Granulomes hépatiques (signes, causes, diagnostic, traitement)

1. GRANULOMATOSES
HEPATIQUES
Des causes nombreuses…
1Claude EUGÈNE

2. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
Qu’est-ce que c’est ?
Granulome = formation arrondie :
•centre : cellules épithélioïdes (macrophages modifiés)
•périphérie : lymphocytes T et fibroblastes 1)
- Parfois les cellules épithélioïdes fusionnent => cellules géantes multinuclées 2)
- Parfois le centre est siège d’une nécrose caséeuse (qui peut se calcifier)
- Parfois le granulome s’entoure de tissu conjonctif, ou d’un anneau de fibrine
- Parfois les granulomes fusionnent en nodules, voire en tumeurs
(tuberculome, brucellome)
Quel mécanisme ?
C’est une réaction inflammatoire chronique à un agent exogène (infectieux, corps
étranger…) localisé au foie ou disséminé.
C’est une forme d’hypersensibilité retardée
………………………………………………………………………………………………………
1) En cas d’immuno-dépression, la couronne périphérique de lymphocytes peut être
diminuée, voire absente.
2) Appelées aussi cellules de Langerhans.
2Claude EUGÈNE

3. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
3Claude EUGÈNE
4 types de granulomes
TYPES CAUSES PRINCIPALES
Non caséeux
(non nécrotique)
Sarcoïdose
Caséeux
(aires de nécrose centrale)
Tuberculose
Avec anneau de fibrine
Fièvre Q
Rickettsies
Maladie de Hodgkin
Leishmaniose, toxoplasmose
Virus : A, CMV, EBV
Allopurinol
Lipogranulome
(vacuole lipidique centrale)
Ingestion d’une huile minérale
Stéatose
Virus C

4. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
Quels signes ?
a) Les granulomes eux-mêmes
Habituellement asymptomatiques,
peuvent cependant s’accompagner de :
- Cholestase (phosphatases alcalines et GGT augmentées)
- Hypertension portale (coalescence des granulomes, fibrose)
=> shistosomiase, sarcoïdose, cholangite biliaire primitive 1)
b) La maladie causale (+++)
Fièvre, sueurs, perte de poids, font suspecter :
=> tuberculose, sarcoïdose, cause infectieuse
……………………………………………………………………………………………
1) Appelée auparavant cirrhose biliaire primitive (CBP)
4Claude EUGÈNE

5. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
Circonstances de découverte ?
• Maladie granulomateuse extra-hépatique connue
=> Éliminer une affection surajoutée, surtout infectieuse
• Exploration d’anomalies du bilan hépatique
=> Trouver la maladie causale
5Claude EUGÈNE

6. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
Valeur de l’interrogatoire
Voyages ?
Médicaments ?
Profession ?
Contage ?
6Claude EUGÈNE

7. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
7Claude EUGÈNE
Quels examens complémentaires ? 1)
MALADIES EXAMENS
Tuberculose, sarcoïdose
Radiographie pulmonaire, scanner
Test cutané à la tuberculine
Recherche de BK 2) sur les biopsies
Sarcoïdose Enzyme de conversion de l’angiotensinogène
Cholangite biliaire primitive 3)
Anticorps anti-mitochondries (de type M2)
Augmentation des immunoglobulines IgM
Infections
Hémocultures
Sérologies diverses, dont virales 4)
1) Liste non exhaustive. Tenir compte du contexte ethnique, du métier, des signes
d’accompagnement…
2) Bacilles de Koch (tuberculeux)
3) Appelée auparavant cirrhose biliaire primitive (CBP)
4) CMV, EBV, VHA, VHC, VHB, VIH

8. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
Et la biopsie du foie ?
a) Utile en cas de maladie systémique,
même en l’absence de signe d’appel hépatique
b) Diagnostic étiologique :
- Oeufs de bilharzies
- Bacille tuberculeux 1)
- Champignons 2)
- Cholangite biliaire primitive 3)
…………………………………………………………………………………………
1) Coloration de Ziehl-Nielsen, culture sur milieu de Lowenstein, PCR.
2) Colorations spéciales.
3) Appelée auparavant cirrhose biliaire primitive (CBP).
8Claude EUGÈNE

9. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
Quel pronostic ?
• Bon dans l’ensemble, fonction de la cause
• Régression si traitement de l’infection ou retrait du médicament en
cause
• Hypertension portale possible si shistosomiase, sarcoïdose,
cholangite biliaire primitive 1)
……………………………………………………………………………………..….
1) Appelée auparavant cirrhose biliaire primitive
9Claude EUGÈNE

10. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
Quelles causes ?
Très nombreuses
Hépatiques et extra-hépatiques (cf tableaux précédents et suivants)
6 causes principales 1)
• Cholangite biliaire primitive 2)
• Tuberculose
• Sarcoïdose
• Hépatites virales B et C
• Médicaments 3)
• Shistosomiase 4)
……………………………………………………………………………………….…………………
1) Elles seront envisagées plus bas, après une vue d’ensemble sur la plupart des étiologies (tableaux)
2) Appelée auparavant cirrhose biliaire primitive (CBP)
3) Cf le tableau « Causes 4ème partie)
4) Tenir compte de l’origine géographique
10Claude EUGÈNE

11. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
DE NOMBREUSES CAUSES !
11Claude EUGÈNE

12. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
12Claude EUGÈNE
Causes (1ère partie) Commentaires
Infections : mycobactéries
Tuberculose
Mycobactéries atypiques 1)
BCG
Lèpre
Infections : bactéries
Brucellose
Yersioniose
Tularémie
Maladie de Whipple
Infections : rickettsies
Fièvre Q
Fièvre boutonneuse
Infections fongiques (champignons)
Candidas
Cryptococcose
Aspergillose
Actinomycoses
Autres 2)
Infections virales
Mononucléose infectieuse (virus Epstein Barr)
Infection à cytomégalovirus
Virus C
1) Sujet immunodéprimé (VIH, etc)
2) CoccidioÏdomycose, nocardiose, blastomycose, histoplasmose (absente en Europe).

13. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
13Claude EUGÈNE
Causes (2ème partie) Commentaires
Spirochètes
Borrelia Burgdorferi (maladie de Lyme)
Treponema pallidum
Protozoaires, métazoaires
Shistosomiase
Leishmaniose
Toxoplasmose
Toxocarose
Parasitoses
Toxoplasmose
Distomatose
Anguillulose
Larva migrans

14. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
14Claude EUGÈNE
Causes (3ème partie) Commentaires
Désordres immunitaires
Sarcoïdose
Hypo-gammaglobulinémie
SIDA
Cholangite (ex cirrhose) biliaire primitive
Lupus érythémateux disséminé
Pseudo-polyarthrite rhizomélique
Maladie de Crohn, rectocolite hémorragique
Maladie granulomateuse hépatique 1)
Lymphome, carcinome
Lymphome non hodgkinien
Maladie de Hodgkin
Métastase hépatique
Agents chimiques
Bérylium
Cuivre
1) Héréditaire

15. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
15Claude EUGÈNE
Causes (4ème partie) (Les médicaments les plus souvent en cause sont envisagés plus
bas, après les causes infectieuses)
Médicaments 1)
Diagnostic d’exclusion
Eosinophiles sur la biopsie 2)
Acide acétylsalicylique
Allopurinol
Amiodarone
Amoxicilline 3)
Ampicilline
Carbamazépine
Chlorpromazine
Clofibrate
Stéroïdes contraceptifs
Dapsone
Diazépam
Diltiazem
DiméticoneÉrytrhomycine
Flucloxacilline
Glibenclamide
Halothane
Hydralazine
Hydrochorothiazide
Isoniazide
Mebendazole
Méthyldopa
Nitrofurantoïne
Or
Pénicilline
Phénybutazone
Phénitoïne
Procaïnamide
Procarbazine
Quinidine
Ranitidine
Sulfonamides
Sulphonylurés
Tolbutamide
1) Liste non exhaustive (!). Association fréquente à des lésions hépato-cellulaires ou des
canaux biliaires (association suggestive d’une atteinte médicamenteuse)
2) Possible aussi en cas de parasitose ou de maladie de Hodgkin
3) Et amoxicilline-acide clavulanique

16. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
16Claude EUGÈNE
Causes rares (5ème partie)
Maladies digestives
MICI 1)
Maladie coeliaque
Maladie de Whipple
Lymphomes
Lymphome hépatique ou diffus
Maladie de Hodgkin
Vascularites, connectivites
Maladie de Horton
Maladie de Wegener
Maladie de Churg et Strauss
Lupus érythémateux disséminé
Granulomatoses systémiques
Granulomatose systémique chronique 2)
Déficit commun variable
1) Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin :surtout la maladie de Crohn.
2) Chez l’enfant, autour de 5 ans, héréditaire

17. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
LES CAUSES FRÉQUENTES
17Claude EUGÈNE

18. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
Cholangite biliaire primitive (CBP) 1)
Prévalence des granulomes : 30% à 50%
Femme, âge moyen, prurit, asthénie
Cholestase (phosphatases alcalines, GGT)
Augmentation des immunoglobulines IgM
Anticorps anti-mitochondries (de type M2) 2)
…………………………………………………………………………………
1) Appelée auparavant cirrhose biliaire primitive.
2) Ou, en l’absence d’anti-mitochondries (rare # 5%), anti-gp210 très
spécifiques.
18Claude EUGÈNE

19. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
Tuberculose
- Rare
(Plus fréquente chez les immigrés)
- Typiquement : granulome éptihélioïde avec nécrose caséeuse
(1/3 des cas) . Recherche de BK 1)
- Isolée ou associée à une atteinte d’autres organes
Poumons 2)…, indication d’un scanner thoraco-abdomino-pelvien 3)
- Altération fébrile de l’état général
- Ictère
Franche augmentation des phosphatases alcalines, cytolyse (transaminases)
- Quantiféron* (diagnostic de tuberculose): sensibilité 80%, spécificité 90%
……………………………………………….……………………………….……….…………………………..
1) Coloration de Ziehl-Nielsen, culture sur milieu de Löwenstein (pas toujours (+), surtout PCR pour
mycobacterium tuberculosis (sensibilité > 85%, spécificité 100%, valeur prédictive négative 90%).
2) Le foie est atteint dans presque touts les cas de miliaire tuberculeuse.
3) La confluence de granulomes (tuberculomes) peut devenir visible en imagerie; fréquentes adénopathies
périportales.
19Claude EUGÈNE

20. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
Sarcoïdose
Granulomes hépatiques fréquents (50% à 2/3 des cas !)
Granulomes avec cellules géantes (> 70%) 1)
Anomalie du bilan hépatique : 35% à 50% des cas
Atteinte hépatique isolée 2) : > 10%
Splénomégalie plus fréquente qu’hépatomégalie
2 complications hépatiques (rares) 3) :
a) Cholestase (rares cas d’ictère)
b) Hypertension portale 3% 4)
Augmentation de l’ECA (enzyme de conversion de l’angiotensinogène (fréquent, non spécifique)
Corticothérapie souvent efficace sur les lésions hépatiques
…………………………………………………………………..…………………….……………………….…
1) +/- : cholestase (> 50%), nécrose hépatocytaire (> 40%) atteintes des canalicules biliaires (> 30%), fibrose
(> 20%), dilatations sinusoïdales (20%), cirrhose (> 5%)
2) Sans atteinte médiastinale ou pulmonaire
3) Souvent chez des hommes de race noire, entre 20 et 50 ans, ayant une sarcoïdose fibreuse des poumons et des yeux.
4) Cirrhose ou bloc pré-sinusoïdal par atteinte des petites veinules portes.
20Claude EUGÈNE

21. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
Shistosomiase
(S mansoni, S japonicum)
- Biharziome = granulome centré par un oeuf 1).
infiltrat riche en éosinophiles et histiocytes
- Confluence des bilharziomes => hypertension portale possible
- Hépatomégalie, splénomégalie
- Rechercher une réaction érythémateuse après immersion en eau douce.
- Éosinophilie, oeufs de bilharzies dans les selles, sérologie.
………………………………………………………………………………………………………..
1) Peuvent aussi être trouvés sur une biopsie rectale
21Claude EUGÈNE

22. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
Hépatites virales B (VHB) et C (VHC)
- VHC : 1% à 10%
- VHB : 2%
………………………………………………………………………………..……….
- Sarcoïdoses apparues sous traitement par interféron alpha :
1 à 2 cas / 1000,
atteintes cutanées assez fréquentes > 50%,
assez peu d’atteintes médiastino-pulmonaires (# 70%);
évolution favorable après l’arrêt de l’interféron,
+/- parfois une corticothérapie
22Claude EUGÈNE

23. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
AUTRES INFECTIONS
23Claude EUGÈNE

24. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
Brucellose
(Anthropozoonose : brucella melitensis) 1)
- Contamination :
a) directe (cutanéo-muqueuse), professions exposées :
éleveurs, fermiers, vétérinaires
b) indirecte :
lait cru, fromage
- Manifestations
. Fièvre prolongée, céphalées, arthralgies,
. Hépatomégalie, splénomégalie, adénopathies
. Hémocultures, puis prélèvements sur organes atteints
. Sérodiagnostic (de Wright) et PCR
……………………………………………………………………………….………….……….
1) Le foie est atteint dans environ 50% des cas de brucellose
24Claude EUGÈNE

25. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
Maladie des griffes du chat
(Bartonella henselae)
- Morsure de chat + adénopathie ?
- Possibilité de granulomes nécrosants, fibrosants,
hyalinisants, dilatations sinusoïdales, péliose
- PCR à Bartonella henselae
25Claude EUGÈNE

26. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
Fièvre Q
(Zoonose ubiquitaire due à Coxiella burnetii)
Le granulome contient de la fibrine qui entoure une zone centrale
graisseuse et nécrotique (en fait non spécifique 1)
- Contact avec le bétail
- Deux formes :
a) Forme aiguë
. Syndrome grippal +/- pneumopathie
b) Forme chronique
. Hépatite granulomateuse = rare
- Diagnostic :
Sérologie. PCR (sang, biopsie)
- Traitement
Forme chronique : doxycycline + hydroxychloroquine
………………………………………………………………………………….…
1) A par exemple été décrit avec l’allopurinol.
26Claude EUGÈNE

27. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
Tularémie
(Francisella tularensis, coccobacille gram (-)
- Contamination par rongeurs et lapins
- Infection souvent disséminée
- Hépatomégalie, augmentation des transaminases, ictère rare
- Mise en culture, sérologie, PCR
27Claude EUGÈNE

28. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
Listériose
(Listeria monocytogenes )
- Contamination par la nourriture
- Surtout les sujets immunodéprimés 1)
- Histologie : micro-abcès, micro-granulomes…
- Hémocultures
…………………………………………………………………………………………….
1) Nouveau-né, grossesse, diabète, cirrhose, malades transplantés ou cancéreux.
28Claude EUGÈNE

29. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
Infections fongiques
Généralement dissémination chez un sujet immunodéprimé
- Hépatomégalie, douteurs abdominales
- Augmentation des transaminases, de la bilirubine
- Coloration spéciales 1) ; cultures, PCR 2)
………………………………………………………………………………..……………………….
1) Argentique de Grocot, periodic acid-Schiff
2) La caractérisation du champignon (candidose, aspergillose, cryptococcose…) est importante
pour le choix du traitement.
29Claude EUGÈNE

30. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
MÉDICAMENTS SOUVENT EN CAUSE 1)
Allopurinol
Amoxicilline-acide clavulanique
Carbamazépine
Phénylbutazone
…………………………………………….………………………………..
Intérféron 2)
…………………………………………………………..………………….
1) Un liste plus complète, quoique non exhaustive, est donnée dans le
tableau : Causes 4ème partie.
2) Envisagé plus haut (chapitre sur les hépatites virales)
30Claude EUGÈNE

31. GRANULOMATOSES HÉPATIQUES
ÉTIOLOGIE INDÉTERMINÉE
# 10% à 30% des cas
Pronostic généralement bon : pas d’atteinte hépatique sévère, surveiller…
…………………………………………………………………………………………………………………………………….
Suspicion de tuberculose
Origine ethnique, altération de l’état général : certains auteurs proposent un
traitement anti- tuberculeux d’épreuve
……………………………………………………………………………………………………………
Certains cas, après avoir éliminé une tuberculose, ont bénéficié d’une
corticothérapie
31Claude EUGÈNE

32. RÉFÉRENCES
Iqbal U, Siddiqui HU, Anwar H et al. Allopurinol-induced
granulomatous hepatitis: a case report and review of literature.
J Investing Med High Impact Case Rep 2017;5:1-4.
Culver EL, Watkins J, Westbrook RH. Granulomas of the liver.
Clin Liver Dis 2016;7:92-96.
Lamps LW. Hepatic granulomas. A review with special emphasis
on infectious causes. Arch Pathol Lab Med 2015;139:867-873.
Geri G, Cacoub P. Granulomatose hépatique. Revue de
médecine interne 2011;32:560-566.
32Claude EUGÈNE