Angioedema Hereditario
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Presentación sobre angioedema hereditario. Clasificación de angioedema según EAACI; definición de angioedema hereditario, fisiopatología, diagnóstico, cuadro clínico, exámenes de laboratorio y tratamiento.
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Angioedema Hereditario
- 1. Instituto Mexicano Del Seguro Social Centro Médico Nacional SIGLO XXI Angioedema Hereditario Edwin Daniel Maldonado Domínguez R2 Alergia e Inmunología Clínica
- 2. Angioedema: Edema subcutáneo o submucoso por aumento de la permeabilidad vascular La EAACI lo clasifica en: Angioedema histaminérgico (idiopático) (85%) Angioedema no histaminérgico (idiopático) Angioedema relacionado con inhibidores de la ECA Angioedema con deficiencia de inhibidor de C1 Annals of Medicine. 2016; 48:4: 256-267.
- 3. Definición • ANGIOEDEMA HEREDITARIO: Trastorno autosómico dominante definido por una deficiencia del C1 inhibidor debido a mutaciones en SERPING1 que ocasiona angioedema sin urticaria mediado por Bradicinina • ANGIOEDEMA ADQUIRIDO Se debe a un aumento del catabolismo o a la inactivación de C1 inhibidor debido a autoanticuerpos Allergy Asthma Proc. 2019; 40:441–445.
- 4. Epidemiología Enfermedad poco frecuente Prevalencia: 1 / 10-50,000 personas No tiene predilección por sexo No tiene predilección por etnia Mortalidad del 13% Rev Alerg Mex. 2021;68 Supl 2: s1-s22.
- 5. Genética Herencia autosómica dominante Gen localizado en el cromosoma 11.8 Su ausencia no lo excluye 25% de los pacientes tienen mutación de novo (no antecedentes familiares) Rev Alerg Mex. 2021;68 Supl 2: s1-s22. Más de 450 mutaciones en el gen SERPING1 se han relacionado con los tipos 1 y 2 de angioedema hereditario
- 6. Rev Alerg Mex. 2021;68 Supl 2: s1-s22. Genética del angioedema hereditario con C1 inhibidor normal:
- 7. Clasificación Tipo I: alteración en función y concentración (85%) Tipo II: alteración en función con niveles normales o elevados (15%) Tipo III: función y concentración normales N Eng J Med. 2020; 382(12): 1136-1148.
- 8. Angioedema hereditario Angioedema adquirido Tipo 1 Tipo 2 CI-Inh normal Tipo 1 Tipo 2 Niveles de C1 inhibidor ↓ Normal o ↑ Normal ↓ Normal o ↓ Actividad funcional de C1 inhibidor ↓ ↓ Normal ↓ ↓ C4 ↓ ↓ Normal ↓ ↓ C1q Normal Normal Normal ↓ ↓ Allergy Asthma Proc. 2019; 40:441–445.
- 9. Fisiopatología: C1 inhibidor: Pertenece a la familia de inhibidores de serín proteasas Sintetizado principalmente por hepatocitos Su función es inhibir: • C1r y C1s activados • Factor de Hageman activado (XIIa) • Fragmento de factor de Hageman (XIIf) • Factor XI activado • Activador del plasminógeno tisular • Calicreína activada Allergy Asthma Proc. 2019; 40:441–445.
- 11. Cuadro clínico Angioedema, sin fóvea, doloroso, no eritematoso, no pruriginoso, no habones Principalmente afecta cara (labios, párpados, lengua), extremidades, abdomen y genitales En el 75% de los casos la primera manifestación es angioedema cutáneo de una extremidad Empeora en 1.5 días y dura de 2-5 días Allergy Asthma Proc. 2019; 40:441–445.
- 14. Sistema gastrointestinal: • Edema visceral • Obstrucción intestinal, anorexia, vómitos y dolor abdominal • Diarrera con resolución del edema • Abdomen sensible a palpación • Imita abdomen agudo; riesgo de intervención quirúrgica Allergy Asthma Proc. 2019; 40:441–445.
- 15. Edema de vía aérea: • Orofaringe y laringe • Puede llevar hasta obstrucción de vía aérea • 50% de los pacientes desarrollan afectación laríngea en algún momento de la enfermedad • Primeros síntomas: edema bucal o lingual, opresión en garganta y cambios en la voz • Progresión en 20-30 minutos • Mortalidad del 30% Allergy Asthma Proc. 2019; 40:441–445.
- 16. Síntomas prodrómicos: Presentes en el 50% de los pacientes Opresión Hormigueo Eritema marginal Horas antes de que el angioedema sea evidente Allergy Asthma Proc. 2019; 40:441–445.
- 18. Desencadenantes de los episodios: Traumatismo Procedimientos médicos Procedimientos dentales Estrés emocional Menstruación Infecciones Terapia de reemplazo con estrógenos IECAs Espontáneos Allergy Asthma Proc. 2019; 40:441–445.
- 19. Síntomas pueden comenzar durante niñez (8-12 años), raro <1 año Se agravan durante adolescencia Generalmente cuarta década de la vida en ausencia de antecedentes Episodios variables: semanales, años N Eng J Med. 2020; 382(12): 1136-1148.
