analogues nucléosidiques et nucléotidiques : entecavir, tenofovir...), coinfection (virus Delta, virus C, VIH), grossesse, enfant, hépatite aiguë, transplantation du foie

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HEPATITE B : TRAITEMENT (tenofovir, entecavir, interféron...)

  1. 1. Claude EUGENE HÉPATITE B : TRAITEMENT
 Guidelines Européennes 2017 * * EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021 1
  2. 2. Claude EUGENE HÉPATITE B
 EPIDEMIOLOGIE 240 millions de personnes sont porteuses chroniques de l’Ag HBs Variations selon les pays à basse(<2%) ou haute endémie (>8%) Taux plus élevé chez les migrants et les réfugiés 2
  3. 3. Claude EUGENE HEPATITE B : HISTOIRE NATURELLE (1) 5 phases successives possibles (1ère partie) Phase 1 (Immuno-tolérance)
 Phase plus fréquente et prolongée en cas d’infection péri-natale
 - Ag HBe (+) *
 - ADN viral * +++ (très élevé)
 - ALAT *= N de façon répétée (N < 40 UI/ml)
 - Histologie = peu ou pas de nécro-inflammation ou de fibrose Phase 2 (Immuno-active)
 Phase pouvant venir plusieurs années après la 1ère, plus rapidement si infection à l’âge l’adulte
 - Ag HBe (+)
 - ADN viral ++ (élevé)
 - ALAT > N
 - Histologie = necro-inflammation modérée à sévère et fibrose progressive Phase 3 Ag HBe (-) (Portage inactif de l’Ag HBs)
 Risque de progression vers la cirrhose et le CHC ** faible
 Progression vers une hépatite chronique, habituellement Ag HBe (-), possible
 Perte de l’Ag HBs ou séroconversion : 1-3% par an
 - Ag HBe (-) et anti-HBe (+)
 - ADN viral (-) ou bas (< 2000 UI/ml) voire < 20000 UI/ml, mais ALAT normales de façon répétée
 - ALAT < 40 UI/ml
 - Histologie : Nécro-inflammation et fibrose minimes
 * Des dosages répétés sont nécessaires ** CHC : Carcinome Hépatocellulaire 3
  4. 4. Claude EUGENE HEPATITE B : HISTOIRE NATURELLE (2) 5 phases successives possibles (2ème partie) Phase 4 (Hépatite chronique Ag HBe (-))
 Faible taux de rémission spontanée
 - Ag HBe (-), anti-HBe (+)
 - ADN viral B : fluctuant ou élevé de façon persistante,
 mais souvent < à ceux de l’hépatite Ag HBe (+)
 - ALAT fluctuantes ou élevées de façon persistante
 - Histologie : nécro-inflammation et fibrose Phase 5 (Ag HBs (-) / infection virale B occulte)
 Perte Ag HBs avant stade de cirrhose : risque minime de cirrhose et de CHC 1) 2) 
 Si immunosuppression : risque de réactivation virale - Ag HBs (-) 3 , anti-HBc (+), anti-HBs (+) ou (-)
 - ALAT : N
 - ADN viral B : le plus souvent (-)
 - cccADN souvent (+) dans le foie 1) Carcinome hépatocellulaire
 2) Cependant, si une cirrhose s’est déjà développée : il existe un risque de CHC 1) : surveillance
 3) Parfois en rapport avec un manque de sensibilité de la méthode 4
  5. 5. Claude EUGENE HEPATITE B QUEL PRONOSTIC ? Cirrhose incidence à 5 ans : 8% à 20% En cas de cirrhose 
 décompensation à 5 ans : 20% carcinome hépatocellulaire (CHC) : 2% à 5% par an 5
  6. 6. Claude EUGENE HEPATITE B : CANCER DU FOIE Facteurs de risque - Cirrhose
 - Nécro-inflammation - Age - Sexe masculin - Origine africaine - Alcool - Co-infection virale (VHC, VIH) - Diabète ou syndrome métabolique - Tabac - Antécédent familial de carcinome hépatocellulaire
 - Liés au VHB (taux élevés d’ADN ou d’Ag HBs, génotype C > B) 6
  7. 7. Claude EUGENE HEPATITE B ET L’ENTOURAGE ? (Parents du 1er degré, partenaires sexuels) - Ag HBs, anti-HBs, anti-HBc - Vaccination si marqueurs (-) 7
