Este documento presenta información sobre varios temas relacionados con el cáncer. Incluye resúmenes de estudios sobre el tratamiento de diferentes tipos de cáncer como cáncer colorrectal, de mama, pulmón y otros, utilizando fármacos como bevacizumab y trastuzumab. También presenta información sobre la revista Boller Oncología y sus objetivos de publicar trabajos científicos sobre oncología de profesionales paraguayos. Por último, incluye instrucciones para los autores sobre cómo preparar manuscritos

1. Edición
Año1 4
Edición 3
Fundada en 1937
Oncologia
Cáncer de pulmón de células no pequeñas
Tratamiento Adyuvante
Biología Celular-Molecular del cáncer
Cáncer de cuello uterino
Vacunas Profilácticas
Glosario mínimo de Biología Molecular

2. LA VENTAJA DEL
SORBITOL
Neupogen reemplazó el Manitol en su
fórmula. Ahora, Neupogen con Sorbitol
permite un manejo más simple y seguro.
DROGA
ORIGINAL
APROBADO
FDA LISTA PARA USAR
Menor manipulación:
reduce el riesgo de
contaminación e infección
Exactitud en la dosificación
Reduce el tiempo de hospitalización
Facilita la autoadministración
REPRESENTA

3. DROGA APROBADO
ORIGINAL FDA
REPRESENTA

4. Cáncer de colorrectal
Bevacizumab debe ser usado como terapia de primera línea en combinación con los regímenes
convencionlales hasta que se observe progresión de la enfermedad
La asociación de bevacizumab con fluorouracilo y leucovorina en pacientes con cáncer colorrectal
metas incrementa la tasa de respuesta al tratamiento, el tiempo promedio hasta la progresión de la
enfermedad y la sobrevida global.
La asociación de FOLFIRI con bevacizumab incrementa la respuesta parcial al tratamiento,
estabiliza la enfermedad y prolonga la sobrevida libre de progresión de la enfermedad
Bevacizumab puede ser usado en todos los pacientes con cáncer colorrectal metastásico,
cambiando el régimen de quimioterapia según las características de cada paciente.
Bevacizumab es bien tolerado y no tiene toxicidad sinérgica con los quimioterápicos utilizados
habitualmente en el cáncer colorrectal.
Cáncer de mama metastásico
Bevacizumab es efectivo como agente de primera línea con paclitaxel para la terapia del cáncer de
mama metastásico
La administración de bevacizumab asociado a paclitaxel prolonga significativamente el tiempo de
sobrevida libre de progresión e incrementa la tasa de respuesta, con mínimos eventos adversos
Bevacizumab está siendo investigado como terapia adyuvante con terapias hormonales..
Se está examinando el papel de la concentración de células endoteliales circulantes, lo que
permitiría predecir el tiempo de sobrevida libre de progresión en diferentes tipos de malignidades.
Cáncer de pulmón de células no pequeñas
La asociación de carboplatino-paclitaxel con bevacizumab (15 mg/kg cada 3 semanas) otorga una
mejoría estadísticamente significativa en la sobrevida con toxicidad tolerable en pacientes con
NSCLC no escamoso.
Para el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), el régimen carboplatino + paclitaxel +
bevacizumab es la nueva estrategia de primera línea para el tratamiento del NSCLC no escamoso
avanzado.
Se están llevando a cabo diferentes estudios para avaluar la asociación de otros agentes de
quimioterapia con bevacizumab para el tratamiento del NSCLC quimioterapicos.
Prof. Dr. Fairozz Kabbinavar
Dr. Clifford Hudis
Prof. Dra. Julie Brahmer
42 nd Annual Meting de la American
Society of Clinical Oncology (ASCO)
3 de junio de 2006 - Atlanta, Estados Unidos
REPRESENTA

5. DROGA APROBADO
ORIGINAL FDA
Según datos presentados en la “Conferencia Europea de Cáncer de mama (EBCC)
En fases iniciales, Trastuzumab permite altas tasas de curación ayudando a erradicar completamente los
tumores HER2 positivo en prácticamente la mitad de las pacientes. Cerca de medio millón de mujeres han sido
tratadas en el mundo con Trastuzumab, único fármaco que ha demostrado beneficios de forma consistente en este tipo
de cáncer de mama más agresivo.

6. ®
trastuzumab
Los resultados de estudio Fase II indican que la La única paciente HER-2 2+ que logró una
combinación de trastuzumab y docetaxel es un respuesta parcial era también FISH positiva. Estos
régimen activo en mujeres con cáncer de mama datos sugieren que los tumores clasificados como
metastásico que sobreexpresa HER-2. La tasa de HER-2 2+ con el HercepTest deben ser evaluados
respuesta total fue del 50% y la sobrevida media, posteriormente por FISH y sólo en caso de
de 22,1 meses. amplificación positiva deberían recibir
trastuzumab. Las pacientes con HER-2 3+ por
De acuerdo con los resultados informados, la tasa inmunohistoquímica, en cambio, no se benefician
de respuesta es mayor en pacientes con tumores de una prueba confirmatoria por FISH.
HER-2 3+ o FISH positivos, mientras que la
determinación de EGFR o de la fosforilación del En general, este régimen de trastuzumab más
receptor HER 2 no aportó información para la docetaxel, fue bien tolerado y relativamente
identificación de las pacientes con mayor seguro.
probabilidad de respuesta.
En conclusión, la administración semanal de
Las pacientes con tumores HER 2 3+ en el trastuzumab y docetaxel resultó segura y eficaz en
HerceptTest o con FISH positivo, presentaron pacientes con cáncer de mama metastásico, con
tasas de respuesta del 63% al 65%, mientras que tumores con sobreexpresión HER-2 3+ o FISH
las tasas de respuesta en los tumores HER 2 2+ o positivos.
FISH negativos fluctuaron entre un 0% y un 25%.
REFERENCIAS
1) Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in firt-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 20:716-726.2002
2) Tedesco KL, Thor AD, Johnson DH. Docetaxel combined with trastuzumab is an active regimen in HER-2 3+ overexpressing and fluorescent in situ hybridization-positive metastatic breast cancer: a
multi-institutional phase II trial. J Clin Oncol 22:1071-1077.2004
REPRESENTA

7. DROGA APROBADO
ORIGINAL FDA
REPRESENTA

8. ®
La terapia combinada de capecitabina, con Las investigaciones disponibles, también presentan
oxaliplatino (XELOX) o irinotecan (XELIRI), la combinación de capecitabina con irinotecan
representa una opción cada vez más aceptada para (XELIRI) como otra opción válida, con buena
el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal eficacia (tasa de respuesta del 46%), y favorable
avanzado. perfil de seguridad respecto de IFL y FOLFIRI.
XELOX, constituye un tratamiento combinado que De estos estudios surge como dosis recomendada,
produce tasas de respuestas consistentes en un capecitabina 1g/m 2 2 veces por día entre los días 1
amplio espectro de pacientes, incluyendo sujetos y 14 seguido de 7 días de reposo, y oxaliplatino 130
con metástasis hepática o pulmonar, y en pacientes mg/m 2 en infusión de 2 horas en el día 1, para la
con o sin quimioterapia neoadyuvante. Estos terapia de XELOX; y el mismo esquema de
beneficios fueron, además, independientes de la capacitabine más infusión de 250 mg/m 2 en el día 1,
edad (<60 o >60 años) y del puntaje en la escala de para XELIRI.
Karnofsky (<80 o >80 años).
En resumen los resultados acumulados hasta el
En los estudios presentados, el tratamiento con momentos, en numerosos estudios de Fase I y II,
XELOX se asoció con una media de sobrevida libre permiten certificar que capecitabina es una droga
de progresión, de 6, 9 a 10,5 meses; y una más eficaz, mejor tolerada y de más conveniente
sobrevida total de hasta 19,5 meses (media). administración que su contraparte 5-FU/LV.
XELOX se comparó favorablemente con FOLFOX , Es por esta razón, precisamente, que capacitabina
en eficacia (respuesta objetiva del 55% vs 45%), está reemplazando al 5-FU/LV como terapia de
tolerabilidad (eventos tóxicos grado 3/4:neutropenia, base en pacientes con cáncer colorrectal
7 vs 47 casos; neutropenia febril,0 vs 4 casos) y metastásico.
número de días de internación por paciente.
REFERENCIAS
1) Scheithauer W, Kornek GV, Readerer M, Et al. Randomized multicenter phase II trial of two different schedules of capecitabine plus oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer.
Jn Oncol 21:1307-131 2.2003
2) Shields AF, Zalupski MM, Marshall JL, Meropol NJ. Treatment of advence colorectal carcinoma with oxaliplatin and capecitabine. A phase II trial Cancer 100:531-537.2004
3) Bajetta E, Di Bartolomeo M, Mariani L, et al. Randomized multicenter phase II trial of two differechedules of irinotecan combined with capecitabine as firts-line treatment in metastatic colorectal
carcinoma. Cancer 100:279-287.2004
REPRESENTA