- 20. Diagnóstico Angioedema recurrente sin urticaria, dolor abdominal recurrente para el que no se identifica ninguna causa o edema laríngeo recurrente, particularmente si hay antecedentes familiares de la enfermedad o no responden al tratamiento con antihistamínicos, corticoides o adrenalina Rev Alerg Mex. 2021;68 Supl 2: s1-s22. Sospecha clínica:
- 21. Diagnóstico • Concentraciones plasmáticas de C4 • Concentraciones plasmáticas de C1 Inhibidor • Función de C1 inhibidor • Concentraciones de la fracción 1q del complemento • Estudio genético SERPING1 • Determinación de la mutación en el gel del factor XII Laboratorios disponibles: Rev Alerg Mex. 2021;68 Supl 2: s1-s22.
- 22. C1 inhibidor funcional bajo (<50%) C1 inhibidor bajo (normal 16-33 mg/dL) C4 bajo (<10 mg/dL) Los niveles de C1 inh con cambian con los síntomas agudos C4 a partir de los 12 meses. 95% tienen niveles bajos C1q bajo en pacientes con angioedema adquirido • C3 está normal • C2 puede estar bajo durante ataques Allergy Asthma Proc. 2019; 40:441–445.
- 23. Pruebas de laboratorio para la evaluación del angioedema hereditario Concentraciones de C4 Concentraciones de C1 INH Función de C1 INH C1q AEH Tipo I Disminuidas Disminuidas Disminuida Normal AEH Tipo II Disminuidas Normal/Elevadas Disminuida Normal AEH nC1- INH Normal Normal Normal Normal Rev Alerg Mex. 2021;68 Supl 2: s1-s22. Repetir exámenes en 1 mes
- 24. En pacientes con Angioedema Hereditario con concentraciones normales de C1 inhibidor: • El diagnóstico es genético • Si no se dispone de evaluación genética el diagnóstico puede realizarse con: • Antecedente de angioedema recurrente • Concentraciones de C4, C1-INH y función de C1-INH normales • Historia familiar de angioedema hereditario y falta de eficacia de altas dosis de antihistamínicos y corticoides en el tratamiento de la crisis Rev Alerg Mex. 2021;68 Supl 2: s1-s22.
- 25. Diagnóstico diferencial Angioedema adquirido • No antecedentes familiares • Pacientes mayores de 40 años • Antecedente de síndrome linfoproliferativo, enfermedad autoinmunitaria o paraproteinemias • Consumo de componentes del complemento • Descenso en las concentraciones de fracción 1q del complemento, lo que no se observa en angioedema hereditario Rev Alerg Mex. 2021;68 Supl 2: s1-s22.
- 26. Tratamiento Terapia a demanda Profilaxis a corto plazo Profilaxis a largo plazo Rev Alerg Mex. 2021;68 Supl 2: s1-s22. • C1 inhibidor derivado plasmático • Icatibant • Lanadelumab • Andrógenos atenuados • Ácido tranexámico • Plasma fresco congelado
- 27. • No existen marcadores al comienzo de los ataques que puedan utilizarse • Se recomienda que el tratamiento se inicie enseguida de identificar los primeros síntomas de la crisis • Recomendación para pacientes con angioedema hereditario tipo I, II y AEH nC1-INH Rev Alerg Mex. 2021;68 Supl 2: s1-s22.
- 28. Terapia en agudo: C1 inhibidor • Disponible para ataques y profilaxis Los disponibles son: • C1 inhibidor derivado de plasma (Berinert) • C1 inhibidor recombinante (Ruconest) • C1 inhibidor purificado (Cynryze) (profilaxis) Otros • Inhibidor de calicreína (Ecallantida) • Antagonista del receptor 2 de Bradicinina (Icatibant) Allergy Asthma Proc. 2019; 40:441–445.
- 29. Plasma fresco congelado: Contiene C1 inhibidor, sin embargo también cininógeno y puede conducir a aumento de producción de Bradicinina Dosis: 10 ml o 2 U kg Allergy Asthma Proc. 2019; 40:441–445.
- 30. Profilaxis a corto plazo: Se recomienda durante: Procedimiento odontológico Cirugías menores y mayores Endoscopías Parto Situaciones estresantes Acto de medicar antes de la exposición a un procedimiento determinado con el fin de reducir el riesgo de aparición de una crisis Rev Alerg Mex. 2021;68 Supl 2: s1-s22.
- 31. Esquemas de profilaxis a corto plazo: Berinert: 1 hora antes del procedimiento. 1000 U reduce el riesgo de crisis laríngea en 5% Danazol: 5 días antes del procedimiento a dosis de 2.5 – 10 mg/kg/día (max. 600 mg) y hasta 2-3 días después del procedimiento Plasma fresco congelado: 2 U/kg de 1 a 2 horas antes del procedimiento Rev Alerg Mex. 2021;68 Supl 2: s1-s22.
- 32. Profilaxis a largo plazo: Se recomienda si: Procedimiento de mantener un tratamiento de forma continua para prevenir la aparición de ataques en el tiempo No hay criterios universales para evaluar la interrupción Rev Alerg Mex. 2021;68 Supl 2: s1-s22. Calidad de vida disminuida > 1 ataque por mes o aparición de ataques rápida Intubación previa o estadio en UCI Inflamación laríngea previa 10 días perdidos de escuela o trabajo / año / Allergy Asthma Proc. 2019; 40:441–445.