  8. 8. Claude EUGENE HEPATITE B QUELLE EVALUATION ? Patient Examen physique Echographie abdominale Elastographie (Fibroscan*) (1) Biologie :
 - Ag HBs, Ag HBe, anti-HBe, anti-HBc, ADN viral B quantitatif
 - sérologies Delta, VHC,VIH, VHA
 - ASAT, ALAT, GGT, PAL (2), bilirubine, albumine, gammaglobulines
 - NFS-plaquettes, TP Tests non invasifs de fibrose Ponction biopsie hépatique (PBH)
 - si besoin…
 1) Bonne détection d’une fibrose avancée mais risque d’erreur si ALAT élevées 2) Phosphatases alcalines 8
  9. 9. Claude EUGENE HEPATITE B TRAITER : POURQUOI ? Améliorer survie et qualité de vie Diminuer : 
 - l’incidence du CHC 1
 - les manifestations extra-hépatiques
 - les réactivations virales (immunosuppression…)
 - la transmission mère-enfant 1) Carcinome hépatocellulaire 9
  10. 10. Claude EUGENE HEPATITE B TRAITEMENT : QUELS OBJECTIFS ? (ordre +/-: chronologique) 1) Suppression prolongée de l’ADN viral B 2) Normalisation des ALAT 3) Perte de l’Ag HBe
 (+/- séroconversion anti-HBe) 4) Perte de l’Ag HBs
 (+/- séro-conversion HBs, le but ultime …) 10
  11. 11. Claude EUGENE HEPATITE B TRAITEMENT BASES DES INDICATIONS Taux d’ADN viral B Taux des ALAT Sévérité de la maladie hépatique 11
  12. 12. Claude EUGENE QUI TRAITER ? - Patients Ag HBe (+ ou -)
 ADN viral B > 2000 UI/ml, ALAT > N
 et/ou
 Nécro-inflammation ou fibrose, au moins modérée
 - Patients avec un cirrhose compensée ou décompensée, si ADN viral détectable, quel que soit les ALAT
 - Patients avec ADN > 20000 UI/ml et ALAT > 2 N,
 quel que soit le degré de fibrose
 - Patients Ag HBe (+) avec ALAT = N, mais ADN élevé, si
 > 30 ans, quelle que soit la sévérité histologique 
 - Patients Ag HBe (+ ou -), avec une histoire familiale de cirrhose ou de CHC 1
 ou avec des manifestations extra-hépatiques
 1) CHC = carcinome hépatocellulaire 12
  13. 13. Claude EUGENE PATIENTS NON TRAITES 1 QUELLE SURVEILLANCE ? Ag HBe (+), < 30 ans
 => biologie tous les 3 à 6 mois
 Ag HBe (-) et ADN < 2000 UI/ml
 => biologie tous les 6 à 12 mois
 Ag HBe (-) et ADN > 2000 UI/ml
 => tous les 3 mois pendant 1 an,
 => puis tous les 6 mois
 
 1) Ne répondant pas aux indications notées précédemment 13
  14. 14. Claude EUGENE DEUX STRATEGIES THERAPEUTIQUES 1) Analogues nucléos(t)idiques
 - Haute barrière de résistance : 
 . entecavir (ETV)
 . tenofovir disoproxil fumarate (TDF)
 . tenofovir alafenamide (TAF)
 - Basse barrière de résistance :
 . lamivudine (LAM)
 . adefovir dipivoxil (ADV)
 . telbivudine (TBV) 2) Interféron pegylé (PEG)
 (cf diapo suivante) 14
  15. 15. Claude EUGENE ANALOGUES ET INTERFERON AVANTAGES RESPECTIFS ? (1) A) Analogues nucléos(t)idiques
 - Haute barrière de résistance et puissants
 (ETV, TDF, TAF) 
 . Efficacité antivirale, bonne tolérance
 . Vastes indications : 
 => Cirrhose décompensée
 => Transplantation hépatique
 => Manifestations extra-hépatiques
 => Hépatite aiguë
 => Réactivation virale sévère
 => Prévention d’une réactivation sous immuno-suppression
 15
  16. 16. Claude EUGENE ANALOGUES ET INTERFERON QUELS AVANTAGES RESPECTIFS ? (2) 
 B) Interféron pegylé (PEG) 
 
 - Induction d’un contrôle immun à long terme
 - Traitement de durée déterminée (48 semaines) 
 Nécessité d’une sélection soigneuse des patients, sur :
 => Sévérité de la maladie du foie => Caractéristiques virales