9. BOLLER EN ONCOLOGIA
A los distinguidos y apreciados
profesionales medicos:
El profesor Roberto Estévez, maestro reconocido de la oncología médica
argentina, nos recordaba que una especialidad médica para poder
desarrollarse y potenciarse debía abarcar tres vertientes: una, la de un
servicio asistencial de oncología en un hospital general o un hospital de la
especialidad; dos, la de cátedra de oncología de pregrado de la especialidad
en las universidades y tres, la publicación de una revista de la especialiadad
nacional.
En este sentido Casa Boller, toma el desafío de llenar el vacío existente en
materia de publicaciones nacionales sobre oncología, una falencia
importante, debido a que el cáncer en el Paraguay ocupa la segunda causa
de muerte, con el agravante que la tasa de incidencia y mortalidad crecerán
en forma importante y se constituyen ya en grave problema de salud
pública .
Boller Oncología, ha sido mejorada en la presentación, como también en el
mayor tiraje, de manera a poner al servicio del profesional paraguayo, una
revista de buena calidad en la cual puedan publicar sus trabajos científicos o
algunos aspectos de interés sobre el tema cáncer.
Para facilitar esa tarea a los profesionales médicos, se agrega una guía para
las publicaciones, obrante en la página al dorso.
La revista es de distribución gratuita y se puede acceder a su edición digital
desde el sitio web (www.boller.com.py), lo que significa un esfuerzo
empresarial importante, que espero sea valorado y apreciado en su justa
medida.
Dr. Rodrigo Campos Cervera
Socio Gerente

10. INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
BOLLER ONCOLOGIA, edita en español o ingles, trabajos originales, artículos de revisión, comunicación y reportes de casos clínicos con los
aspectos clínicos, epidemiológicos y básicos de la ontología. Los manuscritos deben prepararse de acuerdo a los requerimientos uniformes
para el envió de manuscritos a revistas biomédicas, desarrolladas por el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (N Engl. J Med
324.424-28;1991) Los artículos que fueron publicados en congresos, revistas médicas, u otros medios deben ser aclarados suficientemente
por el autor principales si hubiere más de uno (nombre de la revista, número, fecha, nombre del congreso, nacional o internacional, lugar y
fecha) Los artículos serán sometidos a revisión por el comité editorial.
LISTA DEVERIFICACIÓN
Preparación del Manuscrito.
Envié tres copias completas escritas a doble espacio con márgenes de 2,5 con papel tamaño carta (21,5cm x 28cm)
Presente el manuscrito iniciando cada componente en una página separada: (1) Página del titulo, (2) Resúmenes, (3) Texto del artículo
(Introducción, material y métodos, resultados, discusión y conclusiones), (4) Referencias, (5) Cuadros, (6) Leyendas de las figuras.
Anexe fotocopias de página completa de cada una de las figuras al final del manuscrito.
Ponga el número de la página en la esquina superior derecha de cada página.
Cite referencias, cuadros y figuras consecutivamente y conforme aparezcan en el texto.
1) Pagina del titulo
Título: límite 120 caracteres. No utilizar abreviaturas.
Titulo corto (para cornisas): limite: 45 caracteres.
Autores: Incluya los primeros nombres de todos autores (nombre y apellido), así como el nombre y localización del departamento o
institución donde se efectuó el trabajo (Nota: la autoría debe ser limitada a aquellos que contribuyeron sustancialmente al diseño del estudio,
al análisis de los datos o la redacción del manuscrito.
Abreviaturas; ponga en orden alfabético las abreviaturas no convencionales utilizadas en el manuscrito, las cuales deben ser aclaradas.
Correspondencia; incluya dirección, teléfono y número de fax al autor responsable.
2) Resúmenes
Límite: 200 palabras. Organicelo de acuerdo a antecedentes, método, resultados y conclusiones. Al elaborar el resumen, no utilize
abreviaturas ni cite referencias. Deberá estar escrito en español e ingles. Palabra clave: en español e ingles.
3)Texto
Describa las guías seguidas para los estudios realizados en humanos o animales. Cite la aprobación del comité de ética institucional se los
hubiere. Describa los métodos estadísticos utilizados. Identifique drogas y químicos utilizados por su nombre genérico.
4) Referencias
Cite las referencias de acuerdo al orden de aparición en el texto, utilizando números arábicos entre paréntesis. Las comunicaciones
personales y datos aun no publicados, cítelos directamente en el texto. No los numere, ni incluya en la lista de referencias.
Las abreviaturas de ser oficiales y estar de acuerdo con el índex Medicus.
Artículo (Ponga todos los autores) ejemplo:
Gómez González H,Pérez J: Epidemiología del cáncer de mama en el Instituto Nacional del Cáncer. Capiatá. Paraguay.
Revista Tumores del Inst. Nac. Del Cáncer (Par); III-4 : 12-16 1992.
Libro, ejemplo:
Sechzer JA.The role of animals in biomedical research. NewYork Academy of Science,1983.
Artículo en libro, ejemplo:
Funess JB, Costas M.An onverview of enteric nervous system.
In: Funess JB, Costas M, eds.The enteric nervous system.Vol 1.
NewYork: Churchill Levinsssones,1987; pp 1-5.
5) Cuadros
A doble espacio, cada uno en hoja separada.
Numerarlos de acuerdo a la aparición en el texto.
El número y título del cuadro aparecen arriba del mismo y las notas aclaratorias debajo de este o leyendas.
6) LEYENDAS DE LAS FIGURAS
A doble espacio y numerarlas de acuerdo a su orden de aparición. Provea suficiente información para permitir la interpretación de la figura sin
necesidad de referirse al texto.
7) FIGURAS
Envíe tres juegos de fotografías de alta calidad o generadas en impresora láser, cada juego en sobre separado.
Deben tener dimensiones adecuadas para su publicación (tamaño postal). Anexe un juego de fotocopias de las figuras con cada copia del
manuscrito.
Identifique cada figura con el apellido del primer autor, número de la figura y una flecha indicando la parte superior. Escriba estos datos sobre
etiquetas autoadheribles y péguelas después en la parte superior de cada figura. Las fotografías en las que aparecen pacientes identificables
deberán acompñarse de permiso escrito para publicación otorgado por el paciente. De no ser posible contar con este permiso una parte del
rostro de los pacientes deberá ser tapada sobre la fotografía.
España 457 c/ Brasil - Tel.: 20 80 90 RA
email: oncologia@boller.com.py
Asunción - Paraguay

