Transducción de señales celulares

CONCEPTOS BÁSICOS DECONCEPTOS BÁSICOS DE
TRANSDUCCIÓN DE SEÑALESTRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
(1)(1)
Materia: Bioquímica- Unidad 17Materia: Bioquímica- Unidad 17
Profesor: Dr. Alberto Díaz AñelProfesor: Dr. Alberto Díaz Añel

Niveles de complejidad del cuerpo humano:Niveles de complejidad del cuerpo humano:
del átomo al individuodel átomo al individuo

Los tejidosLos tejidos

Estómago
Los órganosLos órganos
Cerebro
Corazón
Hígado
Pulmones
Riñones

A mayor complejidad se hacen necesarios sistemas deA mayor complejidad se hacen necesarios sistemas de
comunicación a distancia para adaptar la actividad decomunicación a distancia para adaptar la actividad de
cada célula a las necesidades del organismo y que todocada célula a las necesidades del organismo y que todo
funcione como una unidad integrada.funcione como una unidad integrada.

Sistema NerviosoSistema Nervioso Sistema EndócrinoSistema Endócrino
Los grandes “comunicadores” del cuerpoLos grandes “comunicadores” del cuerpo
Ambos sistemas liberan intermediarios químicos o moléculasAmbos sistemas liberan intermediarios químicos o moléculas
mensajeras que alcanzan otras células para desencadenar unamensajeras que alcanzan otras células para desencadenar una
respuestarespuesta
(neurotransmisores)(neurotransmisores) (hormonas)(hormonas)

El sistema endócrino se basa en hormonas,El sistema endócrino se basa en hormonas,
que coordinan respuestas lentas y de acciónque coordinan respuestas lentas y de acción
prolongada a estímulos como el estrés ,prolongada a estímulos como el estrés ,
deshidratación, alta/baja glucosa en sangre,deshidratación, alta/baja glucosa en sangre,
etc.etc.
También coordina y regula procesos deTambién coordina y regula procesos de
desarrollo como el crecimiento, determinacióndesarrollo como el crecimiento, determinación
de sexo, cambios estacionales, etc.de sexo, cambios estacionales, etc.
El sistema nervioso transmite señalesEl sistema nervioso transmite señales
eléctroquímicas de alta velocidad aeléctroquímicas de alta velocidad a
través de las neuronas para controlartravés de las neuronas para controlar
los movimientos del cuerpo en respuestalos movimientos del cuerpo en respuesta
a cambios rápidos del ambiente (pupila,a cambios rápidos del ambiente (pupila,
músculos, digestión, ritmo cardíaco ymúsculos, digestión, ritmo cardíaco y
respiratorio, etc.)respiratorio, etc.)

Liberación deLiberación de
neurotransmisoresneurotransmisores
Sistema NerviosoSistema Nervioso

Sistema NerviosoSistema Nervioso

Sistema EndócrinoSistema Endócrino
Las hormonas modifican:Las hormonas modifican:
•Mecanismos de transporteMecanismos de transporte
en membranas (iones xen membranas (iones x
canales)canales)
•Actividad enzimáticaActividad enzimática
•Síntesis de proteínas (a nivelSíntesis de proteínas (a nivel
de ADN)de ADN)
Pueden ejercer uno o variosPueden ejercer uno o varios
de estos efectos. La insulinade estos efectos. La insulina
actúa en los tres nivelesactúa en los tres niveles

Sistema EndócrinoSistema Endócrino
Un mismo órgano o glándulaUn mismo órgano o glándula
puede producir más de un tipopuede producir más de un tipo
de hormona y ejercer accionesde hormona y ejercer acciones
opuestas sobre el metabolismoopuestas sobre el metabolismo

Tipos de comunicación celularTipos de comunicación celular
NeurotransmisiónNeurotransmisión
neurona
sinapsis
célula blanco
neurotransmisorCuerpo
celular

NeuroendócrinaNeuroendócrina (vasopresina)(vasopresina)
Célula
neurosecretora
Célula blanco

AutócrinaAutócrina (prostaglandinas)(prostaglandinas)
Sitios blanco en la misma célula

ParácrinaParácrina (prostaglandinas)(prostaglandinas)
Mediador
local
Célula
emisora
Células
blanco

YuxtácrinaYuxtácrina (Factor de crecimiento transformante alfa)(Factor de crecimiento transformante alfa)
Por contactoPor contacto (Linfocitos)(Linfocitos)
Célula emisora Célula blanco
Molécula señal
unida a membrana
Unión en hendidura
(gap junction)

Célula blanco
Célula endócrina Receptor
Torrente sanguíneo
Hormona
Endócrina u hormonalEndócrina u hormonal (insulina)(insulina)

