Genética en apnea obstructiva del sueño
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Genética en apnea obstructiva del sueño, saos
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Genética en apnea obstructiva del sueño
- 1. GENÉTICA EN APNEA OBSTRUCTIVA DEL SUEÑO UNIVERSIDAD AUTONOMA DE SINALOA HOSPITAL CIVIL DE CULIACAN CENTRO DE INVESTIGACIÓN Y DOCENCIA EN CIENCIAS DE LA SALUD OTORRINOLARINGOLOGÍA Y CIRUGÍA DE CABEZA Y CUELLO DR. ANGEL CASTRO URQUIZO R1 ORL CULIACAN SINALOA FEBRERO 2017
- 2. Introducción Pacientes con SAOS padres, hermanos, hijos con síntomas similares Características craneofaciales Distribución grasa Genes influyen en: Grasa corporal, metabolismo, estructuras craneofaciales, control ventilatorio Prevención
- 3. Definición fenotípica de SAOS AHI usado para definir el fenotipo Relación familiar mas fuerte en pacientes con AHÍ > 15 + somnolencia diurna Redline S, Tishler PV, Tosteson TD, et al. The familial aggregation of obstructive sleep apnea. Ameri J Respir Crit Care Med 1995;151(3 Pt. 1):682-687. • Falta aclarar las variables en PSG que identifiquen fenotipos específicos • Fenotipos deben ser factibles para una gran población
- 4. Fenotipos intermedios SAOS síndrome complejo identificación de genes que determinen la vía causal Genes específicos Interacción con factores de riesgo FR fuertes Obesidad, hombres Bases genéticas independientes de obesidad
- 5. Fenotipos intermedios 1.-Obesidad y síndrome metabólico 2.-Mecanismos de control ventilatorios 3.-Morfología craneofacial y de vía aérea 4.-Elementos del sueño y Control circadiano
- 6. Obesidad y distribución grasa Obesidad aumenta riesgo de 2 a 10 veces (mas asociado en mediana edad) Deposición grasa almohadillas grasas parafaringeas Propensión a desaturar leptina En tórax y abdomen
- 7. Obesidad y distribución grasa Herencia de fenotipos como obesidad, IMC, grosor de piel, distribución grasa, niveles de leptina 40-70% Obesidad de establecimiento rápido se ha atribuido a mutación de 6 genes que influyen en: Vias melanocortina-leptina Receptor Melanocortina 4 (30% Niños, 0,5% adultos) Leptina Receptor leptina Propiomelanocortina Tropomiosina kinasa B
- 8. Morfología Craneofacial Predispone a SAHOS al reducir la permeabilidad. Reducción en dimensión antero-posterior de base de cráneo Reducción de Angulo nasion-silla-basion Reducción espacios en VAS Hioides inferior Paladar blando elongado Macroglosia Hipertrofia adenoamigdalina Dimensión vertical aumentada, desproporción Retrognatia, micrognatia
- 9. Morfología Craneofacial Braquicefalia > 50 síndromes congénitos de malformaciones mandibulares , maxilares Pierre-Robin, Treacher Collins(TCOF1) (FGFR1, FGFR2, FGFR3). (TGFBR1, TGFBR2), (MSX1, MSX2), PTCH, SHH)
- 10. Síndromes genéticos asociados con SAOS Lengua, hipoplasia maxilar, etc Compromiso VA –> SAOS Algunos en periodo neonatal 1)Est. Osea anormal 2) Sobrecrecimiento tej. Blandos 3) Alt. neuromuscular
- 11. Síndromes genéticos: Hipoplasia maxilar Craneosinostosis (Apert, Crouzon, Pfeiffer) mutación FGFR Sindrome Stickler Sindrome Antley-Bixler Sindrome Down
- 12. Síndromes genéticos: Hipoplasia maxilar Síndrome Antley-Bixler • Hipoplasia mediofacial • Atresia coanal • Puente nasal deprimido • Periodos de Apnea • Típicamente: esporádico o AR(Raro) Apert • Acrocefalosindactilia I • Nariz pequeña • Mandíbula alargada • CHL • Apneas a temprana a edad • AD, FGFR3
- 13. Síndromes genéticos: Hipoplasia maxilar Crouzon • Cráneo pequeño • Mandíbula pequeña • Desv. Septal • Exoftalmos • Labio sup. Corto • Paladar hendido • Estenosis coanal • Desp. Post. Lingual • Paladar blando prominente • AD, FGFR2 Down • Braquicefalia • Hipoplasia mediofacial • Nariz pequeña, nasofaringe corta • Lengua alargada • Cuello corto • Hipotonía Muscular Desarrollo de Apnea central, hipoventilación-hipoxemia