11. BREVE INTRODUCCION A LA BIOLOGÍA
MOLECULAR DEL CÁNCER
Dr. Santiago Giménez Negrete (*)
EDITORIAL ritmo vertiginoso, creando un nuevo y
complejo lenguaje técnico, que al oncólogo
En las tres primera ediciones de Boller practico por su quehacer diario, le es difícil
Oncología, se han desarrollados los avances de comprender. Además ha emergido una
significativos en el tratamiento sistémico del nueva herramienta para combatir el cáncer,
cáncer de cuello uterino, cáncer de mama y las terapias biológicas o terapias dirigidas a
cáncer de pulmón no células pequeñas, en blancos moleculares, fruto precisamente de
ese orden se desarrollaran en esta edición y los avances citados anteriormente, Ej.
en las siguientes los mecanismos Herceptin, Glivex,Avastin, etc.
patogénicos moleculares involucrados en las
neoplasias citadas anteriormente. El cáncer es básicamente una enfermedad
del ciclo celular, cuyos mecanismos están
El descubrimiento de la célula (en tapones de dominados por genes y sus productos
corchos de botella) a mediado del siglo XVII proteicos, en quienes las alteraciones
por el ingles Robert Hooke con un estructurales como las delecciones,
microscopio casero, le valió el merito y el translocaciones, inserciones, mutaciones
reconocimiento como curador de la Royal puntuales, amplificaciones, etc. inducen las
Society of London (primera academia anormalidades directa o indirecta del
científica de Inglaterra). Años más tarde la crecimiento celular característicos del
descripción de las bacterias por el holandés cáncer.
Antón van Leeuwenhoek, reconocido por
Hooke, posteriormente van Leeuwenhoek Las leucemias y los linfomas están asociados
recibió los honores de Pedro el Grande y la con relativamente pocas alteraciones
reina de Inglaterra. Desde entonces el citogenética y molecular, pero son altamente
estudio de la compleja organización celular y especificas, Ej. Actividad tirosin-cinasa de los
su función fueron sucediéndose. genes de fusión BCR/ABL (gen quimérico),
en la leucemia mieloide crónica.Al contrario
El inicio de genética con Gregor Mendel de los tumores sólidos que contienen una
(1870), Walter Flemming (1880) estudio de gran cantidad de alteraciones específicas e
la división celular (cromosoma), Theodore inespecíficas, que se van desarrollando en un
Boveri el estudio del cromo-soma adicional periodo de años (desarrollo en múltiples
en huevos de erizos de mar, Edouard van pasos), Ej. Cáncer de colon-recto: mutación
Beneden (1883) y August Weisman (1887) el del gen APC(5q); mutación del K-ras/N-
descubrimiento de la meiosis y Thomas Hunt ras(12p/1p); delección DDC(18q);
en 1909 de la Columbia University inicio la delección/mutación delp53(17p). (2)
era moderna de la genética con el estudio de
los cromo-somas en la mosca Drosophila.
T.H.Mor-gan (1911) y premio Nobel en La carcinogénesis no ocurre de una manera
1934, H.J. Muller (1927) y James Watson, aleatoria, sino de acuerdo a un patrón
Francis Crick de la Cambridge University la general, en donde algunas alteraciones
estructura del DNA. (1) genéticas tempranas son esenciales para el
desarrollo tumoral y otros son eventos
Recién en la década de los 80, la inves- genéticos tardíos esenciales para la invasión
tigación básica dispone de la tecnología para y metástasis.
el estudio de la biología molecular de
manera a escudriñar la célula más La alteración del estado de metilación de los
íntimamente.A partir de ahí, los avances en el genes y su región promotora es otro
campo de la biología molecular se da a un mecanismo de anormalidad genética.
* Servicio Hemato-Oncología
Hospital Día
Docente Encargado
Cátedra Oncología
Sanatorio Español Facultad de Medicina - Villarrica
Inst. Nacional del Cáncer
Dpto. Oncología Médica
Capiata-Paraguay
56

12. Estos eventos celulares están relacionados muestra de tejidos embebidos en parafina ha
con genes dominantes o recesivos. sido desarrollada la PCR. Para control se usa
una sola copia del gen. (4) Figura 1
Un oncogen dominante, requiere solo la
expresión alterada de un único alelo, por En las leucemias, la detección de la
mutación puntual, amplificación o por enfermedad residual mínima (MRD por sus
alteraciones del control transcripcional, Ej.: siglas en ingles), en sangre periférica, medula
protooncogen como el ras, myc, etc. En ósea o gangio linfático, después del
cambio los oncogenes recesivos, requieren tratamiento tiene mucha importancia
la inactivación de ambos alelos por mutación porque pronostica la recaída de la
o delecciones pequeñas de un alelo mas una enfermedad.
gran delección del otro alelo y material de
DNA vecino, Ej. genes supresores de Muchas formas de leucemias, tienen
tumores como el TP53 (17p13), gen del particularmente translocaciones cro-
retinoblastoma (RB-13q14). mosómicas que resulta en la formación de
un nuevo gen llamados genes de fusión (o
Se cita algunos ejemplos del uso de la proteínas). Estos genes son los marcadores
tecnología molecular como nueva de la MRD.
herramienta aplicada al estudio de la Se han usado varias técnicas y estrategias
enfermedad neoplasica . La amplificación para la detección de la MRD, como la
genética (mayor números de copias de un citomorfologia cuyo límite de detección es
gen), es un factor pronostico negativo en de una célula tumoral en 100 a1000 células
algunas neoplasias como la amplificación de normales, otras técnicas son la citometria de
la familia de genes myc en el neuroblastoma y flujo y análisis del cariotipo. La inmu-
el cáncer de pulmón oat-cell. Factor nocitologia puede detectar una célula
predictico de quimio-resistencia en otras, tumoral en 100.000 a1.000.000 de células
como la amplificación del gen erb-B2/neu en normales. Sin embargo la tecnología
cáncer de mama. (3) molecular como hibridizacion in situ,
búsqueda de genes por reordenamiento con
La región amplificada de un cromosoma se Southern blotting, y reacción en cadena de la
llama amplicon y suele ser responsable de polimerasa (PCR), esta ultima puede
portar el gen putativo de la alteración, Ej. en detectar una célula tumoral en 10.000.000 a
la región amplificada del cromosoma 11q13 1.000.000.000 de células normales. (5)
se encuentra el encogen prad-1 (también se
lo conoce como ccnd1) que codifica la Figura 1
ciclina D1. Los tipos de ciclinas D (D1, D2 y
D3) y la ciclina E son las ciclinas primarias de
la fase G1 del ciclo celular en células de
mamíferos e impulsan a las células a
proliferar.
En el cáncer de mama se encuentran
frecuentemente tres oncogenes ampli-
ficados como el c-myc, int2/fgf3 y erb-
B2/neu.
Las técnicas para identificar el aumento del
numero de copias de gen, incluyen la
citogenética molecular como Southern
blotting (aumento del numero de copias de
un gen), Northern blotting (expresión del
RNA) y Western blotting (aumento de la
expresión proteica). Para una cuantificación
rápida de la amplificación genética en
57

13. Algunos ejemplos de genes para la detección Estos métodos consumen tiempo, son
de células tumorales son la tirosinasa, subjetivos y tienen baja especificidad.
melanA/MART1, MAGE-3, etc ., en
melanoma. CEA, K-ras mutado, CK20, En los últimos años han sido remplazados
variantes de CD44, etc., en cánceres por la tecnología molecular, que son
gastrointestinal. Para el cáncer de mama, altamente sensibles, por lo que se debe
CK19, CK20, EGFR, etc. poner mayor atención y cautela, porque
cuando mas sensible es el método o test,
En los tumores sólidos las células tumorales más falsos positivo existen. La mayoría de
circulantes o las micrometas-tasis en los métodos moleculares cuentan con los
ganglios linfáticos y medula ósea, es un hecho ensayos a base de PCR, la amplificación por
frecuente y los métodos usados para su PCR se realiza usando fragmentos de DNA
detección se basan en tinciones como templado o plantilla. Debido a que la
inmunohistologicas como las citoqueratinas composición de DNA de todas las células
para marcador epitelial o el PSA que es un son idénticas en un individuo, para detectar
marcador especifico celular de próstata. las diferencias no se usa el DNA, sino la
Figura 2
expresión diferenciada de RNA mensajero
(RNAm). (6) Figura 2
La detección de RNAm de genes que no se
expresan normalmente en sangre periférica,
medula ósea o ganglio linfático, forma la base
de la mayoría de la metodología molecular
actualmente. Este proceso se conoce como
PCR-transcriptasa inversa (RT-PCR).
El ensayo usa una copia de DNA
complementario (DNAc) del RNAm que se
prepara a partir de una enzima llamada
transcriptasa inversa. Puede copiarse
selectivamente el mensaje de interés o todo
el RNAm , el paso siguiente es la
amplificación por PCR del DNAc resultante.
(7) Recuerde que el dogma básico de la
información genética es: DNA, transcripción
a RNAm y la translación a proteínas. Esta
dirección del flujo de información es la clave
para la vida de los mamíferos, sin embargo,
algunos virus RNA como el virus de la inmu-
nodeficiencia humana (HIV), pueden
recorrer el camino inverso por medio de
una enzima, la transcriptasa inversa: RNA a
DNA.
Los objetivos para la detección por RT-PCR
de células tumorales son: 1) genes
expresados por células epiteliales como
queratina o mucina y antígeno
carcinoembrionario; 2) genes tejidos
específicos u órganos específicos como PSA
para cáncer de próstata y alfa feto proteína
para el hepatoma ; 3) genes tumor-
específicos como los oncogenes K-ras o p53,
58