- 33. Esquemas de profilaxis a corto plazo: Berinert: 40-60 U/kg reducción del 90% en crisis Lanadelumab: 300 mg SC cada 2-4 semanas Andrógenos atenuados: contraindicados en embarazo y pediátricos Ácido tranexámico: molestias grastrointestinales, mialgias y riesgo de trombosis Rev Alerg Mex. 2021;68 Supl 2: s1-s22.
- 34. Berotralstat • Inhibidor de calicreína plasmática oral • Aprobado en 2020 para profilaxis • Aprobado en >12 años de edad • 150 mg /día • Efectos adversos: infección respiratoria superior (30%), dolor abdominal (22%) y diarrea (15%) Dermatol Ther (Heidelb). 2021. Aug 30; 1-10.
- 35. Embarazo: El tratamiento de elección es: - C1 inhibidor derivado plasmático Tanto para el tratamiento como para la profilaxis a corto plazo Rev Alerg Mex. 2021;68 Supl 2: s1-s22.
- 36. El tratamiento de elección es: - C1 inhibidor derivado plasmático - Icatibant (>2 años) - Plasma fresco congelado Paciente pediátrico: Profilaxis a corto plazo: - C1 inhibidor derivado plasmático Profilaxis a largo plazo: - Lanadelumab (>12 años) Rev Alerg Mex. 2021;68 Supl 2: s1-s22.
- 37. Tratamiento en angioedema hereditario (resumen): Rev Alerg Mex. 2021;68 Supl 2: s1-s22. Medicamento Indicación Vía de adminis- tración Grupo y datos Tiempo de inicio o tiempo de administración Crisis Profilaxis corto plazo Profilaxis largo plazo Adultos Niños Embarazo Berinert (esterasa de C1 inhibidor humano) Sí Sí No IV Sí (20 U/kg) Sí (20 U/kg) Sí (20 U/kg) 15 min ataques laríngeos y 48 minutos ataque abdominal Firazyr (Icatibant) Sí No No SC Sí (30 mg) Sí (0.4 mg/kg, máx 30 mg) No 50% reducción de síntomas a las 2 h Kalbitor (Ecallantide) Sí No No SC Sí (30 mg) No (>12 años) No 67 minutos Ruconest (Esterasa de C1 inhibidor recombinante) Si No No IV Sí (50 IU/kg) No No 90 minutos Cinryze (esterasa de C1 inhibidor humano) No No Sí IV Sí (1000 U) Sí (6-11 años) (500 U) No Cada 3-4 días Haegarda (esterasa de C1 inhibidor humano) No No Sí SC Sí (60 IU/kg) No No Cada 3-4 días Lanadelumab No No No SC Sí (300 mg) >12 años (300 mg) No Cada 15 días Ácido aminocaproico No No Sí Oral Sí (2 g 3 veces día) Sí (0.05 g/kg 2 veces día) No Diario Ácido tranexámico No No No Oral Sí (2-6,000 mg/día) No No Diario Danazol No Sí Sí Oral Sí (200 mg 3 veces día) No No Diario largo plazo, 7 días antes corto plazo Plasma fresco congelado Sí Sí No IV Sí (2 U ó 10 ml/kg) Sí (10 ml/kg) No 12 horas antes como profilaxis / Allergy Asthma Proc. 2019; 40:441–445.
Editor's Notes
- El angioedema se caracteriza por ataques de hinchazón subcutánea y submucosa causada por un aumento de la permeabilidad vascular. Dada la amplia gama de presentación clínica y los diferentes mecanismos fisiopatológicos que conducen a este aumento de la vasopermeabilidad, los diferentes tipos de angioedema son difíciles de identificar. Un valioso intento reciente de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica dio como resultado una clasificación clínica útil del angioedema. Los autores identificaron cuatro tipos individuales de angioedema adquirido (AAE), que son AAE histaminérgicos idiopáticos (IH-AAE), AAE no histaminérgicos idiopáticos (InH-AAE), AAE relacionados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA-AAE) y AAE con deficiencia de inhibidor de C1 (C1-INH-AAE). El aumento idiopático de la vasopermeabilidad mediado por histamina (IH-AAE) es la forma más frecuente y representa más del 85% de los AAE (1).
- El HAE es un trastorno autosómico dominante definido por una deficiencia del inhibidor de la esterasa C1 funcional (C1-INH) debido a mutaciones en el miembro 1 de la familia G de Serpin (SERPING1) .1 El AAE se debe a un aumento del catabolismo oa la inactivación de CI-INH debido a autoanticuerpos .