Etapas de la comunicación celularEtapas de la comunicación celular
1) Síntesis celular del primer mensajero (hormona).1) Síntesis celular del primer mensajero (hormona).
2) Secreción del mensajero por la célula emisora (glándula).2) Secreción del mensajero por la célula emisora (glándula).
3) Transporte del mensajero hasta la célula blanco.3) Transporte del mensajero hasta la célula blanco.
4) Detección / recepción del primer mensajero (señal) por un4) Detección / recepción del primer mensajero (señal) por un
receptor celular (proteína)receptor celular (proteína)
5) Transmisión intracelular de la señal (transducción de señal)5) Transmisión intracelular de la señal (transducción de señal)
6) Síntesis del segundo mensajero y amplificación de la señal6) Síntesis del segundo mensajero y amplificación de la señal
7) Propagación de la señal (quinasas)7) Propagación de la señal (quinasas)
8) Activación / inactivación de proteínas blanco (enzimas8) Activación / inactivación de proteínas blanco (enzimas
metabólicas, factores de transcripción de ADN, etc.)metabólicas, factores de transcripción de ADN, etc.)
9) Eliminación (degradación) de la señal (fosfatasas).9) Eliminación (degradación) de la señal (fosfatasas).

Las hormonas poseen “especificidad de blanco”Las hormonas poseen “especificidad de blanco”
Mecanismo de reconocimiento en las células efectoras:Mecanismo de reconocimiento en las células efectoras:
presencia de RECEPTORES de membrana o solubles.presencia de RECEPTORES de membrana o solubles.

Moléculas que pueden actuar como primeros mensajerosMoléculas que pueden actuar como primeros mensajeros
• La hormona del crecimiento y laLa hormona del crecimiento y la
insulina son hormonas peptídicasinsulina son hormonas peptídicas
• El cortisol es un esteroide derivadoEl cortisol es un esteroide derivado
del colesteroldel colesterol
• La adrenalina o epinefrina es unLa adrenalina o epinefrina es un
derivado del aminoácido tirosinaderivado del aminoácido tirosina
• La acetilcolina es unLa acetilcolina es un
neurotransmisorneurotransmisor

AGONISTASAGONISTAS vs.vs. ANTAGONISTASANTAGONISTAS
Agonista: “imita” a la hormona en su unión productiva al receptorAgonista: “imita” a la hormona en su unión productiva al receptor
Antagonista: “imita” a la hormona en su unión al receptor pero loAntagonista: “imita” a la hormona en su unión al receptor pero lo
hace de manera improductiva, inhibiendo la acción natural de lahace de manera improductiva, inhibiendo la acción natural de la
hormonahormona
HormonaHormonaAgonistaAgonista AntagonistaAntagonista
Se une al receptorSe une al receptor ββ22 en músculo cardíacoen músculo cardíaco →→ aumenta el ritmo cardíacoaumenta el ritmo cardíaco

Macromoléculas o asociaciones macromoleculares (complejos) que unenMacromoléculas o asociaciones macromoleculares (complejos) que unen
selectivamenteselectivamente hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento, etc.hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento, etc.
Estos “ligandos” inducen cambios conformacionales en el receptor, lo cualEstos “ligandos” inducen cambios conformacionales en el receptor, lo cual
inicia determinadas acciones con un efecto final.inicia determinadas acciones con un efecto final.
RECEPTORESRECEPTORES

Hormona (H) y receptor (R) se asocian en un complejoHormona (H) y receptor (R) se asocian en un complejo
HR que presenta las siguientes características:HR que presenta las siguientes características:
•Adaptación inducidaAdaptación inducida: la fijación de la H al R implica: la fijación de la H al R implica
una adaptación estructural recíproca, al igual que eluna adaptación estructural recíproca, al igual que el
complejo enzima-sustrato.complejo enzima-sustrato.
•SaturabilidadSaturabilidad: existe un limitado número de receptores: existe un limitado número de receptores
por célula. Varía entre 10.000 y 20.000 para receptorespor célula. Varía entre 10.000 y 20.000 para receptores
de membrana (menor para intracelulares).de membrana (menor para intracelulares).
•ReversibilidadReversibilidad: la unión HR es reversible.: la unión HR es reversible.
Características de los Receptores celularesCaracterísticas de los Receptores celulares

No es necesario activar todos los receptores paraNo es necesario activar todos los receptores para
obtener una respuesta, la cual se puede lograr con unobtener una respuesta, la cual se puede lograr con un
20% de ocupación (el resto son receptores de reserva).20% de ocupación (el resto son receptores de reserva).
La concentración de H regula la cantidad de RLa concentración de H regula la cantidad de R::
•Mayores niveles de H inducen menor cantidad de RMayores niveles de H inducen menor cantidad de R
disponibles, lo que se conoce como “desensibilización”.disponibles, lo que se conoce como “desensibilización”.
•Los R aumentan cuando hay poca disponibilidad de H.Los R aumentan cuando hay poca disponibilidad de H.
La disminución total o parcial de R puede deberse aLa disminución total o parcial de R puede deberse a
mutaciones que afectan directamente a los R o a la víamutaciones que afectan directamente a los R o a la vía
de señalización que regulan, o a procesos autoinmunesde señalización que regulan, o a procesos autoinmunes
(anticuerpos contra el propio R).(anticuerpos contra el propio R).
Características de los Receptores celularesCaracterísticas de los Receptores celulares

Receptores intracelularesReceptores intracelulares
• Se encuentran en el citoplasma o en el núcleo celularSe encuentran en el citoplasma o en el núcleo celular
• Actúan directamente sobre transcripción del ADNActúan directamente sobre transcripción del ADN
• Ligandos poco polares, entran por difusiónLigandos poco polares, entran por difusión
• Ejemplos: glucocorticoides, estrógenos, hormonas tiroideas.Ejemplos: glucocorticoides, estrógenos, hormonas tiroideas.