14. genes virales como del HPV o segmentos 1 es mayor del 80% y para el cáncer de
nuevos de DNA que resulta de la ovario del 50%. Al parecer el BRCA-1 y
translocacion o genes nuevos. La técnica BRCA-2 no son genes supresores de
basada en PCR también se utiliza para la tumores sino mas bien genes de reparación
detección de virus oncogénicos como el del DNA.
Epstein-Barr (EBV), genotipos de alto
riesgo del papilomavirus humano (HPV), El uso de la técnica molecular condujo a un
virus de la inmunodeficiencia humana y virus progreso acelerado de nuestra comprensión
de la hepatitis. La técnica semiquantitativa a de la biología celular sobre el crecimiento,
base de PCR puede detectar sensiblemente diferenciación, mante-nimiento de la
la actividad de la enzima telomerasa, enzima integridad genómica y la apoptosis que son
que le confiere inmortalidad a las células en definitiva los puntos de alteraciones
neoplasicas por reposición telomerica que claves del cáncer. En resu-men los objetivos
son segmentos cortos repetidos de clínicos importantes con el uso y desarrollo
oligonucleotidos, como un capuchon en la de la técnica molecular en las enfermedades
parte final de un cromosoma. El neoplasicas son (10):
acortamiento progresivo del telomero con 1) Establecer un diagnostico definitivo y
las sucesivas divisiones celulares es el mayor clasificación de los tumores, sobre la base del
mecanismo de senescencia celular. (8) reconocimiento de una alteración molecular
única o un perfil más complejo
La citogenética molecular puede iden-tificar (fingerprinting), en un tipo tumoral
cromosomas individuales en metafase por su especifico. Como ejemplo la clasificación
único patrón de banda, a esto se agrego la molecular patológica del cáncer de mama:
técnica de “hibridación in situ” con a) cáncer de mama luminal A, B y C;
fluorescencia (FISH) y es aplicable a las b) cáncer de mama Her-2 positivo y
células en interface. La “hibridación in situ” c) cáncer de mama basal-like.
fue desarrollada por Mary Lou Pardue y 2)Detección temprana de células tumorales
Joseph Gall de la Yale University, que significa antes o después (MRD) del tratamiento.
que el DNA en el cromosoma se mantiene 3) Información pronostica de relevancia
en su lugar (en el sitio) mientras se permite clínica.
que reaccione con una preparación 4) Selección del tratamiento indi-
particular de DNA marcado. Otra técnica vidualizado por factores moleculares
de citogenética molecular es la hibridación predictivos de respuesta y toxicidad.
genómica comparativa (CGH) se aplica a la Por ultimo, el desarrollo de nuevas
búsqueda de ganancia o perdida de tecnologías que ya tienen sus aplicaciones,
cromosoma en un complemento genómico. como los microchips de DNA (el tamaño de
En el cáncer de mama la CGH revelo muchas la uña del dedo pulgar) o tecnología de
regiones amplificadas, muchas de ellas en microfragmentos del DNA, remplazaran a
localizaciones cromosómicas desco-nocidas. las citadas anteriormente. Actualmente la
(9) tecnología del microchips se utiliza para
diagnostico y mapeo genético, carac-
El análisis molecular se aplica a varias terística de DNA y secuencia de ácidos
neoplasias familiares como el retino- nucleícos. Cada microchips pueden
blastoma, síndrome de Li-Fraumeni, contener decenas o cientos de miles de
síndrome neoplasico ovario-mama, poliposis oligonucleotidos y el costo es de unos pocos
adenomatosa familiar (FAP), cáncer renal cientos de dólares. El costo de detección de
familiar y neoplasias endocrina multiples tipo todo el sistema, en el año 1997 en los EEUU
II. La mutación en la línea germinal de los era de aproxi-madamente 120.000 dólares.
genes de susceptibilidad del cáncer de mama (11)
BRCA-1 y BRCA-2, ocurre en la mayoría de
los casos de los cánceres familiares de mama. Los estudios con microchips de DNA
El riesgo de cáncer de mama durante la vida demostraron que los perfiles de expresión
de la mujer que porta la mutación del BRCA- genética pueden suministrar valiosa
59

15. información sobre las propiedades de un extracelular, en continua expansión,
tumor particular. El conocimiento y la originados de estudios clínicos de fase II y III,
aplicación de las nuevas tecnologías para al aprobados por la FDA y otros en curso de
estudio de la biología molecular del cáncer, aprobación, debe conocer también la base
condujo a la oncología clínica como fisiopatogenica en que se apoyan estas
disciplina medica a un avance rápido, como terapias. Al igual que el radioterapeuta, que
nunca antes experimentado, en el campo de debe sostener y aplicar racionalmente la
la patogénesis, diagnostico, tratamiento, combinación de esta nueva terapia dirigida a
factor pronostico y factor predictivo de blancos moleculares con las nuevas técnicas
respuesta o toxicidad al tratamiento. Este de radioterapia.
hecho implica un nuevo y enorme desafío en
el aggiornamento de los nuevos descubri- Esta edición, cuenta con la colaboración de la
miento y conocimientos que se suceden Dra. María José Ávila en la revisión y puesta al
rápidamente y readaptarla a nuestra practica día de las vacunas profilácticas, que ya están
clínica diaria. en la práctica clínica en la prevención del
CCU. El glosario mínimo de biología
Es una tarea difícil, sin lugar a dudas, para molecular a cargo de la Lic. Gisela
todos los médicos comprometidos en el Schomburgk en la confección y
cuidado del paciente con cáncer. Desde el ordenamiento y el apoyo acostumbrado del
cirujano en la conservación y el envío del Lic. Miguel Ángel Báez en la diagramación y
espécimen quirúrgico a los servicios de diseño gráfico de la revista.
patología, que deben adecuarse a la A ellos, nuestros agradecimientos.
exigencias de los nuevos métodos. El
patólogo, en quien recae el mayor peso, debe
familiarizarse con las nuevas técnicas
moleculares y realizar su curva de
aprendizaje. El oncólogo medico debe
conocer en profundidad los nuevos
tratamientos a blancos moleculares celular o
REFERENCIAS (6) Ghossein RA, Scher HI, Gerald WL, et al.
Detection of circulation tumors cell in patients with
localized and prostatic carcinoma: Clinical
(1) Karp G. Naturaleza del gen y el genoma. En Implications.
Gerald Karp Biologia Celular y Molecular.Conceptos J Clin Oncol 13:1195-1200.1995.
y Experimentos.
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carcinogenesis. (8) Shay JW, Bachetti S. A survey of telomerase
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60

16. PATOLOGIA MOLECULAR DEL CANCER
DE CUELLO UTERINO
Dr. Santiago Giménez Negrete (*)
La inserción del HPV-16, conduce a la ruptura
RESUMEN de la doble cadena del DNA viral casi siempre
en el interior del marco de lectura abierto de
El cáncer de cuello uterino (CCU), en los genes E1/E2, que conduce la perdida de
particular, el epidermoide, tiene una alta material viral. La proteína E2 es el principal
incidencia y mortalidad en países en vías de factor de transcripción y represor de las
desarrollo como el Paraguay. Si se suma oncoproteinas E6 y E7.
recursos económicos limitados y sistemas de
salud desorganizados, se tiene un panorama La E7 se une a la pRb, gen supresor de
sombrío, que será difícil revertir en un futuro tumores, que controla el paso de la fase G1 a
cercano. la fase S (síntesis de DNA), por medio de la
formación del complejo E2F/pRb. La E2F es
El papiloma virus humano (HPV), es el agente un miembro de la familia de factores de
etiológico mas importante del CCU, pero no transcripción que activa la expresión de
suficiente y es adquirido por la relaciones genes necesarios para la síntesis de DNA. Al
sexuales, demostrado concluyentemente por unirse la E7 al pRb y proteínas relacionada
estudios moleculares e epidemiologicos, en como la p107 y p130, libera al factor de
lesiones preinvasivas y en el cáncer de cuello transcripción E2F e inicia la síntesis de DNA.
uterino Los genotipos más frecuentes son los
HPV-16 y 18 de alto riesgo. Los HPV-6 y 11, de La oncoproteina E6, se une a la P53, gen
bajo riesgo, están relacionados con lesiones supresor de tumores, que detiene el ciclo
benigna como las verrugas genitales. Existen celular en caso de existir daño del DNA, el
algunos factores importantes, que se tiempo necesario para ser reparado. La otra
comportan como cocarcinogenos o via alternativa, en casos que la reparación no
promotores de la carcinogenesis como son el sea posible, es la apoptosis.
número de compañeros sexuales, la edad de
inicio de las relaciones sexuales, entre otros, La E6 forma un complejo con la p53, mediante
que favorecen la aparición del CCU. una proteína auxiliar llamada E6AP, que es una
ubiquitina-ligasa necesaria para que en el
El HPV es un virus DNA, circular de doble citosol, la p53 sea reconocida por el
cadena, sin envoltura lipidica. El genoma viral proteosoma 26S, para su proteolisis. De esta
tiene una región codificante con ocho genes manera la E6 interfiere con las dos funciones
transcriptos en RNAm: una expresión fundamentales de la p53, la reparación del
genética temprana (E, early) que son: E1, E2, daño del DNA y la apoptosis. Las
E4, E5, E6 y E7, que modulan los procesos de oncoproteinas E6 y E7 interactúan con otras
transformación celular. Expresión genética proteínas de la célula, alterando sus funciones
tardía (L, late) que son L1 y L2, codifican para normales.
las proteínas de la capside viral, que son la
regiones mas conservada del genoma del La técnica mas empleada, es el PCR múltiple
virus. La región no codificante, región de y en tiempo real, para discrimar el estado
control larga (LCR, Long Control Región), físico del virus (integrado, episomico o
controla la transcripción genética. mixto). El PCR se prefiere por costo y
tiempo. Se lo utiliza para diagnostico de los
El mecanismo de integración del genoma viral genotipos viral. La CPA (Clinical Pathology
en el genoma celular del huésped, en sitios Accreditation) recomienda para el HPV ,
débiles o frágiles de la célula (CFSs) es la base microscopia electrónica y DNA-HPV como
patogénica molecular principal de la las pruebas básica que deben disponer un
carcinogenesis del CCU. laboratorio de virología.
61