- El angioedema hereditario es una enfermedad poco frecuente, con una prevalencia estimada de 1 caso por cada 10, 000 a 50, 000 personas y caracterizada por episodios impredecibles de edema que pueden durar varios días.1,2,3La enfermedad afecta, por igual, a hombres y mujeres, a las distintas etnias y se asocia con una morbilidad y mortalidad significativas (13 %).3
- En el angioedema hereditario se reconoce una herencia autosómica dominante cuyo gen se localiza en el cromosoma 11.8 en los tipos I y II.7 Así como los antecedentes fa-miliares sugieren angioedema hereditario, su ausencia no lo excluye, pues incluso hasta el 25 % de los pacientes no lo tienen (mutaciones de novo)
- Entre las formas hereditarias del angioedema se describen dos tipos: el debido a la deficiencia de C1-INH (AEH tipo I y II) y el que cursa con C1-INH normal.6 En el tipo I se observa una disminución de la concentración en el suero del C1-INH y su función.6Esta forma involucra, aproximadamente, al 85 % de los casos.6 En el tipo II se observan concentraciones normales o elevadas del C1-INH en suero, pero el trastorno se debe a un inhibidor disfuncional (esta forma abarca, aproximadamente, el 15 % de los casos).6En el año 2000 se describió un nuevo tipo de angioedema hereditario.9 En esta forma, si bien su aspecto clínico se asemeja a los tipos I y II,9,10 las concentraciones plasmáticas de C1-INH y los valores de función son normales, por lo que se denomina angioedema hereditario con C1 inhibidor normal (AEH nC1-INH).10 En el Cuadro 1 se describen las mutaciones y los genes involucrados a la fecha en el surgimiento del angioedema hereditario nC1-INH
- El AEH de tipo 1 es el más común, se presenta en aproximadamente el 85% de los pacientes y se caracteriza por una disminución de la producción de C1-INH, lo que da como resultado concentraciones séricas que se reducen a un 10-40% de lo normal. En el tipo 2, que ocurre en aproximadamente el 15% de los pacientes, el C1-INH es detectable en cantidades normales o elevadas, pero es disfuncional. El tipo 2 se produce debido a mutaciones cerca del sitio activo del inhibidor, que produce una proteína no funcional. Más de 450 mutaciones en el gen SERPING1 se han relacionado con los tipos 1 y 2 de AEH. Aunque la mayoría de los casos se heredan, aproximadamente el 25% de los pacientes con AEH tipo 1 o 2 tienen mutaciones de novo en este gen. Aunque es raro, se han descrito múltiples subtipos de AEH con CI-INH normal. Estos trastornos están asociados con diversas mutaciones que causan anomalías relacionadas con el metabolismo de la bradicinina. El mejor descrito de ellos es el HAE, en el que una mutación de ganancia de función en el gen del factor XII provoca un defecto en la coagulación del factor XII. Se pensaba que esta afección afectaba principalmente a las mujeres, y el sustento biológico se atribuía a los altos niveles de estrógeno, pero esta afección se detectó posteriormente en los hombres. También se han notificado AEH con mutaciones en el gen de la angiopoyetina-1 o el gen del plasminógeno2. El AEH con CI-INH normal de causa desconocida se clasifica como AEH desconocido. Estos pacientes tienen niveles y función normales de C4 y C1-INH. La AAE es el resultado de un mayor consumo (tipo 1) o inactivación (tipo 2) de C1-INH. Las concentraciones séricas disminuidas de C1q diferencian AAE de HAE (Tabla 1). El AAE tipo 1 se presenta típicamente en pacientes con trastornos reumatológicos y enfermedades linfoproliferativas de células B, y por lo general se vuelve clínicamente evidente durante o después de la cuarta década de la vida. Estos individuos tienen anticuerpos antiidiotípicos circulantes contra las inmunoglobulinas en las células B, que se combinan para formar complejos inmunes. A su vez, los inmunocomplejos activan C1 en la vía clásica del complemento. El C1-INH se consume ya que intenta inactivar las grandes cantidades de proteasas C1, pero, inevitablemente, la síntesis no puede satisfacer la demanda de un mayor consumo y sobreviene el angioedema. En AAE tipo 2, se producen autoanticuerpos, típicamente inmunoglobulina G (IgG), contra C1-INH e inactivan C1-INH. Se genera un fragmento inactivo, que es detectable como C1-INH "normal", pero el análisis funcional revela su inactividad. C1-INH-AAE is characterized by low levels of C1q, most probably due to consumption by immune complexes
- C1-INH pertenece a la familia de inhibidores de serina proteasas y es sintetizado principalmente por hepatocitos. Las funciones principales de C1-INH incluyen la inhibición de lo siguiente: C1r y C1s activados, factor de Hageman activado (XIIa), fragmento de factor de Hageman (XIIf), factor XI activado, activador del plasminógeno tisular y calicreína activada.1 A continuación se presenta una breve descripción de estas vías. La ruta clásica de la cascada del complemento es iniciada por un complejo anticuerpo-antígeno, que activa C1, que es un complejo trimolecular compuesto por C1q, C1r y C1s.3 C1q inicialmente se une al anticuerpo (IgM o IgG), que recluta C1r primero y, después, C1s, ambos activados. C1qrs activado escinde C4, cuyo producto escinde C2, lo que conduce a la clásica cascada del complemento, activando C3, que finalmente genera el complejo de ataque a la membrana (C5-C9) responsable de la lisis celular. C1-INH inhibe C1r y C1s, lo que mantiene inactiva la vía clásica del complemento. La C1-INH también inactiva la calicreína plasmática y el factor XIIa en el sistema de contacto productor de bradicinina.3 El mediador principal del AEH es la bradicinina, generada a través del sistema de contacto, que conduce a la dilatación y permeabilidad de la vénula poscapilar (es decir, fugas). Las concentraciones plasmáticas de bradicinina están elevadas en HAE y AAE agudos3–5. Sin embargo, se desconoce el desencadenante específico que inicia el angioedema a través de esta vía.