Organización estructural de los receptores intracelularesOrganización estructural de los receptores intracelulares
““Dedos de zinc”Dedos de zinc”

Receptores intracelularesReceptores intracelulares
EsteroidesEsteroides
CitoplasmaCitoplasma
TiroideosTiroideos
NúcleoNúcleo

Receptores de membranaReceptores de membrana
• Las hormonas son los primeros mensajerosLas hormonas son los primeros mensajeros
• Estos receptores transmiten la señal a proteínas efectorasEstos receptores transmiten la señal a proteínas efectoras
•Se producen moléculas de pequeño tamaño llamados segundosSe producen moléculas de pequeño tamaño llamados segundos
mensajerosmensajeros
• Los segundos mensajeros permiten la propagación de la señalLos segundos mensajeros permiten la propagación de la señal
al interior celular.al interior celular.
Asociados aAsociados a
ProteínasProteínas
GG
TirosinaTirosina
quinasaquinasa

Procesos en la célula blanco ante la llegada del primer mensajeroProcesos en la célula blanco ante la llegada del primer mensajero
RecepciónRecepción
Membrana plasmática
Citoplasma
Recepción
Receptor
Primer
mensajero
1

TransducciónTransducción
Citoplasma
Recepción Transducción
Receptor
Primer
mensajero
Segundos mensajeros y moléculas
de la cascada de señalización
21

RespuestaRespuesta
Citoplasma
Recepción Transducción
Receptor
Primer
mensajero
Segundos mensajeros y moléculas
de la cascada de señalización
21 Respuesta
Activación
de respuesta
celular
3

Moléculas que actúan como segundos mensajerosMoléculas que actúan como segundos mensajeros
• Son moléculas pequeñas, desdeSon moléculas pequeñas, desde
iones hasta lípidos deiones hasta lípidos de
membranamembrana
• Los segundos mensajerosLos segundos mensajeros
amplificanamplifican la señal generada porla señal generada por
los receptoreslos receptores
• Permiten un “ajuste preciso” dePermiten un “ajuste preciso” de
la señalizaciónla señalización
• Producción rápida de máximaProducción rápida de máxima
respuestarespuesta

Amplificación de la señal externa (cAMP)Amplificación de la señal externa (cAMP)

Estructura de los receptores acoplados a proteína GEstructura de los receptores acoplados a proteína G
Todos los receptores que atraviesan laTodos los receptores que atraviesan la
membrana siete veces están acoplados amembrana siete veces están acoplados a
proteínas G (proteínas G (G protein coupled receptorsG protein coupled receptors
o GPCR)o GPCR)
Sitio de uniónSitio de unión
al ligandoal ligando

Cambios conformacionales por unión al ligandoCambios conformacionales por unión al ligando

EnfermedadEnfermedad Receptor afectadoReceptor afectado
Condrodisplasia tipo BlomstrandCondrodisplasia tipo Blomstrand Receptor de la hormona paratiroideReceptor de la hormona paratiroide
Hipotiroidismo centralHipotiroidismo central Receptor de la hormona liberadora de tirotropinaReceptor de la hormona liberadora de tirotropina
Hipotiroidismo congénitoHipotiroidismo congénito Receptor de la hormona estimulante de la tiroidesReceptor de la hormona estimulante de la tiroides
Pubertad masculina precoz familiarPubertad masculina precoz familiar Receptor de hormona luteinizanteReceptor de hormona luteinizante
Deficiencia en hormona de crecimientoDeficiencia en hormona de crecimiento
Receptor de la hormona liberadora de la hormonaReceptor de la hormona liberadora de la hormona
de crecimientode crecimiento
Disgenesia ováricaDisgenesia ovárica Receptor de la hormona folículo estimulanteReceptor de la hormona folículo estimulante
Diabetes insípida nefrogénicaDiabetes insípida nefrogénica Receptor V2 de vasopresinaReceptor V2 de vasopresina
Tumores esporádicos de células de LeydigTumores esporádicos de células de Leydig Receptor de hormona luteinizanteReceptor de hormona luteinizante
Enfermedades asociadas a defectos en GPCREnfermedades asociadas a defectos en GPCR

• Son proteínas formadas por tres subunidades diferentesSon proteínas formadas por tres subunidades diferentes
(heterotriméricas), conocidas como(heterotriméricas), conocidas como αα,, ββ yy γγ..
• Las subunidadesLas subunidades αα pueden unir nucleótidos de guanina (de allípueden unir nucleótidos de guanina (de allí
que se las llame “G”)que se las llame “G”)
¿Qué son las proteínas G?¿Qué son las proteínas G?