17. SUMMARY DNA, almost always in the inside of the
opened reading frame of the E1/E2 genes,
The cancer of uterine neck (CCU), that leads to the loss of viral material. The
especially, the epidermoide, has a high E2 protein is the main factor in the
incidence and mortality in developing transcription and repressor of the E6 and
countries, such as Paraguay. If one adds E7 oncoproteins.
limited economical resources and
disorganized systems of health, we get a The E7 bonds to the pRb, the tumor
dark panorama, which will be difficult to supressor gene, that controls the change
revert in a nearby future. from phase G1 to S (DNA synthesis),
forming the E2F/pRb complex.The E2F is a
The human papilloma virus (HPV), is the member of the family of transcription
most important etiological agent of the factors that activates the expression of
CCU as well as pre-invasive injuries genes, necessary for the DNA synthesis.
acquired through intercourse, which was When E7 bonds to pRb and related
conclusively demonstrated by molecular proteins, such as p107 and p130, it
and epidemiological studies. The most liberates the transcription factor E2F.
frequent genotypes are HPV-16 and 18 of
high risk. The HPV-6 and 11 genotypes, or The oncoprotein E6, bonds to the P53
low risk genotypes, are related to benign tumor supressor gene, that stops the
injuries, such as genital warts. There are cellular cycle in the case of DNA damages,
some important factors, that act as co- for the necessary time to be repaired.
c a rc i n o g e n e s o r p ro m o t e r s o f Another alternative way, in cases in which
carcinogenesis, such as the number of the reparation is no longer possible, is the
sexual partners, the age of the first sexual apoptosis.
relation, among others, that favour the
occurence of CCU. The E6 forms a complex with the p53
through an auxiliar protein called E6AP,
The HPV is a DNA virus, circular with that is an ubiquitine-ligase necessary for
doble chain, without a lipidic coating. The the recognition of the citosol, P53, for its
viral genoma has a codifying region with proteolysis, by the proteosoma 26S.The E6
eight genes transcribed in ARNm: an early and E7 oncoproteins interact with other
genetic expression (E, early) that are: E1, proteins of the cell, changing its normal
E2, E4, E5, E6 and E7, that modulate the function.
processes of cellular transformation. Late
genetic expression (L, late) that are L1 and The most used technique, is the multiple
L2, codify for the proteins of the viral PCR and in real time, to discriminate the
capside, that are the best preserved physical status of the virus (integrated,
regions of the genoma of the virus.The not episomic or mixed). The PCR is preferred
codifying region, long control region in matters of cost and time. It is used for
(LCR), controls the genetic transcription. the diagnosis of the viral genotype.
The mechanism of integration of the viral
genoma in the cellular genoma of the host,
in weak or fragil sites of the cell (CFSs) is
the main molecular pathogenic basis of the
carcinogenesis of the CCU.
The insertion of the HPV-16, leads to the
breaking of the doble chain of the viral
62

18. INTRODUCCION piel (carcinoma bowenoide, cancer in situ y
carcinomas epidermoide infiltrante) en zonas
En los países en vías de desarrollo el cáncer de expuesta al sol entre los 20 y 30 años de edad.
cuello uterino (CCU) ocupa el segundo o La radiación ultravioleta se comporta como un
primer lugar en incidencia y mortalidad, según cocarcinogeno con el HPV en la etiología de la
la región, constituyéndose en un problema de enfermedad. (3) Esta enfermedad comparte el
salud publica de gran enve-rgadura. El Paraguay mismo locus 17p del gen de susceptibilidad de
no escapa a esta realidad. Paradójicamente la psoriasis familiar.
estos países reciben solo el 5 % de los recursos
técnicos y financieros mundial para combatir el Las verrugas genitales siguen un patrón de
cáncer. (1) desarrollo de una enfermedad infecciosa de
transmisión sexual, igual al CCU, con
En el año1911, Peyton Rous del Rockefeller prevalencia alta en mujeres con promiscuidad
Institute for Medical Research anunciaba a la sexual. El condiloma acuminado, rara vez
comunidad científica sus hallazgos en una hoja progresa a una lesión maligna, se observa en el
de extensión, con algunas palabras dedicadas al pene, vulva, perine y ano. Por microscopia
tratamiento de la sífilis, la producción de electrónica se demostró las partículas virales.
tumores en el músculo pectoral de una gallina El DNA viral del HPV-6 y HPV-11 han sido
al infiltrar un sobrenadante de macerados de clonados de lesiones condilomatosas. El
células tumorales del pecho de las gallinas. condiloma gigante de Lowenstein, también
Rous lo llamo “virus filtrable”, el término virus relacionado con el HPV-6 y 11, se caracteriza
había sido acuñado unos años antes para por ser invasivos localmente.
describir al agente infeccioso que traspasaba el
poro mas pequeño que retenían a las bacterias. La asociación entre el HPV y canceres genitales
Fue el trabajo, sin ser reconocido en su época, fue sugerido por primera vez por Harald zur
pionero de la biología celular y molecular y el Hausen a mediados de los años 70. La célula
primero en relacionar un agente infeccioso, característica de la infección del cuello uterino
como un virus, con el cáncer. (2) por el HPV es el coilocito. Partículas virales del
HPV en coilocitos ha sido demostrado por
El virus descubierto por Rous era un virus microscopia electrónica (ME).También por ME
RNA, que fue corroborado a finales de la observo antigeno de la capside viral y DNA del
década de los años 60 y que virus similares papilomavirus en células de displasias
RNA producían tumores mamarios y cervicales confirmando su etiología viral.
leucemias en roedores y gatos.
En el pasado, fue difícil demostrar la etiología
Estudios epidemiologicos y moleculares han viral de estas lesiones, porque en cultivo de
demostrado fehacientemente la relación tejidos en el laboratorio era difícil obtener la
estrecha entre el virus papiloma humano (HPV propagación del virus. Solo en épocas recientes
por sus siglas en ingles), y neoplasias cervical con los avances de la tecnología molecular, se
intraepitelial (CIN o SIL) y cáncer epidermoide pudo estudiar la genética del HPV (genotipos)
invasivo de cuello uterino (CCU). Existen usando DNA viral clonado, que además son
evidencias epidemiologicas del aumento del mas sensibles que los métodos citológicos
adenocarcinoma de cuello uterino, al parecer, como la prueba de Papanicolaou, para
relacionado con el uso de anticonceptivos identificar lesiones de alto grado con
orales. diagnostico de células escamosas atípicas de
significado indeterminado (ASCUS).
Además el HPV esta relacionado con lesiones
benigna genitales como las verrugas. La pri- El CCU se desarrolla a partir de varias causas
mera evidencia que el HPV estaba asociado (multifactorial), donde se destaca el papel
con neoplasias humana, derivan del estudio de etiológico central y fundamental de la infección
pacientes con Epidermodisplasia verru- por HPV, que tiene una gran capacidad para
ciforme, enfermedad rara, con lesiones interactuar con factores externos. Existen
cutáneas polimorfas parecidas a la verruga actualmente los genotipos de HPV de alto
vulgar con maculas rojizas (pityriasiforme), la riesgo y bajo riesgo. Los genotipos de alto
mitad de los pacientes desarrollan cáncer de riesgo como el HPV-16 y18, son unos de los
63