- A continuación se presenta una breve descripción de estas vías. La ruta clásica de la cascada del complemento es iniciada por un complejo anticuerpo-antígeno, que activa C1, que es un complejo trimolecular compuesto por C1q, C1r y C1s.3 C1q inicialmente se une al anticuerpo (IgM o IgG), que recluta C1r primero y, después, C1s, ambos activados. C1qrs activado escinde C4, cuyo producto escinde C2, lo que conduce a la clásica cascada del complemento, activando C3, que finalmente genera el complejo de ataque a la membrana (C5-C9) responsable de la lisis celular. C1-INH inhibe C1r y C1s, lo que mantiene inactiva la vía clásica del complemento. La C1-INH también inactiva la calicreína plasmática y el factor XIIa en el sistema de contacto productor de bradicinina.3 El mediador principal del AEH es la bradicinina, generada a través del sistema de contacto, que conduce a la dilatación y permeabilidad de la vénula poscapilar (es decir, fugas). Las concentraciones plasmáticas de bradicinina están elevadas en HAE y AAE agudos3–5. Sin embargo, se desconoce el desencadenante específico que inicia el angioedema a través de esta vía.
- Por lo general, el angioedema empeora en aproximadamente 1,5 días y dura de 2 a 5 días antes de resolverse espontáneamente. . El edema no presenta fóvea, está muy hinchado y, a menudo, es doloroso, pero no eritematoso, cálido ni pruriginoso. El AEH no se asocia con urticaria.7 Las áreas más comúnmente afectadas incluyen la cara (labios, párpados, lengua), extremidades, abdomen y genitales. El angioedema cutáneo de una extremidad es el primer síntoma de presentación en el 75% de los pacientes con AEH8.
- El sistema gastrointestinal se ve afectado debido al edema visceral, que puede causar obstrucción intestinal, anorexia, vómitos y dolor abdominal intenso. Puede producirse diarrea con la resolución del edema visceral. El abdomen suele ser sensible a la palpación, pero sin protección. Cuando no hay síntomas cutáneos, esta imagen imita un abdomen agudo, lo que puede llevar a una exploración quirúrgica innecesaria.1 Se han producido algunas muertes cuando se realizó una cirugía para un “abdomen agudo” en pacientes con AEH no diagnosticado.
- Los síntomas más ominosos del AEH están relacionados con la vía aérea, con edema de la orofaringe y laringe, que puede llevar a la obstrucción de la vía aérea. Más de la mitad de los pacientes desarrollan afectación laríngea en algún momento del curso de su enfermedad. Los primeros síntomas incluyen edema bucal o lingual, opresión en la garganta o cambios en la voz. Estos síntomas pueden progresar a dificultad para tragar y estridor franco en 20 a 30 minutos. La mortalidad anteriormente era tan alta como del 30% y, aunque es menos común ahora, todavía ocurre.1 La asfixia puede ocurrir a cualquier edad.
- Hasta 50% de los pacientes refieren síntomas prodrómicos, como opresión, hormigueo o eritema marginal, varias horas a un día antes de que el angioedema sea evidente1.
- Eritema marginado Eritema marginatum en el brazo de un paciente con angioedema hereditario. Tenga en cuenta que las lesiones no son elevadas ni pruriginosas. Fotografía cortesía de William R. Lumry, MD. El eritema marginatum es una erupción cutánea poco frecuente que se disemina por el tronco y las extremidades. La erupción es redonda, con un centro de color rosa pálido, rodeado por un contorno rojo ligeramente elevado. La erupción puede aparecer en anillos o tener formas menos regulares, más grandes o alargadas. La erupción no es una enfermedad en sí misma. Más bien, puede ser un síntoma de una afección subyacente, como: rheumatic fever hereditary angioedema Lyme disease allergic reaction Es importante darse cuenta de que el eritema marginatum puede diagnosticarse erróneamente fácilmente como una urticaria que apunta falsamente a una génesis alérgica de angioedema. Sin embargo, la aparición y el desarrollo lentos del edema como se observa en C1-INH-HAE es menos característico del edema alérgico
- Los ataques de AEH son el resultado de un edema subcutáneo localizado (SQ) o submucoso que puede ser espontáneo o desencadenado por un traumatismo, procedimientos médicos o dentales, estrés emocional, menstruación , infecciones, terapias de reemplazo de estrógenos exógenos o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
- Los síntomas comienzan en la niñez y se agravan durante la adolescencia. Sin embargo, se ha informado la aparición de síntomas en lactantes y ancianos. Aunque el AEH se presenta a menudo en niños con antecedentes familiares de angioedema, el AAE tiende a desarrollarse en la cuarta década de la vida, en ausencia de antecedentes familiares6. La frecuencia de los ataques es variable; algunos pacientes pueden tener episodios semanales, mientras que en otros pueden transcurrir años entre episodios.3
- La historia clínica del paciente debe generar la sospecha del diagnóstico que lleve a practicar estudios complementarios que confirmen la enfermedad.7,17 Es importante reforzar la recomendación de que en todo paciente con angioedema recurrente, sin prurito ni urticaria concomitante, dolor abdominal recurrente, sin causa aparente o edema laríngeo recurrente (sobre todo si hay antecedentes familiares de angioedema hereditario), la sospecha de angioedema hereditario debe originarse inmediatamente y avanzar con estudios complementarios que permitan la confirmación. his is illustrated by the fact that there is a significant delay (up to 16 years) between the first symptoms and the final diagnosis
