Na doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) ambiente clínico - acredita-se que são responsáveis por até 90% de todos os casos de com aumento das taxas de enzimas de função hepática em pacientes que não se manifestaram com causas identificáveis de doença hepática (por exemplo, hepatite viral). A deposição anormal de gordura no fígado, em esteato hepatite não alcoólica (EHNA) compreende uma fisiopatologia complexa

1. O EXCESSO DE GORDURA NO ORGANISMO PROVOCA UMA
SÉRIE DE DISFUNÇÕES ORGÂNICAS E ENTRE ELAS ESTÁ A
DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA (DHGNA):
ESTEATOSE HEPÁTICA
A doença hepática gordurosa não
alcoólica (DHGNA) é a doença de fígado
mais comum no mundo ocidental.
Esteatose hepática é caracterizada
pela infiltração de gordura no
fígado, na ausência de consumo
de álcool. As formas mais leves
de doença hepática gordurosa
não alcoólica (DHGNA)
consistem em esteatose
simples (retenção anormal de
lipídios no interior das células
hepáticas - hepatócitos),
podendo evoluir para esteatohepatite não alcoólica (NASH), que
representa uma doença inflamatória
hepática deletéria caracterizada por fibrose
e cirrose hepática avançada, que em última instância pode
resultar em carcinoma hepatocelular e morte. Na doença
hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) ambiente clínico acredita-se que são responsáveis por até 90% de todos os
casos de com aumento das taxas de enzimas de função
hepática em pacientes que não se manifestaram com causas
identificáveis de doença hepática (por exemplo, hepatite
viral). A deposição anormal de gordura no fígado, em esteato
hepatite não alcoólica (EHNA) compreende uma fisiopatologia
complexa. No entanto, o que é conhecido acerca do processo é
que não há aumento da adiposidade visceral, mais a
resistência à insulina, com aumento de ácidos gordos livres
(AGL) que é liberado a partir do tecido adiposo. Como não há
um grande aumento no tecido adiposo visceral em alguns
indivíduos obesos esta contribuição de fat free acids (FFAs)
derivados de tecido adiposo é significativa para o
desenvolvimento de esteatose hepática. Estas condições
definem o cenário para o aparecimento e perpetuação da
esteatose no hepática. Fisiopatologia adicional inclui um
estado avançado de estresse oxidativo hepático e da
peroxidação lipídica, redução de defesas antioxidantes,
disfunção mitocondrial precoce e acúmulo de ferro. Associados

2. com esses processos hepáticos anormais ocorre um
desequilíbrio na secreção de adipokines e um estado próinflamatório crônico. Além disso, as colônias microbianas
derivadas do intestino participam na propagação da disfunção
hepática (ver a secção sobre o papel das bactérias intestinais
na obesidade). Um dos fatores mais importantes que
contribuem para o desenvolvimento da esteatose hepática é a
resistência à insulina no fígado.
A resistência à insulina (RI), no fígado, está associada com
um aumento da produção de glicose hepática uma vez que os
efeitos de supressão da insulina sobre a gliconeogênese são
prejudicados. O aumento da produção de glicose hepática
agrava a hiperglicemia que pode estar presente na obesidade
e contribui para a resistência à insulina (RI) na periferia,
finalmente resultando em progressão para diabetes tipo 2. A
resistência à insulina (RI) periférica ao nível do tecido adiposo
é resultado de um aumento no músculo esquelético, os fat free
acids (FFAs) que fazem o seu caminho para o fígado. Além
disso, a resistência à insulina hepática resulta em aumento da
síntese hepática de ácidos gordos que, em seguida, em
conjunto com os fat free acids (FFAs) circulantes, servem
como precursores para o aumento do acúmulo de
triglicerídeos no fígado. A resistência à insulina (RI) hepática
é induzida pelo acúmulo excessivo de fat free acids (FFAs).
Dentro dos metabolitos dos hepatócitos do processo de re-