19. causantes principales del desarrollo, En algunas regiones, se observa una preva-
mantenimiento y progresión del fenotipo lencia bimodal, la primera antes de los 25 años,
maligno de las lesiones preinvasoras a cáncer con una estabilización posterior y un ligero
invasor de CCU, en estas se encuentran DNA- aumento de nuevo después de los 55 años. (5)
HPV en el 95 % a 100 % de los casos. (4) La Esto indica que existen otros factores
expansión del DNA-HPV, es clonal porque el claramente involucrados para el desarrollo de
lugar de integración del virus en el genoma una lesión premaligna hacia el cáncer invasor
celular es idéntica en todas las células de una de cuello uterino.
neoplasia determinada y precede a la
expansión tumoral, lo que indica una relación El numero de parejas sexuales, edad de inicio
causal directa. de las relaciones sexuales y la probabilidad de
que pareja sexual masculina sea portador del
Es muy común la infección por HPV en las HPV, son desde el punto de vista
mujeres jóvenes sexualmente activas que en la epidemiológico lo mas importantes. Figura 1
mayoría de los casos se curan solas, otras
progresan a lesiones crónicas persistentes Otros factores relacionados y que están
premalignas , la duración mediana de la actualmente en revisión son: fumar ciga-rrillos,
infección es de 8 a 13 meses para los HPV de un estudio demostró ser el único factor
alto riesgo comparado con 4 meses del HPV independiente de riesgo después de controlar
de bajo riesgo y de ellas solo una minoría la infección por el HPV. Factores hormonales:
desarrollaran cáncer de cuello uterino. multiparidad y uso de anticonceptivos orales.
Enfermedades de transmisión sexual (STDs,
Figura 1 siglas en ingles): herpes virus simple tipo 2, en el
pasado fue involucrado como sospechoso de
OR = ser el agente causal del CCU, Chlamydia
España
trachomatis y otros ocasionalmente.
6
5 Una consideración especial se hace al virus de
4 la inmunodeficiencia humana (HIV). debido a
3 OR = (ODDS ratio) que al CCU, es actualmente una de las
2 enfermedades neoplasicas que definen al
1 síndrome de la inmunodeficiencia humana
0
(SIDA).
-5 -20 >20
número de pareja sexual de marido
Bosch FX seguro público Fx 2003
PAPILOMAVIRUS HUMANO
31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82.
Asociados con displasias severas y CCU.Virus
Taxonomicamente pertenece a la familia de bajo riesgo: tipos 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61,
Papillomaviridae, compuesta por 16 géneros. 70, 72 y 81. Estos últimos asociados con
Los tipos virales del genero alpha papillo- verrugas genitales.
mavirus producen lesiones cutáneas y mucosas
en el mono y el humano. Se clasifican por la El virus del HPV es un virus DNA circular,
secuencia de nucleótidos de los genes tardíos pequeño de cadena doble con una longitud de
(L1), cuya región es la mas conservada del 8000 pares de base, sin envoltura lipidica.
genoma viral, un nuevo virus se clasifica cuando
existe un nivel de variación mayor del 10 % con El genoma viral tiene dos regiones: una
respecto a L1(subtipo 2 a10 % ; variante <2 %). codificante, con ocho genes transcripto en un
Existen variantes europea(E), asiática(A), RNAm. La región codificante se divide en dos
asiática-americana(AA), africana 1 y 2 (Af1 y regiones de expresión: una expresión gené-tica
Af2). (6) (7) temprana que son los genes E1, E2, E4, E5, E6 y
E7 (E: early), estos genes modulan los procesos
Clasificación de los alpha papillomavirus en: de transformación celular, trascripción y
virus de alto riesgo (oncogénicos): tipos 16, 18, replicación viral. Otra expresión de genes
64

20. tardíos L1 y L2 (L:late) codifican proteínas de síntesis normales de la célula huésped y los
estructurales de la capside viral. Estas dos reorientan en la elaboración de ácidos nuclei-
ultimas proteínas son expresadas en células cos y proteínas viral para formar un nuevo
sometidas a diferenciación terminal, por tanto virion, la célula infectada libera el virus por
no se expresan en células neoplásicas. gemación o dispersa las partículas por lisis
celular, Ej. el virus de la inmunodeficiencia
La otra región genomica es la no codificante o humana (HIV).
reguladora, llamada LCR (Long Control
Region), se divide en una región promotora y La otra forma, por inserción del DNA viral en
una secuencia de intensificación, cuya función el DNA cromosómico, en sitios preferenciales
es controlar la trascripción genética. (8) (9) Ver de la célula huésped , llamados sitios frágiles o
figura 2 dibujo del virus. débiles (provirus), a este proceso se lo llama
integración, Ej. el HPV, SV40.
Mas de 35 tipos de HPV se encuentran en el
tracto genital. En el 50 a 60 % de los casos de En la mucosa genital, la célula basal del epitelio
CCU epidermoide, en la mayoría de las escamoso, es el blanco del HPV, para mantener
poblaciones, pertenecen al HPV-16. la lesión persistente por el HPV. La célula basal
El 10 a 20 % de los casos de CCU al HPV-18. El del epitelio escamoso, es la única célula que
4 a 5 % de los casos al HPV-31 y HPV-45. En la puede sintetizar DNA.
mayoría de los adenocarcinomas de cuello
uterino predomina el HPV-18.
Figura 2
Los productos proteicos de los genes E6 y E7 E5
son considerados los productos de expre-sión E4
genética viral, mas importante para la
carcinogenesis del CCU. Las oncoproteinas L2 E2
multifuncionales E6 y E7, tienen la capacidad de
unirse a varias proteínas celulares involucradas
en el control del ciclo celular y formar E1
complejos estables alterando sus funciones
normales. Unas de las proteínas blancos son la
pRb y p53. L1 E7
Un virus puede infectar la célula por dos LCR E6
caminos, una, se ensambla directamente en el
genoma celular, secuestrando las actividades Esquema de Genoma Viral
Lopez J, Aristizabal. Rev. Col
Cienc. Quim. Farm. Vol 5, 2006
INTEGRACION DEL HPV debe aclararse. Se especula que el evento de
integración viral ocurre de manera aleatoria, y
El mecanismo de integración del virus dentro clonal, señalado anteriormente, sin embar-go
del genoma celular del huésped forma la base en la mayoría de los sitios de inserción en el
patogénica molecular principal de la genoma celular, ocurren en sitios débiles (CFSs,
carcinogénesis del CCU, relacionado con la Common Fragili Sites) o en regiones
perdida o inactivación de genes. susceptible de ruptura del genoma celular, que
son regiones del genoma celular con baja
El DNA viral se encuentra en la célula de tres condensación y son activos trancripcional-
formas: mente. (10)
a) Forma integrada (insertado en el genoma
celular del huésped); Al parecer la inserción viral se facilita por
b) Forma episomal (libre en el núcleo celular); eventos de recombinación no homologa,
c) Formas mixtas (integrada y episomica). proceso empleado frecuentemente por las
células para reparar daños genéticos, por eso la
Sin embargo, los procesos íntimos de los homología entre la secuencias del genoma
eventos moleculares de la integración, aun celular y el virus que se recombinan es nula.
(11)
65

21. DROGA APROBADO
ORIGINAL FDA
REPRESENTA

22. ®
R I T U X I M A B
Poder con Precisión
®
MabThera más CHOP
aumenta la sobrevida en
pacientes con LNH folicular
®
MabThera más CVP produce
mejorías significativas en la
evolución de tratamientos
incluyendo TTF, TTP, y tasas
de respuestas
Mejora la sobrevida sin efectos
tóxicos adicionales
REPRESENTA