 . Niveaux d’ADN viral
 . Génotypes … 16
  17. 17. Claude EUGENE ANALOGUES ET INTERFERON : AVANTAGES ? (3) 17 Caractéristiques IFN-PEG Analogues nucléos(t)idiques 1 Administration SC orale Durée 48 semaines jusqu’à perte de l’Ag HBs 2 Tolérance Mauvaise Bonne Sécurité long terme Persistance d’effets II 3 Os, fonction rénale ? Suppression virale Modérée Elevée Perte de l’Ag HBe Modérée 4 Faible 1ère année Perte de l’Ag HBs Variable 4 Faible, augmente avec le temps chez patients Ag HBe (+) 1) AN à haute barrière de résistance, entecavir (ETV), tenofovir disoproxil fumarate (TDF) tenofovir alafenamide (TAF) 2) Pour les cas particuliers cf diapo sur l’arrêt 3) Psychiatriques, neurologiques, hypothyroïdie (rarement) 4) Fonction du contexte de départ, supérieur aux AN
  18. 18. Claude EUGENE ANALOGUES ET INTERFERON : AVANTAGES ? (4) 18 Caractéristiques IFN-PEG Analogues nucléos(t)idiques Régles d’arrêt oui non Résistances non minime 1 Rechute après arrêt Faible 2 Modéré 3/ Elevé 4 1) Avec les analogues à haute barrière de résistance 2) Chez les malades ayant montré une réponse soutenue dans les 6 à 12 mois après l’arrêt du traitement 3) A condition d’un traitement de consolidation après la séroconversion HBe 4) Chez les malades Ag HBe (-) au départ
  19. 19. Claude EUGENE QUAND CHOISIR l’IFN-PEG 1 ? Souhait d’une durée déterminée de traitement
 48 semaines Absence de contre-indications : 
 Maladies auto-immunes Problème psychiatrique et épilepsie non contrôlés Cardiopathie sévère Cytopénies CIrrhose décompensée Probable bonne tolérance 
 (des effets secondaires) 
 1) D’après les recommandations américaines de 2015 (lien) 19
  20. 20. Claude EUGENE PEUT-ON ASSOCIER LES TRAITEMENTS ? 1) IFN-PEG + AN 1
 non recommandé 2) AN + AN (AN à haute barrière de résistance)
 non recommandé, 
 sauf cas particuliers :
 résistance ou plateau sous ETV ou TNF/TAF 2
 => switch ou add vers l’autre AN 1) IFN-PEG : Interféron pégylé, AN : analogues nucléos(t)idiques 2) ETV : entecavir, TNF : tenofovir disoproxil fumararate, TAF : tenofovir alafenamide 20
  21. 21. Claude EUGENE CIRRHOSE DECOMPENSEE QUELLE ATTITUDE ? 1) Traitement immédiat avec un AN 1 2) IFN 2 = contre-indiqué Surveillance :
 - acidose lactique ? dysfonction rénale ? 1) à haute barrière de résistance = ETV : entecavir, TNF : tenofovir disoproxil fumararate, TAF : tenofovir alafenamide 2) IFN : Interféron 21
  22. 22. Claude EUGENE TRANSPLANTATION DU FOIE COMMENT PREVENIR LA RECIDIVE ? 1) Traiter les patients en liste d’attente 2) Traiter en post-transplantation :
 - Immuno-globulines anti-VHB
 +
 - Analogue nucléosidique puissant 1 1) à haute barrière de résistance = ETV : entecavir, TDF : tenofovir disoproxil fumararate, TAF : tenofovir alafenamide 22
  23. 23. Claude EUGENE CO-INFECTION VHB-VIH A) Traitement anti-rétroviral,
 quel que soit le taux de CD4 B) Utiliser le TDF ou le TAF 1 1) TDF : tenofovir disoproxil fumararate, TAF : tenofovir alafenamide 23
  24. 24. Claude EUGENE CO-INFECTION VHB-DELTA A) IFN-PEG x 48 semaines 1 B) Si réplication virale B : envisager les analogues 1) Peut être prolongé au delà si bien supporté 24
  25. 25. Claude EUGENE CO-INFECTION VHB-VHC Le traitement du VHC par les DAA 1) 1