• Se acoplan directamente a GPCRSe acoplan directamente a GPCR
• Se asocian a membranas a través de modificaciones lipídicasSe asocian a membranas a través de modificaciones lipídicas
postraduccionalespostraduccionales
• Son “interruptores moleculares” que pueden manifestarse enSon “interruptores moleculares” que pueden manifestarse en
dos estados:dos estados: αβγαβγGDP (inactiva)GDP (inactiva) → α→ αGTP (activa) +GTP (activa) + βγβγ (activa)(activa)
¿Qué son las proteínas G?¿Qué son las proteínas G?
• La subunidadLa subunidad αα tiene actividad GTPasa intrínseca, lo que permite eltiene actividad GTPasa intrínseca, lo que permite el
“apagado” de la señalización“apagado” de la señalización

Interacción ligando-receptor-proteína GInteracción ligando-receptor-proteína G

Variabilidad de las proteínas GVariabilidad de las proteínas G

Sistema del AMP cíclicoSistema del AMP cíclico
• Es una cascada de señalización iniciada por GPCR asociados a laEs una cascada de señalización iniciada por GPCR asociados a la
proteína Gs (estimulatoria).proteína Gs (estimulatoria).
• La subunidadLa subunidad αα de la Gs estimula a otra proteína transmembrana, lade la Gs estimula a otra proteína transmembrana, la
adenilil ciclasaadenilil ciclasa..

• La Adenilil ciclasa cataliza la transformación de adenosina trifosfatoLa Adenilil ciclasa cataliza la transformación de adenosina trifosfato
(ATP) en adenosina monofosfato cíclico (cAMP)(ATP) en adenosina monofosfato cíclico (cAMP)
• El cAMP es un segundo mensajero que puede actuar directamente sobreEl cAMP es un segundo mensajero que puede actuar directamente sobre
canales iónicos y principalmente sobre la proteína quinasa A (PKA)canales iónicos y principalmente sobre la proteína quinasa A (PKA)

• Las proteínas quinasa son enzimas que modifican a otras proteínasLas proteínas quinasa son enzimas que modifican a otras proteínas
(conocidas como(conocidas como sustratossustratos).).
• Estas modificaciones se llevan a cabo a través de fosforilaciones, eEstas modificaciones se llevan a cabo a través de fosforilaciones, e
implican la activación o inactivación del sustrato.implican la activación o inactivación del sustrato.
• Sirven de puente entre un segundo mensajero y las respuestas celulares aSirven de puente entre un segundo mensajero y las respuestas celulares a
un estímulo.un estímulo.
• El 30% de todo el proteoma celular puede variar su actividad por acción deEl 30% de todo el proteoma celular puede variar su actividad por acción de
las quinasas.las quinasas.
• El genoma humano contiene cerca de 500 genes que codifican proteínasEl genoma humano contiene cerca de 500 genes que codifican proteínas
quinasa (aproximadamente el 2% de todos los genes codificantes).quinasa (aproximadamente el 2% de todos los genes codificantes).
Proteínas quinasaProteínas quinasa

• Está compuesta por cuatro subunidades, dos regulatorias (queEstá compuesta por cuatro subunidades, dos regulatorias (que
mantienen a la quinasa inactiva) y dos catalíticas (que fosforilanmantienen a la quinasa inactiva) y dos catalíticas (que fosforilan
sustratos).sustratos).
Proteína quinasa AProteína quinasa A
SubunidadesSubunidades
catalíticascatalíticas
SubunidadesSubunidades
regulatoriasregulatorias

• Necesita cuatro moléculas de cAMP, que se unen a las subunidadesNecesita cuatro moléculas de cAMP, que se unen a las subunidades
regulatorias.regulatorias.
• La unión del cAMP induce la separación de las unidades catalíticas,La unión del cAMP induce la separación de las unidades catalíticas,
que pasan así a un estado activado.que pasan así a un estado activado.
• Las subunidades catalíticas fosforilan sustratos específicos.Las subunidades catalíticas fosforilan sustratos específicos.

cAMPcAMP
Entre las proteínas que fosforila PKA se encuentran:Entre las proteínas que fosforila PKA se encuentran:
• Enzimas que convierten glicógeno en glucosa.Enzimas que convierten glicógeno en glucosa.
• Enzimas que promueven la contracción muscular en el corazón,Enzimas que promueven la contracción muscular en el corazón,
aumentando el ritmo cardíaco.aumentando el ritmo cardíaco.
• Factores de transcripción que regulan la expresión génica.Factores de transcripción que regulan la expresión génica.

¿Cómo se “apaga” la señalización de PKA?¿Cómo se “apaga” la señalización de PKA?
Existen varios mecanismos:Existen varios mecanismos:
• La enzima fosfodiesterasa (PDE) es fosforilada y activada por la mismaLa enzima fosfodiesterasa (PDE) es fosforilada y activada por la misma
PKA.PKA.
• La PDE activa transforma el cAMP en AMP, desactivando así a la PKA.La PDE activa transforma el cAMP en AMP, desactivando así a la PKA.

