Successfully reported this slideshow.
We use your LinkedIn profile and activity data to personalize ads and to show you more relevant ads. You can change your ad preferences anytime.

Enfermedades mitocondriales

7,840 views

Published on

Descripción de las enfermedades mitocondriales. ¿Qué son? ¿Cómo se heredan? Además de tocar cuatro de las principales, LOHN, KSS, MELAS y MERRF. ideal para clases universitarias.

Published in: Health & Medicine
  • Login to see the comments

Enfermedades mitocondriales

  1. 1. Andrea Torres Calderón. Daniel Lira Lozano. José Luis Almanza Chanona.
  2. 2. Introducción • Las células cuentan también con una pequeña proporción de ADN extranuclear, que se encuentra localizado en las mitocondrias. • Desórdenes resultantes de la deficiencia de una o más proteínas localizadas en las mitocondrias e involucradas en el metabolismo.
  3. 3. Órganos afectados • Cerebro. • Corazón. • Hígado. • Músculos Esqueléticos. • Riñones. • Ojo. • Oído. • Páncreas. • Tejidos con mayor dependencia del metabolismo mitocondrial. • Es decir, requieren mayor aporte energético.
  4. 4. Síntomas • Pérdida del control motor. • Debilidad muscular y dolor. • Desórdenes gastrointestinales. • Dificultades para tragar. • Retraso en el crecimiento. • Enfermedad cardiaca. • Diabetes. • Problemas visuales. • Problemas auditivos. • Acidosis láctica.
  5. 5. Causas 1. Mutaciones en el ADN mitocondrial. 2. Mutaciones en genes nucleares que codifican para proteínas implicadas en el correcto funcionamiento de la mitocondria.
  6. 6. • El metabolismo requiere cientos de reacciones químicas. • Cuando uno de los intermediarios en dichas reacciones no funciona se produce una crisis energética. • Los productos del metabolismo incompleto pueden acumularse en el cuerpo. • Dichos productos pueden interrumpir otras reacciones químicas importantes, empeorando la crisis. • Además, los mismos productos pueden actuar como radicales libres, causando daño a las mitocondrias a través del tiempo.
  7. 7. • Comparando la cantidad de ADN mitocondrial (alrededor del 0.1%) contra la cantidad de ADN nuclear (99.9%) la gravedad y el espectro de las enfermedades mitocondriales parece en un primer vistazo desproporcionada.
  8. 8. • Sin embargo, debemos recordar lo siguiente: • Todo el ADN mitocondrial es codificante. • Existen menos mecanismos de reparación genética que en el núcleo. • La mitocondria es un organelo donde existe una presencia de radicales libres.
  9. 9. Conceptos. • Enfermedades mitocondriales con herencia materna (herencia mitocondrial o citoplasmática). – Efecto de cuello de botella. • Herencia materna homoplásmica: Herencia todo o nada. • Herencia materna heteroplásmica: Afectados según relación de los tipos de mitocondrias. El grado de la enfermedad dependerá de la proporción de mitocondrias con mutaciones en el tejido afectado.
  10. 10. Ejemplos. Abreviatura McKusick N Nombre LOHN 535000 Neuropatía óptica de hereditaria de Leber KSS 530000 Sx de Kearns-Sayre MELAS 540000 Encefalomiopatía, acidosis láctica con episodios de tipo ictal MERRF 545000 Epilepsia mioclónica y fibras rojas melladas MMC 590050 Miopatía mitocondrial y cardiomiopatía NARP 551500 Debilidad muscular neurogénica con ataxia y retinitis pigmentosa
  11. 11. NEUROPATÍA ÓPTICA HEREDITARIA DE LEBER (LOHN)
  12. 12. Introducción • Descrita por el oftalmólogo alemán Theodore Leber en 1871. • 4 familias con hombres jóvenes que sufrieron pérdidas abruptas de visión en ambos ojos de manera simultánea o consecutivamente.
  13. 13. Introducción • Degeneración de los gangliocs de la retina y sus axones. • Pérdida aguda o subaguda de la visión central en los adultos jóvenes que son portadores.
  14. 14. Síntomas • Se observa con frecuencia una pérdida de visión central aguda o subaguda, brusca e indolora entre los 18 y los 30 años. • Ambos ojos simultáneamente o de forma secuencial, con pérdida de visión en el segundo ojo semanas o meses después.
  15. 15. • Cuando se dan además signos neurológicos se conoce como Leber “plus”. • Trastornos motores. • Distonía. • Temblor postural. • Ataxia cerebelosa.
  16. 16. Causas • La LHON está causada por mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt). • Más del 90% ocurren en las posiciones 11778, 3460 o 14484. • Todas producen alteraciones en los genes MT- ND1, MT-ND4 y MT-ND6 del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial. Se cambia una arginina por una histidina en la subunidd de la NADH deshidrogenasa del complejo respiratorio mitocondrial.