23. DROGA APROBADO
ORIGINAL FDA
®
En cáncer de mama
REPRESENTA

24. ®
Capecitabina, un agente altamente eficaz y bien La seguridad de este régimen fue concordante con los
tolerado, constituye una conveniente alternativa a la conocidos perfiles de toxicidad de cada uno de los
administración parenteral de 5-FU y desempeña un agentes incluidos. La incidencia de cardiotoxicidad
papel importante y creciente en el tratamiento de inducida por antraciclinas fue baja con el régimen
pacientes con cáncer de mama, metastásico. TEX. Los eventos adversos fueron generalmente
controlables con interrupción transitoria del
Previamente, fue demostrado que el agregado de tratamiento y /o modificación de la dosis y asistencia
capecitabina al tratamiento con docetaxel mejoraba apropiada. La mayoría de las pacientes completó el
significativamente la sobrevida (en una media de 3 esquema terapéutico planificado y solo 5 pacientes
meses), la tasa de respuesta tumoral y el tiempo abandonaron el estudio prematuramente por
hasta la progresión de la enfermedad, en toxicidad ( 2 de ellas por neutropenia).
comparación con docetaxel.
Los resultados de este estudio Fase II demuestran
La incorporación a Capecitabina a la epirrubicina y que un régimen de capecitabina, docetaxel y
docetaxel, se confirma la utilidad de la incorporación epirubicina resulta altamente activo como tratamiento
de capecitabina a regímenes combinados con de primera línea en pacientes con cáncer de mama
docetaxel y epirrubicina (TEX). La administración de localmente avanzado o metastásico. Los resultados
este régimen TEX permitió lograr respuestas en los casos localmente avanzado fueron
objetivas en el 97% de las pacientes con particularmente positivos, observándose respuesta
enfiermedad localmente avanzada y en el 67% de completa en el estudio anatomopatalógico
las mujeres con enfermedad metastásica aproximadamente en el 30% de las pacientes. Los
beneficios terapéuticos fueron acompañados de un
perfil de seguridad aceptable, por lo cual, en cojunto
los resultados plantean la promisoria utilidad de esta
nueva combinación en pacientes con cáncer de
mama avanzado.
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2) Venturini M, Durango A, Garrone O, et al, Capecitabine in combination with docetaxel and epirubicin in patients with previously untreated, advanced breast carcinoma. Cancer 97:174-180.2003
REPRESENTA

25. El proceso de integración viral es bastante premalignas). La integración del DNA-HPV
constante, y el virus circular de doble cadena conduce a la pérdida de la represión causada
de DNA debe pasar a ser lineal para poder por la proteína E2 (ruptura del gen E2) y libera
insertarse, esto produce la ruptura de la doble el promotor viral de los genes y en
cadena casi siempre en el interior del marco de consecuencia la sobreexpresión de los genes
lectura abierto de los genes E1/E2, que es la E6 y E7 y sus productos oncoproteicos. (14)
región del genoma viral con mayor tasa de
ruptura. Esto se acompañan de delecciones Otro mecanismo de la perdida de represión de
de partículas virales. De acuerdo a esto ultimo las oncoproteinas E6 y E7 por medio de E2, son
cabe acotar, que en la inserción del HPV-16 se los cambios en la secuencia de nucleótidos del
observan perdidas en la región E2 de 251 pb. gen E2. (15)
Respecto al HPV-18 la mitad del genoma viral
se pierde en el proceso de inserción. (12) (13) Las oncoproteinas E6 y E7 interactúan con
proteínas celulares cuya funciones biológicas
La integración del DNA-HPV citado participan en eventos centrales, como el
anteriormente, se lleva a cabo en el área de control de la proliferación celular y la
secuencia de E2, que conduce a la interrupción apoptosis. Ej. con los productos proteicos de
del E2. La proteína E2 no se encuentra en los genes supresores TP53 y RB. La afinidad por
algunas lesiones de alto grado y CCU. La estas proteínas difiere de acuerdo al potencial
proteína E2 es el factor viral principal de la oncogénico del HPV. En HPV de alto riesgo, las
regulación y trascripción, tiene la capacidad de oncoproteinas E6 y E7 tienen una gran afinidad
reprimir la trascripción de las proteínas E6 y por los productos proteicos de los genes
E7. supresores.
La proteína E2 se expresan en las células antes
de la integración del genoma viral (lesiones
RESUMEN DE LA FUNCION de pRb EN LA
REGULACION DEL CICLO CELULAR. inhiben a los genes necesarios de la fase S
(ciclina E, polimerasa alfa de DNA, etc.).
El gen RB (Retinoblastoma), gen supresor de
tumores, codifica una proteína la pRb, que En el complejo E2F/pRb, la pRb se encuentra
regula el paso del ciclo celular de la fase G1 a en un estado hipofosforilado y actúa como un
la fase S en la cual se producen la síntesis de represor del DNA en el genoma celular. A
DNA. medida que se aproxima el final de la fase G1,
las subunidades del pRb se fosforilan por
La transición de G1 a S, es un paso critico para medio de la acción de la cinasa ciclina
la célula, porque una vez sobrepasada, la célula dependiente (CDK), esta enzima regula la
completara el ciclo y la mitosis. Si existe un transición de G1 a S. La pRb contiene por lo
daño genético no reparado en este punto de menos 16 residuos de serina y treonina que
transición, las células hijas heredaran la lesión puede ser fosforilados por la cinasa ciclina
que conducirán inevitablemente a la dependiente. La fosforilación de distintos
inestabilidad genética. Este punto de residuos de aminoácido, es probable que le
transición se acompaña de la activación de confiera la ventaja a la pRb de interactuar con
varios genes, que codifican proteínas desde destintos blancos celulares corriente abajo.
polimerasas de DNA, ciclinas e histonas. Una vez fosforilada la pRb, libera al factor de
trascripción E2F, de manera que este active la
Entre los factores de trascripción que expresión genética y el compromiso irrever-
participan en la activación de los genes sible de la célula para ingresar a la fase S. El
necesarios de la fase S, están los miembros de mismo proceso se da si existe una mutación
la familia E2F de los factores de trascripción del gen RB.
que son los blancos fundamentales de pRb.
Durante la fase G1 las proteínas E2F se unen a El HPV-16 por medio de la oncoproteina E7,
pRb, formando un complejo E2F/pRb que que tiene una secuencia similar al adenovirus
66

26. y al SV40 (virus simio 40) y se unen a la pRb y a point”) de la fase tardía de G1 del ciclo celular
proteínas “pocket” relacionadas como la e impulsa a la célula a proliferar. Otro blanco
p107 y p130. (16) Figura 3 celular de la oncoproteina E7 parece ser la
p21 (cip), un inhibidor clave de la cinasa ciclina
La interacción de E7/pRb interrumpe el dependiente.
complejo E2F/pRb, liberando el factor de Figura 3
trascripción E2F, y activa la expresión de
genes como la dihidrofolico reductasa,
timidilato sintetasa, polimerasa alfa DNA, etc.,
enzimas necesarias para la replicación del E7 pRb
DNA celular. De esta manera la oncoproteina
E7, supera el punto de control (“check
p107 p130
RESUMEN DE LA FUNCION DE LA
p53 EN LA REGULACION DEL CICLO antiapoptotico). La vía Bax actúa una vez
fosforilada, corriente abajo sobre las
Es un polipéptido, con una masa molecular de mitocondrias para liberar el citocromo-C
53.0000 daltones. Es el gen con mas mitocondrial, este a su vez activa la vía de las
alteraciones (mutaciones o delecciones) caspasas ( clivaje de residuos de cisteína del
encontradas en las enfermedades neoplásicas acido aspartico) cuyo producto proteico inicia
del hombre, en mas de la mitad de los canceres la apoptosis.
. Se lo conoce como gen supresor de tumores,
que al faltar produce un raro síndrome Cuando una célula es sometida a carcinogenos
hereditario, el síndrome de Li-Fraumini químicos o luz ultravioleta y se produce el
(reconocido en 1990), las personas portadoras daño genético en G1, esto induce mayores
de este síndrome tiene una alta incidencia de niveles de p53, no por mayor expresión sino
cáncer de mama, cerebral, leucemias y otros por menor degradación de la proteína.
canceres. Es una proteína muy sensible, incluso
a los cambios ligeros en la secuencia de La degradación del p53 se realiza por una
aminoácidos, por eso se ha encontrado cientos proteína llamada MDM2, que se une a la p53 y
de mutaciones de p53. (17) lo arrastra fuera del núcleo hacia el citosol, en
donde le agrega moléculas de ubiquitina, de
La p53 es un factor de trascripción que activa la manera que la p53 y pueda ser reconocida y
expresión de una gran cantidad de genes. Uno destruida por el sistema de Proteosomas.
de los genes mejor estudiados que son
activados por p53, es la p21, que inhibe la cinasa En el síndrome ataxia-telangectasia, las
ciclina dependiente y detiene el ciclo celular en personas que la padecen, carecen de una cinasa
el punto de restricción (“check point”) de la de proteína llamada ATM ( gen ataxia-
fase G1 tardía. telangectasia mutada) y muestran una
sensibilidad exquisita a la radiación. En
Cuando existe daño del DNA, aumenta el nivel condiciones normales, después del daño del
de p53 en la fase G1 y se activa la expresión de DNA se activa la cinasa del ATM y fosforila a la
p21, parando el avance del ciclo celular. Este p53.
mecanismo da a la célula el tiempo suficiente
para reparar el daño del DNA y no sea Las fosforilación de la molécula p53, escapa al
transmitidos a la descendencia. Si existe “feed-back” negativo de la MDM2 y la p53 se
mutación de ambos alelos, el p53 pierde la estabiliza y queda libre en el núcleo para
capacidad de activar a la p21 y la célula ingresa a ejercer su función, como la activación de la p21
la fase S, con el DNA dañado. y Bax. En algunas células tumorales, pese a
existir niveles normales de la p53 nativa, se
La otra vía alternativa que tiene la p53 para encuentran niveles aumentados de MDM2, lo
proteger a la célula del daño genético, es por que produce el mismo efecto que la mutación
medio de la muerte celular programada, vía de la p53, es decir, no se detiene el ciclo celular
apoptosis. o no se activa la vía apoptotica, cuando existe
daño del DNA.
La p53 activa para ello, la expresión del gen Bax,
que tiene su contrapeso en la Bcl-2 (gen Esto nos lleva a un principio básico de la
67