¿Cómo se “apaga” la señalización de PKA?¿Cómo se “apaga” la señalización de PKA?
• La subunidadLa subunidad αα de Gs hidroliza el GTP a GDP y se inactiva uniéndose ade Gs hidroliza el GTP a GDP y se inactiva uniéndose a
βγβγ..
• Activando la Gi (GActivando la Gi (GααiGTP) que es inhibitoria de la adenilil ciclasa.iGTP) que es inhibitoria de la adenilil ciclasa.
• Defosforilando los sustratos de PKA mediante fosfatasas.Defosforilando los sustratos de PKA mediante fosfatasas.

Activación artificial de la vía del cAMPActivación artificial de la vía del cAMP
• La toxina colérica activa permanentemente a la Gs, incrementando losLa toxina colérica activa permanentemente a la Gs, incrementando los
niveles de cAMP. Afecta el flujo normal de iones en el intestinoniveles de cAMP. Afecta el flujo normal de iones en el intestino
produciendo deshidratación.produciendo deshidratación.
• La forskolina, un producto vegetal, activa específicamente a la adenililLa forskolina, un producto vegetal, activa específicamente a la adenilil
ciclasa. En pequeñas dosis se utiliza para tratar glaucoma.ciclasa. En pequeñas dosis se utiliza para tratar glaucoma.
• La cafeína y la teofilina (broncodilatador) inhiben a la PDE que degradaLa cafeína y la teofilina (broncodilatador) inhiben a la PDE que degrada
el cAMP, aumentando sus niveles. Entre otras cosas aumentan lael cAMP, aumentando sus niveles. Entre otras cosas aumentan la
frecuencia cardíaca y relaja el músculo liso de los bronquiolos.frecuencia cardíaca y relaja el músculo liso de los bronquiolos.
• La toxina pertussis inhibe a la Gi (que permanece unida a GDP). De estaLa toxina pertussis inhibe a la Gi (que permanece unida a GDP). De esta
forma aumenta la actividad de la adenilil ciclasa y los niveles de cAMP.forma aumenta la actividad de la adenilil ciclasa y los niveles de cAMP.
Esto puede llevar a un aumento de la insulina y a hipoglicemia.Esto puede llevar a un aumento de la insulina y a hipoglicemia.

(2)(2)

Célula
blanco
Célula endócrina Receptor
Torrente sanguíneo
Hormona
Comunicación endócrina u hormonalComunicación endócrina u hormonal

Unión de hormona al receptor y del receptor a la proteína GUnión de hormona al receptor y del receptor a la proteína G
MembranaMembrana
plasmáticaplasmática
Proteína GProteína G
SubunidadSubunidad ββ
SubunidadSubunidad ααss
SubunidadSubunidad γγ
ReceptorReceptor HormonaHormona

Activación de las proteínas GActivación de las proteínas G
Proteína GProteína G
InactivaInactiva
(G(GααGDPGDPβγβγ))
Cambio conformacionalCambio conformacional
del receptor en presenciadel receptor en presencia
del ligandodel ligando
IntercambioIntercambio
De GTP por GDPDe GTP por GDP
Separación ySeparación y
activación deactivación de
GGααGTP + GGTP + Gβγβγ
Asociación yAsociación y
activación deactivación de
enzimas productorasenzimas productoras
de segundosde segundos
mensajerosmensajeros

Segundos mensajerosSegundos mensajeros
SintetizadoSintetizado
por lapor la
adenilil ciclasaadenilil ciclasa
(G(Gααs)s)
Activa laActiva la
PKAPKA

¿Qué proteína G participa?¿Qué proteína G participa?
¿Quién sintetiza DAG e IP3?¿Quién sintetiza DAG e IP3?
¿A quiénes activan estos segundos mensajeros?¿A quiénes activan estos segundos mensajeros?

Sistema del fosfatidilinositol bifosfato (PIP2)Sistema del fosfatidilinositol bifosfato (PIP2)
¿Qué proteína G participa?¿Qué proteína G participa?
Es una cascada de señalización iniciada por GPCR que estánEs una cascada de señalización iniciada por GPCR que están
asociados a la proteínaasociados a la proteína GqGq..
En este caso participan tanto la GEn este caso participan tanto la Gααq como la Gq como la Gβγβγ..

Tanto la GTanto la Gααq como la Gq como la Gβγβγ son capaces de estimular a una proteínason capaces de estimular a una proteína
citoplasmática, lacitoplasmática, la fosfolipasa Cfosfolipasa C (PLC).(PLC).
Existe una gran variedad de PLCs, de acuerdo a los dominios queExiste una gran variedad de PLCs, de acuerdo a los dominios que
poseen y a su funciónposeen y a su función
¿Quién sintetiza DAG e IP3?¿Quién sintetiza DAG e IP3?