- En la gran mayoría de los casos, el diagnóstico de AEH se basa en las características de laboratorio de un nivel de C1-INH funcional bajo (50% normal) y un C4 profundamente deprimido.1,7 Los niveles antigénicos (o cuantitativos) de C1-INH son bajos en pacientes con AEH tipo 1. Las concentraciones absolutas de la función C4 o C1-INH no cambian con los síntomas agudos. Por lo tanto, no es necesario esperar un ataque de angioedema para obtener una muestra de diagnóstico. El nivel C4 es una excelente prueba de detección para pacientes de 12 meses porque detectará al menos el 95% de los pacientes con deficiencia de C1-INH.5 La concentración de C4 será de 10 mg / dL durante los episodios activos y no activos. En HAE tipo 2, C1-INH es cuantitativamente normal, pero el análisis funcional revela una actividad reducida. Los pacientes con AEH con C1-INH normal tienen concentraciones normales de C4; Los niveles y la función de CI-INH también son normales. Además de los niveles bajos de C4, los pacientes con AAE tienen concentraciones bajas de C1q.1 C3 es normal en HAE y AAE. Los hallazgos de laboratorio en AEH y AAE se resumen en la Tabla 1. Los hallazgos se adaptaron de Otani y Banerji.6 Con la exclusión del AEH de tipo 3, la concentración de C4 se reduce durante los períodos agudo y de reposo, y es la prueba de elección para confirmar o excluir estas condiciones. La concentración de C3 es normal, algo paradójicamente. La concentración de C2 se puede reducir durante los episodios agudos de AEH. Si la concentración de C4 es de 10 mg / dL, debe obtenerse la concentración de C1q para ayudar a diferenciar la hereditaria de la AAE. The critical functional threshold for C1 inhibitor control of the plasma contact system is approximately 40%.22 Functional C1 inhibitor levels in hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency are generally 5 to 30% of the normal level, d
- Ante la sospecha clínica de angioedema hereditario se recomienda medir las concentraciones plasmáticas de C4 y C1-INH y evaluar la función de este último para llegar al diagnóstico. En pacientes con angioedema hereditario tipo I las concentraciones de C4 y C1-INH disminuyen al igual que la función del C1-INH en suero (Cuadro 3).17 En pacientes con angioedema hereditario tipo II se observa un descenso en las concentraciones de C4 y de la función de C1-INH con concentraciones normales o elevadas de éste. En pacientes con antecedente de angioedema recurrente, sin respuesta al tratamiento con antihistamínicos, corticoides o adrenalina y en el análisis complementario concentraciones normales de C4, de C1-INH y de la función de C1-INH debe sospecharse angioedema hereditario con nC1-INH (Cuadro 3). Puesto que la sensibilidad y especificidad de las pruebas de laboratorio para el diagnóstico son limitadas, se recomienda repetirlas un mes después para confirmar los hallazgos iniciales. S
- antecedente de angioedema recurrente, • concentraciones de C4, del C1-INH y la función del C1-INH normales, • historia familiar de angioedema hereditario y falta de eficacia de las altas dosis de antihistamínicos y corticoides en el tratamiento de las crisis.
- En el angioedema adquirido, clínicamente similar al angioedema hereditario pero sin antecedentes familiares (situación que puede darse en pacientes mayores de 40 años en el contexto de un síndrome linfoproliferativo, enfermedad autoinmunitaria o paraproteinemias, entre otras causas) se consumen algunos componentes del complemento lo que genera un descenso en las concentraciones de la fracción 1q del complemento (C1 q), lo que no se ob- serva en el angioedema hereditario.14,16,21 En consecuencia, el dosaje de las concentraciones de C1q contribuye al diagnóstico diferencial, por lo que se recomienda su implementación. Puesto que la sensibilidad y especificidad de las pruebas de laboratorio para el diagnóstico son limitadas, se recomienda repetirlas un mes después para confirmar los hallazgos iniciales. Sin embargo, el tratamiento no debe demorarse a la espera de la confirmación diagnóstica si la sospecha es alta.17,21-23 En el Cuadro 4 se encuentran las recomendaciones para el diagnóstico de angioedema hereditario en Argentina.
- El tratamiento puede dividirse en: • terapia a demanda; • profilaxis a corto plazo y • profilaxis a largo plazo.7
- 5 Puesto que no existen marcadores al comienzo de los ataques que puedan utilizarse de manera sensible para determinar la duración y la severidad que tendrán,24 se recomienda que el tratamiento se inicie enseguida de identificar los primeros síntomas de la crisis, para evitar su progresión en intensidad y en el tiempo. Esta recomendación es para los pacientes con angioedema hereditario tipos I y II como para AEH nC1-INH
- El C1-INH está disponible para tanto profilaxis como tratamiento de ataques agudos.1 Los productos disponibles en los Estados Unidos para el tratamiento de ataques agudos son C1-INH derivado de plasma (Berinert, CSL Behring, King of Prussia, PA), C1-INH recombinante (Ruconest, Pharming , Países Bajos, Leiden), un inhibidor de la calicreína, ecallantida (Kalbitor, Dyax, Burlington, MA), y un antagonista del receptor 2 de bradicinina, icatibant (Firazyr, Shire Orphan Therapies Inc, Lexington, MA). C1-INH purificado (Cinryze; CSL Behring)
- La administración intravenosa de plasma fresco congelado (PFC), que contiene C1-INH, es controvertida porque también contiene cininógeno y, por lo tanto, puede conducir a un aumento de la producción de bradicinina1.