  17. 17. • Se observa con más frecuencia en varones y no todos los individuos con estas mutaciones en el ADNmt desarrollan la enfermedad. • Se cree que otros factores genéticos o epigenéticos pueden tener un efecto en el desarrollo de la misma.
  18. 18. Diagnóstico. • Se basa en un examen oftamoscópico. • Inflamación de la papila óptica. • Tortuosidad vascular. • Telangiectasias peripapilares. • Microangiopatía. • Escotomas centrales
  19. 19. Herencia. • Se hereda por vía materna. • Las madres portadoras pasarán la mutación a todos sus hijos. • Los padres portadores no lo harán.
  20. 20. Tratamiento. • No existe una cura. • Cuidados generales para la baja visión. • Idebenoma, un análogo sintético de la coenzima Q10, mejoró la visión al cabo de un año.
  21. 21. SÍNDROME DE KEARNS SAYRE
  22. 22. Síndrome de Kearns Sayre • Es una citopatía mitocondrial rara, descrita en 1958 por Thomas Kearns y George Sayre. • Se caracteriza por una oftalmoplejía externa progresiva, un bloqueo de la conducción cardiaca y retinopatía pigmentaria. • Su prevalencia es de 1 a 3 por cada 100,000.
  23. 23. • Paciente con Kearns Sayre y ptosis asociada.
  24. 24. • En pacientes con este síndrome encontramos grandes depleciones de mtDNA, que van de 1000 a 10,000 pares de bases. En la depleción más común se eliminan 4997 nucleótidos, afectando a 12 genes y teniendo implicaciones importantes en la fosforilación oxidativa y la transcripción de proteínas mitocondriales.
  25. 25. • Rara vez esta enfermedad se hereda. • Generalmente es una condición adquirida después de la concepción y en una etapa temprana de la embriogénesis, es una mutación somática, por lo que no esta presente en todas las células del organismo. • El síndrome se presenta usualmente antes de las 20 años de edad.
  26. 26. Cuadro clínico • Además de la triada clásica, podemos encontrar en estos pacientes ataxia, debilidad muscular, ptosis, enfermedades renales, demencia, diabetes mellitus, corta estatura. • La punción lumbar muestra niveles elevados de proteína (≥1g/L). • El ECG evidencia alteraciones de la conducción.
  27. 27. • La histología muestra «fibras rojas rasgadas» en fibras musculares, debido a la acumulación de mitocondrias.
  28. 28. • El fondo de ojo suele mostrar un aspecto en «sal y pimienta», más llamativo en la mácula.
  29. 29. Tratamiento • Actualmente no existe una terapia específica para este síndrome. • Se emplea vigilancia y tratamiento para los problemas asociados. • En el futuro, la inhibición de la replicación del mtDNA mutante podrá emplearse.
  30. 30. ENCEFALOMIOPATIA MITOCONDRIAL, ACIDOSIS LÁCTIVA CON EPISODIOS DE TIPO ICTAL (MELAS SYNDROME)
  31. 31. Encefalomiopatia mitocondrial, acidosis láctiva con episodios de tipo ictal (MELAS syndrome) • Es un desorden multisistémico con un inicio típico entre los 2 a los 10 años. • El desarrollo piscomotor temprano es normal, pero existe una corta estatura. • El síntoma inicial más común son las convulsiones tónico-clonicas generalizadas, sin embargo también puede haber intolerancia al ejercicio y debilidad proximal de miembros.
  32. 32. • Otros síntomas son la cefalea, anorexia y vómitos recurrentes. • Las convulsiones se asocian a episodios ictales de hemiparesias transitorias o ceguera cortical. • Los efectos acumulados perjudican de forma gradual las funciones motoras, la visión y la cognición. Esto ocurre usualmente en la adolescencia. • La pérdida auditiva sensorineural, también es común.
  33. 33. Alteración genética • En el 80% de los casos, la mutación se encuentra en el gen MT-TL1 del mtDNA. • Este gen transcribe para la leucina1 de tRNA. • Existe un cambio de A por G en el nucleótido 3243. • También puede ocurrir en el gen MT-ND5.
  34. 34. Herencia • Ocurre por herencia materna, el padre no transmite la enfermedad. • Tiene una prevalencia de 16.3 por cada 100,000.
  35. 35. Tratamiento • Actualmente no existe una terapia específica para este síndrome. • Se emplea vigilancia y tratamiento para los problemas asociados. • En el futuro, la inhibición de la replicación del mtDNA mutante podrá emplearse.
  36. 36. EPILEPSIA MIOCLÓNICA CON FIBRAS ROJAS RASGADAS (MERRF)
  37. 37. Síndrome de Fukuhara (1980) 80-90% – mutación puntual A8344G en el gen tRNALys •T8356C •G8363A •T7512C – tRNASer(UCN) Herencia materna Prevalencia: 0.9/100000
  38. 38. Se caracteriza por: Suele presentarse en la infancia • También adultos Curso progresivo • Rápido • Lento Contracciones musculares Ataques de epilepsia Ataxia cerebral Miopatía con fibras rojas rasgadas Rigidez progresiva