Nombre Variantes Tejidos Activada por
PLC-β1 β1a, β1b Cerebro
GPCR
PLC-β2 β2a, β2b Cerebro y sangre
PLC-β3 β3a, β3b
Cerebro, hígado,
ovario
PLC-β4 β4a, β4b Cerebro y ojo
PLC-γ1 γ1a, γ1b Cerebro y embrión
RTK
PLC-γ2 N/A Nodo linfático
PLC-δ1 δ1a, δ1b Cerebro y testículo
?PLC-δ3 δ3a, δ3b Cerebro
PLC-δ4 δ4a, δ4b, δ4c Cerebro
PLC-ε ε1a, ε1b, ε1c
Cerebro y tejido
conectivo
GPCR o RTK
PLC-ζ ζ1a, ζ1b, ζ1c Testículo ?
PLC-η1 η1a, η1b, η1c, η1d Cerebro y testículo
?
PLC-η2 η2a, η2b, η2c
Cerebro, ojo y
páncreas
Familia de las PLCsFamilia de las PLCs

Todas las PLCs catalizan laTodas las PLCs catalizan la
misma reacción a partir delmisma reacción a partir del
sustrato fosfatidilinositol 4,5sustrato fosfatidilinositol 4,5
bifosfato o PIP2.bifosfato o PIP2.
La actividad enzimática de lasLa actividad enzimática de las
PLCs produce dos segundosPLCs produce dos segundos
mensajeros:mensajeros:
Diacilglicerol (DAG)Diacilglicerol (DAG)
Inositol 1,4,5 trifosfato (IP3).Inositol 1,4,5 trifosfato (IP3).

Estructura de la PLC del tipoEstructura de la PLC del tipo ββ
GGααqqGGβγβγ

Unión de PLCUnión de PLCββ3 a G3 a Gααq-GTPq-GTP
GGααq-GTPq-GTP

Blanco del DAG: Proteína quinasa C (PKC)Blanco del DAG: Proteína quinasa C (PKC)
ConvencionalesConvencionales: lípidos, DAG, Calcio: lípidos, DAG, Calcio
NovelesNoveles: lípidos, DAG: lípidos, DAG
AtípicasAtípicas: lípidos: lípidos

Activación de las PKCActivación de las PKC
TraslocaciónTraslocación
a membranaa membrana
FosforilaciónFosforilación
de sustratode sustrato

SintetizadoSintetizado
por lapor la
PLCPLC
(G(Gααq)q)
Activa laActiva la
PKCPKC
Ésteres de forbol: semejantes a DAG,Ésteres de forbol: semejantes a DAG,
pero no se pueden degradarpero no se pueden degradar
tumorestumores

Sistema del PIP2 (DAG)Sistema del PIP2 (DAG)

Blanco del IP3: canales de CalcioBlanco del IP3: canales de Calcio
Concentración de CaConcentración de Ca
intracelular=10 Mintracelular=10 M-7-7
++++
Concentración de CaConcentración de Ca
extracelular=10 Mextracelular=10 M-3-3
++++

Sistema del PIP2 (IP3)Sistema del PIP2 (IP3)

Funciones del IP3Funciones del IP3
Proliferación celularProliferación celular
Contracción muscular (retículo sarcoplásmico)Contracción muscular (retículo sarcoplásmico)
Plasticidad cerebelar (células de Purkinje)Plasticidad cerebelar (células de Purkinje)
Enfermedad de HuntingtonEnfermedad de Huntington: receptor más sensible a IP3, gran: receptor más sensible a IP3, gran
liberación de calcio, degradación neuronalliberación de calcio, degradación neuronal
Enfermedad de AlzheimerEnfermedad de Alzheimer: mayor liberación de calcio, mejoras con: mayor liberación de calcio, mejoras con
bloqueadores de este ion y con litio, que modifica el metabolismobloqueadores de este ion y con litio, que modifica el metabolismo
del IP3del IP3

Señalización por CalcioSeñalización por Calcio
Balance del calcioBalance del calcio
Entrada a la célula a través deEntrada a la célula a través de
canales accionados por voltajecanales accionados por voltaje
(VOC), ligando (ROC) o depósitos(VOC), ligando (ROC) o depósitos
internos (SOC).internos (SOC).
Salida de la célula porSalida de la célula por
intercambiador sodio/calcio o porintercambiador sodio/calcio o por
calcio/ATPasacalcio/ATPasa

Señalización por CalcioSeñalización por Calcio
Calcio intracelular como segundo mensajero:Calcio intracelular como segundo mensajero:
Salida del retículo por receptoresSalida del retículo por receptores
de IP3 o de rianodina (sede IP3 o de rianodina (se
equilibra con calcio/ATPasa)equilibra con calcio/ATPasa)
Salida de mitocondria porSalida de mitocondria por
intercambiador sodio/calcio (seintercambiador sodio/calcio (se
equilibra con el uniporter)equilibra con el uniporter)

Procesos en los que participa el calcio como segundo mensajeroProcesos en los que participa el calcio como segundo mensajero
•Excitabilidad nerviosa (liberación de neurotransmisores)Excitabilidad nerviosa (liberación de neurotransmisores)
•Contracción muscular (en los tres tipos musculares)Contracción muscular (en los tres tipos musculares)
•Secreción de hormonasSecreción de hormonas
•Regulación enzimática (PKC, PDE)Regulación enzimática (PKC, PDE)
•Coagulación de la sangreCoagulación de la sangre
•Fertilización del óvulo (activación)Fertilización del óvulo (activación)
•Muerte celular programada (apoptosis)Muerte celular programada (apoptosis)