 peut entrainer une réactivation virale B Si Ag HBs (+) sous DAA pour le VHC envisager un traitement concomitant par les AN 2) poursuivre 12 semaines après les DAA Si Ag HBs (-) mais anti-HBc (+) surveillance : ALAT, et si > N : ADN viral B 1) DAA : agents antiviraux directs 2) AN : analogues nucléos(t)idiques 25
  26. 26. Claude EUGENE HEPATITE AIGUE B Guérison spontanée chez l’adulte > 95% 
 pas de traitement spécifique Hépatite aiguë sévère coagulopathie ou évolution prolongée envisager un traitement par les AN 1) voire une transplantation hépatique 1) AN : analogues nucléos(t)idiques 26
  27. 27. Claude EUGENE ENFANT Evolution habituellement bénigne Traitement rarement indiqué (IFN-PEG ou analogues) 27
  28. 28. Claude EUGENE PERSONNEL SOIGNANT Traitement recommandé si : ADN viral > 200 UI/ml pour réduire le risque de transmission 28
  29. 29. Claude EUGENE GROSSESSE Détection Ag HBs
 1er trimestre Cirrhose ou fibrose avancée
 => traitement par TDF 1 ADN viral B élevé (> 200000 UI/ml) ou Ag HBs > 4log10 UI/ml => prophylaxie par TDF 1 débuté à semaine 24-28 poursuivi jusqu’à 12 semaines après accouchement Pas de contre-indication à l’allaitement
 => chez une femme non traitée
 => chez une femme traitée par TDF 1) TDF : tenofovir disoproxil fumarate 29
  30. 30. Claude EUGENE MANIFESTATION EXTRA-HEPATIQUES Réplication virale : analogues nucléos(t)idiques 1 (Pas d’interféron au cours de manifestations immuno-médiées) 1) Analogues nucléos(t)idiques à haute barrière de résistance : ETV : entecavir, TDF : tenofovir disoproxil fumararate, TAF : tenofovir alafenamide 30
  31. 31. Claude EUGENE IMMUNO-SUPPRESSION / CHIMIOTHERAPIE Recherche des marqueurs du virus B Patients Ag HBs (+)
 => traitement par ETV, TDF ou TAF 1 Patients Ag HBs (-), mais anti-HBc (+)
 => traitement si risque réactivation élevé 1) Analogues nucléos(t)idiques à haute barrière de résistance : ETV : entecavir, TDF : tenofovir disoproxil fumararate, TAF : tenofovir alafenamide 31
  32. 32. Claude EUGENE COMMENT DEFINIR LA REPONSE ? (1) 
 Virologique, sérologique, biochimique, histologique 1) Virologique
 A) Sous analogues nucléos(t)idiques (AN)
 - Réponse : ADN indétectable par PCR sensible (10 UI/ml)
 - Non réponse primaire : < 1 log10 après 3 mois d’AN
 - Réponse partielle : ADN (+) mais baisse > 1 log > 12 mois
 - Echappement : augmentation confirmée > 1 log / nadir 1)
 (peut précéder un échappement biochimique : ALAT)
 - Résistance : sélection de variants (substitutions d’acides aminés)
 - Réponse soutenue, après l’arrêt des AN :
 ADN < 2000 UI/ml pendant au moins 12 mois 1) Nadir : taux le plus bas d’ADN viral sous traitement 32
  33. 33. Claude EUGENE COMMENT DEFINIR LA REPONSE ? (2) 
 Virologique, sérologique, biochimique, histologique 1) Virologique B) Sous interféron pegylé (PEG) - Réponse : ADN < 2000 UI/ml (à 6 mois et fin de traitement)
 - Réponse soutenue, après l’arrêt du PEG :
 ADN < 2000 UI/ml pendant au moins 12 mois 33
  34. 34. Claude EUGENE COMMENT DEFINIR LA REPONSE ? (3) 
 Virologique, sérologique, biochimique, histologique 2) Sérologique - Perte de l’Ag HBe (+/- apparition de l’anti-HBe = séroconversion)
 - Perte de l’Ag HBs (+/- apparition de l’anti-HBs = séroconversion) 3) Biochimique - ALAT = N (< 40 UI/ml) a) 4) Histologique - Baisse de 2 points de l’activité, sans aggravation de la fibrose a) A surveiller au minimum tous les 3 mois pendant 1 an après l’arrêt du traitement 34
  35. 35. Claude EUGENE QUE RECOMMANDER ? 