3. esterificação incluindo ácidos gordos livres (AGL) de cadeia
longa de acil-CoA e diacilglicerol (DAG), se acumulam. O
excesso de fat free acids (FFAs) também participa na
transferência de várias isoformas da proteína quinase C (PKC),
a partir do citosol para o compartimento da membrana. Estas
incluem isoformas de PKC-β2 PKC, PKC-δ, e PKC-teta (PKC-θ).
O diacilglicerol (DAG) é um potente ativador destas isoformas
da proteína quinase (PKC) e a associada à membrana da
proteína quinase (PKC) vai fosforilar a parte intracelular do
receptor de insulina em resíduos de serina que resultam na
diminuição da interação do receptor de insulina com as
proteínas de sinalização a jusante, incluindo o substrato
receptor da insulina RIS1 e RIS2. A perda de RIS1, RIS2 e
interação com o receptor impede a interação com
fosfatidilinositol
3-quinase
(PI3K)
e
sua
ativação
subsequente. Além da fosforilação da serina do receptor de
insulina (RI), várias proteína quinase C (PKC) têm mostrado
fosforilar RIS1 e RIS2 prejudicando ainda mais a capacidade
destes substratos de receptores da insulina para associar com
o receptor de insulina.
A fat free acid (FFA)- induzida sob-regulação da via
sinalizadora de insulina resulta na ativação de várias quinases
envolvidas na resposta ao estresse. Estas quinases incluem
junto N-terminal kinase (JNK), inibidor do fator nuclear kappa
B-quinase beta
(IKKβ), e
supressores de
sinalização-3
citocina (SPE3). Tal como a
proteína quinase
C (PKC), a
atividade de Nterminal
quinase (JNK) é
também regulada por fat free acids (FFAs) e é um importante
regulador da resistência à insulina (RI). O alvo da ação de Nterminal kinase (JNK) é a Ser307 do RIS-1 e esta fosforilação
desempenha um papel importante na progressão da
resistência à insulina hepática. A ativação de IKKβ o qual é
necessário para a ativação do fator nuclear kappa B (NFkB)
pode ter o efeito mais pronunciado sobre as respostas
inflamatórias na alavanca. O fator nuclear kappa B (NFkB) é o
mais importante fator de transcrição de ativação da expressão

4. de numerosos genes de citocinas pró-inflamatórias, tais como
a interleucina-1 (IL-1), IL-6 e fator de necrose tumoral α
(TNF-α) cada um dos quais tem sido demonstrado estar
envolvido na promoção da resistência à insulina (RI). O fator
nuclear kappa B (NFkB) mediador inflamatório dependente
produzido em hepatócitos reduzem a sensibilidade à insulina e
promovem a lesão hepática.
Dr. João Santos Caio Jr.
Endocrinologia – Neuroendocrinologista
CRM 20611
Dra. Henriqueta V. Caio
Endocrinologista – Medicina Interna
CRM 28930
Como Saber Mais:
1. O que de fato podemos esperar é um grande interesse da
comunidade científica no sentido de não permitir que a
epidemia que graça a humanidade, matando milhões de
pessoas em todo o mundo através do aumento de peso...
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2. Vale lembrar que – Se colocarmos a genética como uma
arma, o meio ambiente e estilo de vida como a pólvora, a
obesidade e o diabetes puxarão o gatilho...
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3 . Sobrepeso, obesidade, obesidade visceral, intra abdominal, central, seja um legado pavoroso que deixaremos
para os nossos descendentes, devido aos estragos que essas
doenças metabólicas desencadeiam como efeito dominó...
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AUTORIZADO O USO DOS DIREITOS AUTORAIS COM CITAÇÃO
DOS AUTORES PROSPECTIVOS ET REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA.
Referências Bibliográficas:
Prof. Dr. João Santos Caio Jr, Endocrinologista, Neuroendocrinologista, Dra. Henriqueta
Verlangieri Caio, Endocrinologista, Medicina Interna – Van Der Häägen Brazil, São Paulo,
Brasil; Tanumihardjo SA, Anderson C, Kaufer-Horwitz M, L Bode, Emenaker NJ, Ha AM, Satia
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