Proteínas efectoras a las que se une el calcioProteínas efectoras a las que se une el calcio
No enzimáticasNo enzimáticas
CalmodulinaCalmodulina
Troponina C (músculo)Troponina C (músculo)
Anexinas (PLA)Anexinas (PLA)
EnzimáticasEnzimáticas
PKC (fosforilación)PKC (fosforilación)
PDE (cAMP a AMP)PDE (cAMP a AMP)
Calpaínas (proteasas)Calpaínas (proteasas)

Unión del calcio a proteínas efectorasUnión del calcio a proteínas efectoras
““ManoMano
EF”EF”
TroponinaTroponina
CC

•Ampliamente distribuida enAmpliamente distribuida en
todos los tejidostodos los tejidos
•Cuatro sitios de unión a calcioCuatro sitios de unión a calcio
•Une numerosas proteínasUne numerosas proteínas
blanco (quinasas)blanco (quinasas)
•Acciona sobre mecanismos deAcciona sobre mecanismos de
actividad enzimática, canalesactividad enzimática, canales
iónicos y transcripción de genesiónicos y transcripción de genes
(CREB-también estimulado por(CREB-también estimulado por
cAMP)cAMP)
CalmodulinaCalmodulina

(3)(3)

Receptores tirosina quinasa (RTK)Receptores tirosina quinasa (RTK)
•A diferencia de los GPCR, poseenA diferencia de los GPCR, poseen
actividad quinasa intrínseca o se asocianactividad quinasa intrínseca o se asocian
directamente a enzimas.directamente a enzimas.
•Atraviesan la membrana plasmática unaAtraviesan la membrana plasmática una
sola vez.sola vez.
•También poseen especificidad de ligando.También poseen especificidad de ligando.
•Necesitan formar complejos (dímeros)Necesitan formar complejos (dímeros)
para poder activar las vías de señalizaciónpara poder activar las vías de señalización
intracelular.intracelular.
•En algunos casos están formados por másEn algunos casos están formados por más
de una cadena proteica.de una cadena proteica.

Familias de receptores tirosina quinasaFamilias de receptores tirosina quinasa

Receptores con actividadReceptores con actividad
tirosina quinasa intrínsecatirosina quinasa intrínseca
En algunos casos (receptor del factor de crecimiento epidérmico,En algunos casos (receptor del factor de crecimiento epidérmico,
EGF), la unión del ligando induce la dimerización.EGF), la unión del ligando induce la dimerización.

Cada receptor fosforila al otro en residuos tirosina citoplasmáticos,Cada receptor fosforila al otro en residuos tirosina citoplasmáticos,
hablándose de «autofosforilación»hablándose de «autofosforilación»
Las fosforilaciones exponen sitios de unión a otras proteínas de laLas fosforilaciones exponen sitios de unión a otras proteínas de la
vía de señalización que son fosforiladas por el RTKvía de señalización que son fosforiladas por el RTK

En otros casos (receptor de insulina), la unión del ligando induceEn otros casos (receptor de insulina), la unión del ligando induce
directamente un cambio conformacionaldirectamente un cambio conformacional

El cambio conformacional permite que cada dominio citoplasmáticoEl cambio conformacional permite que cada dominio citoplasmático
fosforile al otrofosforile al otro
Las fosforilaciones exponen sitios de unión a otras proteínas de laLas fosforilaciones exponen sitios de unión a otras proteínas de la
vía de señalización que son fosforiladas por el RTKvía de señalización que son fosforiladas por el RTK

Algunos RTK (factor de crecimiento derivado de plaquetas, vascularAlgunos RTK (factor de crecimiento derivado de plaquetas, vascular
endotelial) activan la vía del fosfatidilinositolendotelial) activan la vía del fosfatidilinositol
Una vez autofosforilados, activan a la PLCUna vez autofosforilados, activan a la PLCγγ por fosforilación enpor fosforilación en
tirosinatirosina
Se produce DAG e IP3Se produce DAG e IP3

Receptores asociados aReceptores asociados a
tirosina quinasa extrínsecatirosina quinasa extrínseca
Poseen estructura similar a los RTK, pero no tienen sitio catalíticoPoseen estructura similar a los RTK, pero no tienen sitio catalítico
Dimerizan en presencia de ligando (hormona de crecimiento,Dimerizan en presencia de ligando (hormona de crecimiento,
prolactina)prolactina)
Se asocian directamente con proteínas quinasa citoplasmáticas queSe asocian directamente con proteínas quinasa citoplasmáticas que
los fosforilan, exponiendo sitios de unión a proteínas de la víalos fosforilan, exponiendo sitios de unión a proteínas de la vía
reguladaregulada

Activación de diferentes vías por RTKActivación de diferentes vías por RTK

Diversidad de acción de los diferentes RTKsDiversidad de acción de los diferentes RTKs
Receptores de la familia del factor de crecimiento epidérmicoReceptores de la familia del factor de crecimiento epidérmico