 Analogues nucléos(t)idiques (AN) chez des malades naïfs - AN à haute barrière de résistance :
 meilleur choix quelle que soit la sévérité de la maladie
 (ETV, TDF et TAF 1 ) - Surveiller ADN et ALAT - Si risque rénal ou prise de TDF : 
 surveiller rein et phosphates sériques - Si TDF et risque/présence maladie rein/os :
 envisager switch pour ETV ou TAF 2 
 1) ETV : Entecavir, TDF : Tenofovir disoproxil fumarate, TAF : Tenofovir alafenamide 2) Si exposition antérieure à la lamivudine 35
  36. 36. Claude EUGENE QUAND CHOISIR ETV 1,2 (OU TAF) 1,3 PLUTOT QUE TDF 1 ? 
 1) Age > 60 ans 2) Maladie osseuse ou prise chronique de corticoïdes 3) Altération de la fonction rénale - Diminution de la filtration glomérulaire estimée - Albuminurie > 30 mg ou protéinurie modérée à la bandelette
 - Phosphatémie basse (< 25 mg/L)
 - Hémodialyse 1) ETV : Entecavir, TDF : Tenofovir disoproxil fumarate, TAF : Tenofovir alafenamide 2) Ajuster la dose d’ETV si filtration glomérulaire < 50 ml/mn (inutile avec TAF > 15 ml)
 3) TAF à préférer à l’ETV en cas d’exposition préalable à un analogue nucléosidique 36
  37. 37. Claude EUGENE ECHEC DES ANALOGUES (AN) QUE FAIRE ? 
 1) Prévention
 en choisissant des AN à haute barrière de résistance 2) Compliance
 à vérifier régulièrement 3) Utiliser les données
 sur les résistances croisées (cf diapo suivante) 4) Adapter le traitement rapidement dès la détection de l’échec virologique 37
  38. 38. RESISTANCE AUX ANALOGUES QUE FAIRE ? ; 38 RESISTANCE STRATEGIE LAM Switch vers TDF ou TAF TBV Switch vers TDF ou TAF ADV LAM naïf : switch vers ETV ou TDF ou TAF
 LAM R1 : switch vers TDF ou TAF ADN en plateau : add ou switch vers ETV ETV Switch vers TDF ou TAF TDF ou TAF 2 LAM naïf : switch vers ETV
 LAM R1 : add ETV Résistances multiples Associer à ETV : TDF ou TAF 3 LAM : lamivudine, ADV : adefovir, TBV : telbivudine, ETV : entecavir,
 TDF: tenofovir disoproxil fumarate, TAF :tenofovir alafenamide 1) R = résistant 2) Pas encore rencontré 3) La sécurité de cette combinaison n’est pas connue Claude EUGENE
  39. 39. Claude EUGENE QUAND ARRETER LES ANALOGUES NUCLEOTIQUES (AN) ? Plusieurs possibilités 1) Après la perte confirmée de l’Ag HBs
 (+/- séro-conversion anti-HBs)
 2) Malade non cirrhotique, Ag HBe (+)
 après séro-conversion HBe,
 ADN non détectable, 
 après 12 mois d’AN en « consolidation » ensuite,
 sous couvert d’une surveillance rapprochée 3) Malade non cirrhotique, Ag HBe (-)
 > 3 ans de suppression virale
 sous couvert d’une surveillance rapprochée 39
  40. 40. Claude EUGENE ET LE CARCINOME HEPATOCELLULAIRE ? (CHC) Continuer le surveillance échographique en cas de cirrhose ou d’un risque modéré ou élevé de CHC présent au début du traitement par analogues nucléots(t)idiques (AN) 1 1) Bien que les AN puissent entraîner une diminution de la nécro-inflammation et de la fibrose
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