- Se entiende por profilaxis a corto plazo al acto de medicar antes de la exposición a un procedimiento determinado con el fin de reducir el riesgo de aparición de una crisis.41 El traumatismo ocurrido durante un procedimiento odontológico, cirugías (menores o mayores), endoscopias, parto y situaciones estresantes pueden desencadenar ataques que pongan en riesgo la integridad de los pacientes. En la actualidad no es posible determinar cuáles procedimientos pueden llegar a generar estos episodios en cada individuo.En consecuencia, el médico tratante debe estar en aviso de los procedimientos a los que el paciente habrá de someterse y evaluar si es necesario llevar adelante la profilaxis a corto plazo con base en su frecuencia y severidad de episodios previos y la respuesta terapéutica. Es importante, en este aspecto, que el paciente esté educado y adiestrado respecto de posibles desencadenantes y su control.7 Se carece de ensayos clínicos controlados y aleatorizados que hayan evaluado la eficacia de la profilaxis a corto plazo en intervenciones médico-quirúrgicas a pacientes con angioedema hereditario.
- En un estudio en el que se evaluó la efectividad de C1-INH dp como profilaxis a corto plazo, administrado 1 hora antes del procedimiento, se observó una reducción del 30 al 15 % en el riesgo de crisis laríngeas o faciales después de las extracciones dentales con 500 U y una reducción del riesgo al 5 % cuando la dosis profiláctica fue de 1000 U.44 Existen algunos reportes y series de casos con pocos pacientes que evaluaron la efectividad de la profilaxis a corto plazo de los andrógenos atenuados, que sugieren podrían ser una alternativa cuando C1-INH dp no está disponible.7,17 En estos casos, el danazol podría contemplarse con inicio 5 días antes del procedimiento y manteniéndolo durante 2 a 3 días después, en una dosis de 2.5 a 10 mg/kg/día (máximo de 600 mg).17 Los andrógenos atenuados están contraindicados durante el embarazo y en pacientes pediátricos. Otra estrategia evaluada es la de plasma fresco congelado,34 en dosis de 2 U, 1 a 2 horas antes del procedimiento, que disminuyó el riesgo de crisis en los pacientes con angioedema hereditario.7,17 Si bien la profilaxis a corto plazo reduce el riesgo de ataques, no lo elimina, por lo que más allá de la decisión de indicarla o no, deben tenerse disponibles las estrategias de control de las crisis ante ataques eventuales.7 En el Cuadro 4 se resumen las recomendaciones para la profilaxis a corto plazo de las crisis. FFP, although not generally used for acute attacks, may be useful for short-term prophylaxis 12 to 24 hours
- Se entiende por profilaxis a largo plazo de las crisis al procedimiento de mantener un tratamiento de forma continua para prevenir la aparición de ataques en el tiempo.7 Si bien la frecuencia de las crisis, su severidad y localización son los principales determinantes para comenzar una profilaxis a largo plazo deben tenerse en cuenta otros factores que tienen un rol central en la decisión. Esos otros factores consisten en la repercusión negativa en los aspectos sociales, laborales y en la calidad de vida que la enfermedad causa, así como el acceso y la disponibilidad al tratamiento.7,17,18 Puesto que no existe un criterio homogéneo basado en la frecuencia o severidad de las crisis para comenzar la profilaxis a largo plazo, sino que deben considerarse múltiples aspectos de la historia de la enfermedad y sociales es importante que el especialista, junto con el paciente, tomen la decisión de comenzar el tratamiento profiláctico a largo plazo.7,17,18,46 Una vez iniciado, debe controlarse la efectividad, la seguridad y el apego al tratamiento. Puesto que la enfermedad es un proceso dinámico, los pacientes deben evaluarse periódicamente para controlar si el tratamiento indicado está funcionando de la forma pretendida y, también, para establecer la necesidad de mantener la profilaxis porque, en algunas situaciones, debe plantearse su interrupción. Hay unanimidad de acuerdo para que en los pacientes que han permanecido sin crisis durante algún tiempo se evalúe su interrupción, aunque no se ha precisado el periodo libre de episodios a considerar.7Si se interrumpe, la decisión debe ser consensuada con el paciente y disponer de acceso al tratamiento de las crisis a demanda, si llegaran a producirse. La terapia profiláctica crónica puede estar indicada en los siguientes escenarios: calidad de vida disminuida, más de un ataque por mes, intubación previa o estadía en la unidad de cuidados intensivos, inflamación laríngea previa, 10 días perdidos de la escuela o el trabajo por año, dependencia de narcóticos, limitada acceso a atención médica y / o aparición rápida de ataques.10