27. genética oncológica: aun cuando no exista para la transmisión de señales desde las
mutaciones o delecciones en genes “claves” o integrinas, hacia la actina del citoesqueleto
cruciales, comoTP53 y RB la función de tales celular.
genes puede afectarse por las alteraciones de
otros genes cuyos productos forman parte de Por ultimo, las técnicas de detección del estado
las misma vía del gen “clave”. físico del HPV. La mayoría de las pruebas se
basan en PCR para discriminar los tres
En los tumores inducidos por el HPV, las estados físicos del virus. Se utiliza PCR multiple
mutaciones del p53 son muy bajas. y en tiempo real para cuantificar la relación
La oncoproteina E6 del HPV-16, forma un E2/E6. Cuando existe integración no se
complejo con la p53. La interacción del observa amplificación de E2 (formas integradas
complejo E6/p53 no es directa, sino esta puras). Otro método utilizado es el FISH y
mediada por una proteína auxiliar llamada “captura hibrida”, sin embargo se prefiere el
E6AP ( E6-associated protein). Figura 4 PCR por el costo y el tiempo. (20). La
mayoría de los exámenes virales serologicos,
La E6AP es una ubiquitina proteína-ligasa, que que se realiza en los laboratorios de
participa en la ubiquitinación del p53 y pueda microbiología, comprenden la detección de
ser reconocida por el sistema de proteosoma antigenos virales y menos común el
26S, y posterior proteolisis del p53. aislamiento del virus y la detección del acido
Existe una “forma arginina” del p53, en donde nucleico viral. Las pruebas básicas que debe
el aminoácido arginina remplaza a la prolina. La disponer un laboratorio de virología,
forma arginina es mucho mas sensible a la recomendado por la CPA (Clinical Pathology
degradación por la E6 y esta forma alelica del Accreditation) en Best Practice No 175 para el
p53 tiene siete veces mas riesgo de desarrollar HPV, es la microscopia electronica y DNA-
CCU. (18) HPV. (21)
La oncoproteina E6, también interactúa con
Figura 4
proteínas de unión calcica (E6-binding protein),
con la E6TP1 (proteínas GAP) formando
complejos con la paxilina. (19)
E6 p53
La paxilina es una proteína celular de adhesión
focal, que al parecer sirve como un adaptador E6AP
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28. REVISION
VACUNAS CONTRA EL PAPILOMA VIRUS HUMANO
Dra. Maria José Avila
Clinica de Tumores Maria y Josefa Barbero
RESUMEN la infección persistente con un VPH
oncogénico, se necesitan estudios en fase
Los estudios epidemiológicos previos IV y mayor seguimiento, para demostrar
determinaron que algunas cepas del virus esta hipótesis.
papiloma humano, son la causa necesaria
para la aparición del cáncer cervical, a La vacuna Gardasil, contiene antigenos de
partir de allí se diseñaron vacunas los VPH 16, 18, 6 y 11, diseñada para
profilácticas que previenen la infección por prevenir las lesiones preneoplasicas de
cepas conocidas como de alto riesgo y alta alto grado y las verrugas genitales. Y la
prevalencia en la población femenina. vacuna Cervarix que contiene antigenos
de los VPH 16 y 18, orientada a la
Al prevenir las infecciones por el VPH, prevención de lesiones preneoplasicas de
concomitantemente se han disminuido la alto riesgo.
aparición de lesiones preneoplasicas, en el
cervix uterino. Se realiza una revisión de artículos
publicados entre los años 1988 a
La última meta de vacunación de VPH es septiembre del 2007 relacionados a las
prevenir la muerte por cáncer cervical. Sin infecciones por el papiloma virus humano
embargo, porque el cáncer cervical es un y las vacunas mencionadas mas arriba.
evento raro, incluso entre las mujeres con
SUMMARY persistent infection with an oncogenic
HPV, studies in phase IV and a follow-up
Previous epidemiological studies are needed, to demonstrate this
determined that some strains of the hypothesis.
human papilloma virus are the cause for
the ocurrence of cervical cancer. From this The Gardasil vaccine, contains antigenes of
point on prophylactic vaccines were the HPV 16, 18, 6 and 11, was designed to
designed to prevent the infection by high prevent pre-neoplasic injuries of high risk
risk and high prevalence strains among the and genital warts. And the Cervarix
femenine population. vaccine, which contains antigenes of the
HPV 16 and 18, is oriented to the
Preventing the infections by HPV, the prevention of high risk pre-neoplasic
ocurrence of pre-neoplastic injuries in the injuries.
uterine cervix were concomitantly
reduced. A revision of the articles published from
1988 to september 2007 about infections
The last goal in the HPV vaccination is of the human papilloma virus and the
preventing death caused by cervical cancer. above mentioned vaccines was carried
Nevertheless, because cervical cancer is a out.
rare event, even among women with
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29. INTRODUCCION les llama papiloma virus porque algunos
tipos pueden causar verrugas o papilomas,
Hace casi dos décadas que los los cuales son tumores benignos (no
investigadores del Instituto Nacional del cancerosos). Los VPH que causan las
Cáncer (NCI), el cual forma parte de los verrugas comunes que crecen en las
Institutos Nacionales de la Salud, y de manos y en los pies son diferentes de los
otras instituciones comenzaron a que causan tumores en la garganta o en el
investigar las causas fundamentales del área genital. Algunos tipos de VPH están
cáncer cervical. Esta búsqueda científica relacionados con ciertos tipos de cáncer.
resultó en la aprobación de hoy de la Se les llama virus del papiloma humano
vacuna GardasilTM por la Food and Drug oncogénicos o carcinogénicos de alto
Administration. Esta vacuna protege riesgo. (9)
contra la infección causada por dos tipos
de virus del papiloma humano (VPH) que Otros tipos de virus del papiloma humano
causan la mayoría de los cánceres se conocen como virus de "bajo riesgo"
cervicales en todo el mundo.(1) porque rara vez las celulas infectadas se
malignizan.
Los virus del papiloma humano (VPH), son
un grupo de más de 100 tipos de virus. Se
MATERIAL Y METODOS
Revisión bibliografica comprendida entre los años 1988.Y 2007, incluimos, Cochrane el
Registro Central de Ensayos Controlados , la Biblioteca de Cochrane y repasamos
bibliografías de los estudios incluidos .Revisiones narrativas publicadas de enero del
2006 al septiembre del 2007. Buscador Google, los anuncios de salud públicos,
seleccionados (20042007) e información de fabricantes de la vacuna y los ensayos
controlados aleatorizados continuados relacionados al Papiloma virus humano y las
vacunas profilácticas, no incluimos las vacunas terapéuticas.
RESULTADOS verrugas causadas por los VPH6 y VPH11.
Es importante mencionar, sin embargo,
Los VPH que tienen más probabilidades de que la mayoría de las infecciones de VPH
convertirse en cáncer se conocen como de alto riesgo desaparecen por sí solas y
virus de "alto riesgo". Tanto los virus de no causan cáncer.(10)
alto riesgo como los de bajo riesgo pueden
causar el crecimiento de células La mayoría de las infecciones de VPH son
anormales, pero generalmente sólo los pasajeras y asintomáticas, no causan
tipos de VPH de alto riesgo pueden causar ningún problema clínico. Los estudios han
cáncer. Los VPH de alto riesgo que se mostrado que 70% de nuevas infecciones
transmiten por contacto sexual son los de HPV se aclaran dentro de un año, y
tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, otras tantas como el 91% desaparecen
59, 68, 69 y posiblemente algunos otros. dentro de los dos años (2;3;4;5) La
Estos tipos de VPH de alto riesgo causan duración media típica de nuevas
tumores que son, por lo general, planos y infecciones es de ocho meses (2;4).
casi invisibles, comparados con las
70