  39. 39. Otros síntomas Demencia Talla baja Pérdida auditiva Neuropatía periférica Intolerancia al ejercicio Atrofia óptica Falla respiratoria Cardiomiopatía Lipomas Retinopatía pigmentaria
  40. 40. Diagnóstico • Biopsia muscular Mioclonías Epilepsia generalizada Ataxia Fibras rojas rasgadas Las mutaciones están presentes en todos los tejidos y se detectan convenientemente en el ADNmt de los leucocitos en sangre Fibroblastos de piel cultivados, sedimento urinario, mucosa oral , los folículos pilosos Músculo esquelético - más fiable Pocossíntomas Las concentraciones de lactato y piruvato son elevadas comúnmente en reposo
  41. 41. Tratamiento Antiepilépticos • Levetiracetam, clonazepam, zonisamida y ácido valproico* Terapia física Ejercicio aeróbico Fármacos para los síntomas cardiacos Vigilancia cada 6 – 12 meses La coenzima Q 10 (100 mg 3 veces / día) y L-carnitina (1,000 mg 3 veces / día) se utilizan a menudo con la esperanza de mejorar la función mitocondrial
  42. 42. CASO CLÍNICO
  43. 43. Paciente femenina de 23 años de edad quien inicia su padecimiento a los 19 años de edad estando previamente sana. Desarrolla crisis convulsivas tónico-clónico generalizadas de difícil control inicial, requiriendo para su control utilizar dos fármacos antiepilépticos, incluyendo el uso de levetiracetam, al año siguiente se agrega debilidad generalizada gradualmente progresiva, marcha atáxica, aumento ponderal y disartria, que la llevan a la postración en silla de ruedas, con cuadro clínico caracterizado por deterioro neurológico progresivo e irreversible
  44. 44. La imagen por resonancia magnética en cortes sagital y coronal mostró atrofia olivopontocerebelosa
  45. 45. Se realiza biopsia muscular que demuestra la presencia de fibras rojas rasgadas a través de la técnica de tricrómica de Gomori
  46. 46. El electrocardiograma es normal Se prescribió tratamiento a base de coenzima Q10 y valproato de magnesio con mejoría
  47. 47. GRACIAS
  48. 48. Bibliografía • Richard Boles, M.D. and Terri Mason, Inheritance & Genetics, United Mitochondrial Disease Foundation • Brown, R. M.; Dahl, H.-H. M.; Brown, G. K.: X-chromosome localization of the functional gene for the E1-alpha subunit of the human pyruvate dehydrogenase complex. Genomics4: 174-181, 1989. PubMed ID: 2737678 • Brown, G. K.; Otero, L. J.; LeGris, M.; Brown, R. M.: Pyruvate dehydrogenase deficiency. J. Med. Genet. 31: 875-879, 1994. PubMed ID: 7853374 • Leveille, A. S.; Newell, F. W.: Autosomal dominant Kearns-Sayre syndrome. Ophthalmology 87: 99-108, 1980. PubMed ID: 7383548 • Genesser, Histología, Pág. 88, 3° Edición, Editorial Médica Panamericana • HFEA: Debating mitochondrial replacement. http://mitochondria.hfea.gov.uk/mitochondria/
  49. 49. Bibliografía • iMauro S, Hirano M. Mitochondrial DNA Deletion Syndromes. 2003 Dec 17 [Updated 2011 May 3]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2015. • http://ghr.nlm.nih.gov/condition/kearns-sayre-syndrome. • Kearns Sayre Syndrome--case report with review of literature; Indian J Pediatr. 2013 Nov;80(11):982; Phadke M. • Rajakannan, Gayathri, Prasad W, Ramakrishnan R, Prajna N V. Kearns Sayre syndrome: An atypical presentation. Indian J Ophthalmol 2000;48:54. • DiMauro S, Hirano M. MELAS. 2001 Feb 27 [Updated 2013 Nov 21]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2015. • MELAS syndrome in an Indigenous Australian woman; Luke J Conway, Thomas E Robertson, James J McGill and Josh P Hanson; Med J Aust 2011; 195 (10): 581-582.
  50. 50. Bibliografía• Prevalence of rare diseases: Bibliographic data », Informes Periódicos de Orphanet, Serie Enfermedades Raras, Mayo 2014, Número 1 : Lista por orden alfabético de enfermedades o grupo de enfermedades http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/ES/Prevalencia_d e_las_enfermedades_raras_por_orden_alfabetico.pdf • http://ghr.nlm.nih.gov/condition/myoclonic-epilepsy-with- ragged-red-fibers • DiMauro S, Hirano M. MERRF. 2003 Jun 3 [Updated 2009 Aug 18]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2015.Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1520/ • Nava Gabriel, Miranda, Ortega Ponce Fabiola Estela E.(2010) “Epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas”. Rev Mex Neuroci 2010; 11(3): 243-245 • Tapia Pérez J. H., I. Rodríguez Leyva y C. Oros Ovalle. (2003) “Síndrome de sobreposición MELAS/MERRF: Informe de un caso y revisión de la literatura”. Rev Mex Neuroci 2003; 4(5): 360-365

×