- Se han evaluado diversas estrategias para la profilaxis de las crisis a largo plazo.7 El C1-INH dp se estudió en dos ensayos clínicos controlados. En ellos, la rama de tratamiento mostró una reducción en la frecuencia de eventos durante el seguimiento y en la severidad del edema en crisis abdominales, laríngeas, de extremidades y del aparato genitourinario.47 En otro ensayo clínico controlado, con asignación al azar, multicéntrico, se comparó la eficacia de C1-INH dp por vía subcutánea en dosis de 40 o 60 U/kg vs placebo en la prevención de crisis durante el seguimiento.48 Los pacientes en tratamiento redujeron la tasa de episodios en un 76 % (IC95 %: 62-87) en la rama de 40 U/kg y en un 90 % (IC95 %: 77-96) los tratados con 60 U/kg vs placebo.30,48 El C1-INH dp administrado por vía subcutánea está aprobado en otros países para prevenir los ataques de angioedema hereditario en adolescentes y adultos. Lanadelumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe la activación de calicreína plasmática.49 Se administra por vía subcutánea en dosis de 300 mg cada dos semanas o intervalos de 4 semanas en algunos pacientes con buen control de la enfermedad.49 Un ensayo clínico controlado y aleatorizado (estudio HELP) evaluó la eficacia y seguridad de la intervención vs placebo en 125 pacientes con angioedema hereditario.50 La rama de pacientes en tratamiento mostró una reducción significativa en la frecuencia de crisis durante el seguimiento a 6 meses con un buen perfil de seguridad. Los andrógenos atenuados también se han indicado para profilaxis de las crisis a largo plazo en pacientes con angioedema hereditario.7,17 Sin embargo, la evidencia de efectividad proviene de series de casos y el perfil de seguridad es cuestionado en determinadas situaciones.51,52 Los efectos adversos reportados con más frecuencia son: virilización, del paciente, los trastornos menstruales, disminución de la libido, hirsutismo y aumento de peso, principalmente.51,52 Los andrógenos atenuados están contraindicados en mujeres embarazadas y en pacientes pediátricos pueden interferir en el desarrollo y maduración.7,17 Por esto los andrógenos no deben considerarse tratamiento de primera línea en la profilaxis a largo plazo en pacientes con angioedema hereditario.7,17 La eficacia del ácido tranexámico, como profilaxis a largo plazo, se evaluó en un ensayo clínico controlado y aleatorizado versus placebo en pacientes con angioedema hereditario.53 El estudio incluyó 18 pacientes y mostró una reducción en la frecuencia de las crisis.53,54 Wintenberger y su grupo reportaron su experiencia en la profilaxis a largo plazo en un grupo de 37 pacientes; en la mitad del grupo hubo una reducción significativa de la frecuencia de las crisis a los 6 meses de seguimiento.55 Con este tratamiento es importante la identificación de posibles efectos adversos: molestias gastrointestinales, mialgias y riesgo de trombosis, por lo que la recomendación es considerarlo alternativa de profilaxis a largo plazo en pacientes para los que no haya otras opciones.7,17,18 En pacientes con angioedema hereditario nC1-INH no se han publicado, hasta la fecha, ensayos clínicos controlados para evaluar la eficacia de las intervenciones mencionadas en el contexto de la profilaxis a largo plazo; la evidencia proviene de series de casos. En esta situación, la evidencia para la indicación de andrógenos atenuados, progestinas y ácido tranexámico es, incluso, menor a la que se cuenta en angioedema hereditario tipos I y II.7,36,56,57 Debido a esto se insiste en la indicación cuidadosa de estas opciones en pacientes cuya condición clínica lo amerite y sopesar riesgos y beneficios ante la ausencia de otras alternativas (Cuadro 4).
- Un inhibidor de la calicreína plasmática oral, berotralstat (ORLADEYO) fue aprobado en 2020 como profilaxis para prevenir ataques de AEH en adultos y pacientes pediátricos de 12 años de edad [36]. En el estudio pivotal de fase 3 (APeX-2; NCT03485911) en el que participaron 120 pacientes de EE. UU. Y Canadá (C 12 años de edad) o Europa (C 18 años de edad) con AEH tipo 1 o 2 y que tenían dos o más clínicamente ataques relevantes durante el preinclusión [37], berotralstat 150 mg una vez al día (dosis aprobada por la FDA) redujo significativamente los ataques frente a placebo durante un período de tratamiento de 24 semanas (1,31 frente a 2,35 ataques / mes [P \ 0,001]). En este grupo de dosis, se demostraron reducciones de ataque de C 50%, C 70% y C 90% desde el inicio en el 58%, 50% y 23% de los pacientes, respectivamente. Los acontecimientos adversos notificados con más frecuencia en pacientes que tomaban 150 mg de berotralstat una vez al día fueron infección del tracto respiratorio superior (30,00%), dolor abdominal (22,50%), diarrea (15,00%), náuseas (15,00%) y vómitos (15,00%). y, en general, se informaron eventos gastrointestinales en el 50% de los pacientes en este grupo de dosis. Antes de la disponibilidad de estas terapias específicas para enfermedades, los esteroides anabólicos orales (p. Ej., Danazol) se usaban ampliamente para HAE LTP, pero actualmente se recomiendan solo como terapia de segunda línea. Estos agentes han caído en gran medida en desuso para el uso de rutina debido a las preocupaciones sobre los efectos secundarios y la hepatotoxicidad a largo plazo.
- Recomendaciones para el control del angioedema hereditario tipos I y II durante el embarazo • C1 inhibidor derivado plasmático (C1-INH dp) Para la profilaxis a corto plazo • C1 inhibidor derivado plasmático (C1-INH dp) Para la profilaxis a largo plazo durante el embarazo se recomienda evaluar, por parte del especialista, el riesgo-beneficio en cada caso y determinar la mejor estrategia a seguir.
- Recomendaciones para el control del angioedema hereditario tipos I y II en pacientes pediátricos • C1 inhibidor derivado plasmático (C1-INH dp) • Icatibant (a partir de los 2 años) • Plasma fresco congelado Para la profilaxis a corto plazo • C1 inhibidor derivado plasmático (C1-INH dp) Para la profilaxis a largo plazo • Lanadelumab (a partir de los 12 años)