- 14. Síndromes genéticos: Hipoplasia maxilar Pfeiffer • Acrocefalosindactilia V • Craneosinostosis hipoplasia mediofacial • Puente nasal bajo • Paladar hendido • Hipertelorismo, exoftalmos • Anomalías faríngeas • Cartílago traqueal fusionado • AD, FGFR2 Stickler • AD, COL2A1 • Artro-oftalmopatia • Tej. Conectivo • Alt. Oftálmicas: cataratas, glaucoma, miopía, retina, etc • Paladar hendido, Displasia ósea, artritis, hipoplasia facial
- 15. Síndromes genéticos: paladar hendido Dimensión AP faríngea estrecha Hioides inferiorizado Posterior a Qx Úvula elongada
- 16. Síndromes genéticos: Hipoplasia mandibularGoldenhar • Oculoauriculovertebral • Anomalía vertebral • Quiste dermoide • Malf. auriculares • Anomalías VA • AD o AR Pierre- Robín • Mandíbula pequeña • Lengua y paladar hacia atrás • Micrognatia • Paladar hendido Treacher Collins • Retrognatia • Hipoplasia mandibular, zygomatica • Paladar hendido • Coloboma • Malf. Auriculares • SNHL • AD TCOF1
- 17. Síndromes genéticos: Hipertrofia lingual Sx. Beckwith-Wiedemann IGF2 Lengua inusualmente grande Nariz pequeña Anomalía umbilical Tumores renales, organomegalias Se presenta también en mucopolisacaridosis
- 18. Patrones de control ventilatorio Quimiosensibilidad Estimulación neuronal Dilatadores Insuficiente durante el sueño Ventilación vigorosa Ciclos hiperventilación - hipoventilación Respiración periódica (CS) Reducción en control químico Hipocapnia
- 19. Patrones de control ventilatorio Estudio en ratones han identificado genes que influyen en el control ventilatorio, tiempo respiratorio, frecuencia, quimiosensibilidad, respuesta ventilatoria, etc Genes que miden hipoxia Genes endotelina desarrollo craneofacial Genes reguladores de migración de cresta neural Mutación PHOX2B hipoventilación central congénita
- 20. Patrones de control ventilatorio • Respuesta ventilatoria que influye en el estado • Manejo químicoFenotipos heredados que influyen en SAHOS • Umbral a diferentes respuesta ventilatorias(sueño/estrés) • Patrones ventilatorios y propensidad a oscilaciones del sueño Otros
- 21. Patrones de control ventilatorio Diferencias en poblaciones adaptadas a alturas. Anormalidades en respuesta ventilatoria hipoxia/hipercapnia EPOC, asma, falla respiratoria inexplicada.
- 22. Control del sueño y ritmo circadiano Experimentos en perros y roedores identificaron Déficit de orexinas(hipocreatinas) Relacionadas a narcolepsia Niveles altos relacionados a insomnio
- 23. Control del sueño y ritmo circadiano Mutación en orexinas o receptores relevantes en SAOS Excitación y tono muscular Comportamiento del sistema respiratorio Rol en homeostasis energética regulación alimenticia Control de apetito Orexina reducida en SAOS Cromosoma 6 (orexin-2 receptor)
- 24. Agregación familiar en SAOS Evidencia muestra agregación familiar de AHI y síntomas de SAOS Ronquidos, somnolencia, apnea Ronquidos 1 de los padres (triple) Ambos (cuadruple) SAHOS 22-48% heredable Mas comúnmente afecta a múltiples miembros
- 25. Agregación familiar en SAHOS Co-agregación de SAOS con SMSL Miembros de los familiares braquicefalia -VA estrecha, respuesta ventilatoria a hipoxia disminuida -Ambos desordenes comparten predisposición genética
- 26. Análisis genético Gran numero de genes encontrados en rasgos de: -Obesidad -Estructuras craneofaciales -Control ventilatorio • Apolipoprotein E (APOE) • Angiotensin converting enzyme (ACE) • Serotoninergic pathways • Leptin pathways.