La mayoría de losLa mayoría de los
dominiosdominios
citoplasmáticoscitoplasmáticos
fosforilados en tirosinafosforilados en tirosina
de los RTK tienende los RTK tienen
afinidad por losafinidad por los
dominiosdominios SH2SH2 de otrasde otras
proteínas a las cualesproteínas a las cuales
fosforilafosforila
Unión de proteínas a RTK activadosUnión de proteínas a RTK activados

Variedad de proteínas con dominio SH2Variedad de proteínas con dominio SH2

Activadores de señalización por RTKs:Activadores de señalización por RTKs:
pequeñas proteínas Gpequeñas proteínas G

Pequeñas proteínas GPequeñas proteínas G

Pequeñas proteínas GPequeñas proteínas G
•Regulan diferentes actividades celulares:Regulan diferentes actividades celulares:
•Crecimiento (a través de proteínas quinasa)Crecimiento (a través de proteínas quinasa)
•Reorganización del citoesqueleto (movimiento, tamaño, plasticidadReorganización del citoesqueleto (movimiento, tamaño, plasticidad
neuronal)neuronal)
•Tráfico intracelular (secreción de hormonas).Tráfico intracelular (secreción de hormonas).
•Una de ellas, RAS, posee uno de los genes más comunmente mutadosUna de ellas, RAS, posee uno de los genes más comunmente mutados
en tumores humanos.en tumores humanos.
•De estas mutaciones, las más comunes están relacionadas con laDe estas mutaciones, las más comunes están relacionadas con la
pérdida de actividad GTPasapérdida de actividad GTPasa Ras permanece activa yRas permanece activa y
estimula el crecimiento celular constante.estimula el crecimiento celular constante.

Complejidad de las vías de señalizaciónComplejidad de las vías de señalización
GPCRGPCR

cAMPcAMP

InsulinaInsulina

Factor deFactor de
crecimientocrecimiento
epidérmicoepidérmico

Transducción de señales y saludTransducción de señales y salud
Los GPCR son la familia más grande de receptoresLos GPCR son la familia más grande de receptores
transmembranatransmembrana
Son clave en la comunicación endocrinológica (sensores delSon clave en la comunicación endocrinológica (sensores del
ambiente):ambiente):
•OlfatoOlfato
•GustoGusto
•VisiónVisión
•NeurotransmisiónNeurotransmisión
•Secreción hormonalSecreción hormonal
•QuimiotaxisQuimiotaxis
•ExocitosisExocitosis
•Control de la presión arterialControl de la presión arterial
•EmbriogénesisEmbriogénesis
•Crecimiento y diferenciación celularCrecimiento y diferenciación celular
•DesarrolloDesarrollo
•Infección viralInfección viral
•CarcinogénesisCarcinogénesis

Muchas enfermedades endócrinas se deben a mutaciones en losMuchas enfermedades endócrinas se deben a mutaciones en los
GPCR que llevan a su pérdida de función (GPCR que llevan a su pérdida de función (hipofenotiposhipofenotipos) o) o
ganancia de función (ganancia de función (hiperfenotiposhiperfenotipos).).
Pérdida de funciónPérdida de función: no se transmite la señal del correspondiente: no se transmite la señal del correspondiente
agonista, resistencia a la acción de la hormona, deficienciaagonista, resistencia a la acción de la hormona, deficiencia
hormonal.hormonal.
Ganancia de funciónGanancia de función: activación constitutiva independiente del: activación constitutiva independiente del
agonista, asemeja un exceso de hormona.agonista, asemeja un exceso de hormona.

Existen otras enfermedades asociadas directamente a lasExisten otras enfermedades asociadas directamente a las
proteínas G heterotriméricas (proteínas G heterotriméricas (αβγαβγ))
•Cólera (toxina deCólera (toxina de Vibrio choleraeVibrio cholerae que modifica Gque modifica Gααs)s)
•Tos convulsa (toxina deTos convulsa (toxina de Bordetella PertussisBordetella Pertussis que modifica Gque modifica Gααi)i)
•Adenoma de pituitaria y tiroidesAdenoma de pituitaria y tiroides
•Adenoma de glándula adrenal y ovarioAdenoma de glándula adrenal y ovario
•Hipertensión esencialHipertensión esencial
•Ceguera nocturnaCeguera nocturna

Mutaciones que causan pérdida de función en GPCRMutaciones que causan pérdida de función en GPCR

Mutaciones que causan ganancia de función en GPCRMutaciones que causan ganancia de función en GPCR

En el caso de las vías de señalización reguladas por los RTK yEn el caso de las vías de señalización reguladas por los RTK y
las pequeñas G, la mayor parte de las enfermedades asociadas selas pequeñas G, la mayor parte de las enfermedades asociadas se
deben a mutaciones que llevan a trastornos del crecimientodeben a mutaciones que llevan a trastornos del crecimiento
celular que derivan en tumores.celular que derivan en tumores.

¡Muchas gracias!¡Muchas gracias!

Transducción de señales celulares

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