- 28. Estudio genético molecular Apolipoprotein E (APOE) • Gen e4 APOE • Cromosoma 19 • Alzheimer, enf. CV • Factor inducible de hipoxia 3 Angiotensin II Converting Enzyme • Gen ACE • AIIvasoconstrictor • Act. Aferente de cuerpo carotideo (control ventilatorio)
- 29. Estudio genético molecular Serotoninergic Pathways • Receptores 5-HT cuerpo carotideo, tronco quimio recepción(control ventilatorio) • SLC6A4, HTR2A, HTR2C Leptin Signaling • Regula apetito, gasto energético • Regula peso y control ventilatorio • Propiomelanocortina melanocortina En respuesta a hipercapnia efectos de leptina
- 30. Retos en el estudio de la genética de SAHOS AHI medida mas usada en estudios genéticos de SAHOS Distinguir predominancia de eventos centrales mecanismos neurales roles que influyen directamente en colapso. Estudios demuestran herencia del AHÍ entre 35% - 40% El 35% de la variancia genética en AHI se comparte con determinantes del peso corporal
- 31. Principles and Practice of Sleep Medicine, 5th Edition, by Meir H. Kryger, MD, FRCPC, Thomas Roth, PhD, and William C. Dement, MD
Editor's Notes
- 1172
- OSAH– apnea hipopnea obstructiva del sueño Grasa central
- AHÍ: índice apnea hipopnea
- OSAH is a complex syndrome identifying genes that determine intermediate phenotypes that are on a causal pathway leading to OSAH is one way to study it. La obesidad no puede separarse de la genetica
- 4 productos intermedios primarios en cual los genes incrementan la succeptibilidada al SAHOS
- Torax abomden: aumenta trabajo ventilatorio , hipoventilación, reduce volumen pumonar, reduce tracción parénquima de traquea, VA colapsable. Leptina influye en control ventilatorio
- Influyen en alteraciones del apetito y distribución de grasa Sensibilidad de insulina, función de catecolaminas
- Relatives of patients with OSAH have been shown by cephalometry to have a more retropositioned mandible and smaller posterior superior airway space compared to normative data. In the Cleveland Family Study, both hard tissue (e.g., head form, intermaxillary length) and soft tissue (e.g., soft palate length, tongue volume) factors predicted the AHI level in European Americans Basion: margen anterior foramen magno
- Braqui: alto riesgo saos en blancos, no pasa en negros Msx: home box Further understanding of homeobox genes and genes controlling growth factors might contribute to our clarifying the origins of craniofacial dysmorphisms found in OSAH.
- Y pueden dar SMSL
- Estan asociados con hipoplasia maxilar. mutations in fi broblast growth factor receptor (FGFR) Desplaza paladar
- Tutankamon lo padecia
- Puede desarrollarse en procedimientos como: sphincter pharyngoplasty, Pharyngeal fla´, Velopharyngeal ring ligation procedure.
- DESPLAZA BASE DE LENGUA HACIA ATRÁS Boca de pescaso-- TC
- Sx hunter, hurley
- 1185dilatadora(musculos dilatadores) Drive ventilatory aumentado o disminuido During the nadir of this cycling, reduction in chemical drive due to hypocapnia can reduce neural output to upper airway muscles to a level below the threshold required to keep the airway open.
- HCC– sx ondina– fallo SN autónomo de la respiracion
- Variabilidad en la población en repuestas ventilatorias neuromusculares pueden influir en SAHOS y pueden ser heradados. Estado(sleep-wake) Manejo quimico: respuesta a hipoxia o hipercapnia
- Diferencias en patrones ventilatorios/sensibilidad a hipoxia Se ha encontrado en familiares de primer grado: anormalidades en respuesta vent. Hip En saos no se han identificado
- Proteinas , 2 polipéptidos ligados por 2 proteínas G identificadas en el cerebro Influyen en el ciclo circadiano, metabolismo, etc Orexina---- promueve estado de vigiliar Variaciones genetias que disreglan el ciclo vigilia .---- saos
- Influyen en neuronas del centro respiratorios
- These studies have provided clear evidence that a positive family history of OSAH is an important risk factor for an elevated AHI and for associated symptoms such as snoring, daytime sleepiness, and apneas., The prevalence of objectively measured OSAH among first-degree relatives of OSAH probands has been reported to vary from 22% to 84%.2,24,72,73,75 OSAH has been described as occurring more commonly as a multiplex (affecting at least two members) than as a simplex (occurring in a single family member) disorder.
- Predisposicion por control ventilartorio y estructural anatómico. The demonstration of widespread serotoninergic brainstem abnormalities in SIDS victims,85 and the putative role of this pathway in respiratory drive, suggests an interesting biological basis for the potential genetic link between these disorders that might involve ventilatory mechanisms. The familial aggregation of appropriately age-adjusted AHI values suggests that common risk factors might influence OSAH susceptibility in children and adults. Although hypertrophy of the tonsils is a major risk factor for childhood OSAH, children of OSAH probands more often have residual OSAH after tonsillectomy compared to the offspring of adults without OSAH,86 suggesting the importance of underlying genetic susceptibility as a determinant of treatment response.
- 1188
- FIH3 gen cercano a APOE Asociacion sahos y HAS,
- Research on animals suggests that serotoninergic neurotransmission, through peripheral actions at the level of the carotid body or hypoglossal nerve, or centrally, at medullary respiratory control centers, influences a wide range of functions relevant to OSAH, including upper airway reflexes, ventilation, and arousal, as well as sleep–wake cycling. FR para saos y SMSL SLC6A4, HTR2A, HTR2C– asociados a saos Thus, hypothalamic and pituitary pathways involved in leptin signaling may be important in influencing ventilatory control as well as obesity phenotypes relevant to OSAH.
- Thus, a majority of the genetic variance for the AHI is likely due to the influence of genes that influence other pathways, including those that influence craniofacial structure, ventilatory control, and possibly sleep–wake patterns. Clinicians should ask about sleep apnea symptoms in family members. Children who have undergone tonsillectomy for snoring who are the offspring of persons with sleep apnea may be at increased risk for recurrent sleep apnea, and careful monitoring of these children may be indicated.