2. Definición
• Dengue es el homónimo castellano del
vocablo suahili ‘’dengue’’ para calambre
súbito.
• Es una enfermedad febril infecciosa, de
etiología viral sistémica, transmitida por
mosquitos Aedes aegypti (cantor egipcio), de
presentación clínica variable, evolución poco
predecible, auto limitada y temporalmente
incapacitante.
3. Epidemiología
• De acuerdo con la Organización Mundial de la
Salud, la incidencia del dengue ha aumentado
extraordinariamente en todo el mundo en los
últimos decenios.
• Unos 2,5 mil millones de personas (dos quintos
de la población mundial) corren el riesgo de
contraer la enfermedad cada año…
• Sólo en 2007 se notificaron más de 890,000 casos
en las Américas, de los cuales 26,000 [fueron de
dengue hemorrágico, DH]…
4. El dengue es endémico en todos los
países cercanos al Ecuador.
9. Aedes aegypti
• Es miembro del subgénero Stegomyia
dentro del género Aedes (al que
pertenece el estrechamente emparentado
Aedes albopictus vector también del
Dengue).
10. Aedes aegypti
• Es endémico de las áreas tropicales y subtropicales.
• Necesita de temperaturas templadas o tibias y de
aguas estancadas para oviponer y lograr el
desarrollo de las larvas.
• En épocas de lluvia aumenta el número de casos.
• Es un vector muy eficiente: un infectado entre 100
es suficiente para iniciar un brote epidémico
importante.
13. Virus del dengue
• Pertenece al grupo B
de los arbovirus de la
familia Flaviviridae,
del género Flavivirus.
Este serocomplejo
está conformado
por cuatro
serotipos
denominados
DENV1 a DENV4.
14. contiene un genoma de
ARN rodeado por una
nucleocápside de simetría
icosaédrica, de 30 nm de
diámetro, la cual está
constituida por la proteína
C—de 11 kd—y una
envoltura lipídica de 10 nm
de grosor (obtenida de las
células del huésped)
asociadas a una proteína
de membrana (M) y otra
de envoltura (E), que da
lugar a las proyecciones
que sobresalen de la
superficie de los viriones.
15. • Proteína C. La proteína de la cápside, también conocida
como proteína core. Su estructura secundaria consiste
en cuatro hélices alfa que cumplen diferentes
funciones:
La hélice 1, posee
La hélice 2 posee una naturaleza muy
aminoácidos de carácter hidrofóbica, interviene durante el ensamblaje
básico que se asocian y unen de la ribonucleoproteína y de la partícula viral.
fuertemente al ARN genómico Actúa como una bisagra que favorece el
recién sintetizado; de esta acercamiento del ARN viral al resto de la
manera, se forma el complejo proteína C anclada en la membrana del
riboproteico o nucleocápside retículo endoplásmico, recluta pequeñas gotas
que protege al ARN viral de lipídicas (lipid droplets), que promueven la
la degradación y promueve formación de la partícula viral. Además,
la organización del ARN en el favorece y completa el ensamblaje de las
interior de la partícula viral en partículas virales.
formación.
las hélices 3 y 4 son hidrofóbicas y anclan la proteína a la
membrana del retículo endoplásmico.
16. Proteína precursora de membrana (prM) y proteína
de membrana (M).
• prM está presente en los viriones
inmaduros y junto con la proteína M,
participa fundamentalmente en el proceso
de maduración de la partícula viral.
• Resultados sugieren que el péptido
ApoptoM de la proteína M podría estar
involucrado en la muerte celular y el daño
tisular sufrido durante la infección.
17. Proteína E
Proteína de envoltura E posee tres dominios denominados I, II y III, y se
distribuye sobre la superficie del virus, formando complejos homodiméricos de
tipo cabeza-cola. Los dominios II y III de cada una de las proteínas del
homodímero son determinantes para las interacciones entre el virus y los
receptores de las células vulnerables. Por otra parte, la glucoproteína E es el
principal inmunógeno del virus, por lo tanto estimula la respuesta inmune
del individuo e induce la producción de anticuerpos neutralizadores.
La importancia funcional de la proteína E radica en que es la única
proteína viral que interactúa con las moléculas receptoras de la
membrana plasmática de las células vulnerables que favorecen la
endocitosis del virus. Por lo tanto, las mutaciones y modificaciones
posteriores a la transducción que sufre esta proteína en cada ciclo de
replicación, pueden afectar directamente la eficiencia de la replicación, la
virulencia y el tropismo del DENV, al igual que puede regular el
establecimiento y el control de la infección por parte del sistema
inmunitario.
18. Proteínas no estructurales: NS1, NS2A,
NS2B, NS3, NS4A, NS4B y NS5.
• La proteína NS1 puede estimular al sistema inmunitario.
• Ns2A coordina de un modo aún no muy bien definido, si el ARN genómico
producido en cada ciclo de replicación se utiliza como nueva plantilla para
generar las formas replicativas y los intermediarios replicativos o si se
asocia dentro de la nucleocápside durante el ensamblaje viral.
• NS2B Interactúa con el dominio proteasa de la proteína NS3 para actuar
como cofactor de ésta.
• NS3 actúa como trifosfatasa de nucleótidos estimulada por ARN (NTPase)
y como helicasa del ARN (NS3Hel); ambas funciones son indispensables
en la replicación viral.
• la proteína NS5 actúa como la única polimerasa durante la replicación y
transcripción virales.
20. La circulación del DENV entre
humanos y mosquitos se
presenta cuando el mosquito
se alimenta con la sangre de
un individuo virémico.
21. El mosquito, al ingerir sangre humana infectada, favorece la infección de las células
epiteliales de su intestino; luego, las partículas virales producidas en estas células, son
liberadas al hemocele y hacia algunos órganos del mosquito, como las glándulas
salivares, las cuales se convierten en órganos reservorios para el virus.
22. • El ciclo se completa cuando un mosquito
infectado pica a una persona sana.
23. El virus es fagocitado por células de
Receptor para Langerhans (dendríticas), macrófagos y
laminina (LAMR1). monocitos…
Dominio III proteoglucanos
de GP-E como el heparán sulfato.
proteína de adhesión
celular ICAM-3 o DC-
SIGN (Dendritic Cell-
Specific Intercellular
Adhesion Molecule-3-
Grabbing Non-
integrin, CD209).
‘’Los proteoglucanos como el heparán sulfato,
por su alta carga negativa, pueden actuar como
un receptor primario para favorecer el
acercamiento de las partículas virales a la
superficie celular y, una vez establecido este
acercamiento, facilitarían la interacción de la
proteína E con proteínas de la superficie para
favorecer la endocitocis del virus’’
24. …Y es transportado hacia
los ganglios linfáticos locales
en donde se replica durante
2 a 3 días…
25. Proteína C
Proteína E hélices 1 y 2
(protección y ensamblaje)
(adhesión)
Proteína NS3
(NTPasa y Helicasa) Proteína M
y prM
Proteína (maduración)
NS2B
Proteína NS2A (cofactor)
(Coordinación del RNA
genómico)
Proteína C
Hélices 3 y 4
(anclaje al RE)
26. Las principales células diana de la
infección por DENV son los
monocitos, los macrófagos, las
células dendríticas y los
linfocitos CD4+ y CD8+…
…En los cuales circula en la
sangre hasta por 5 días después
de su replicación en los ganglios
linfáticos.
También se replica en menor grado en la piel, el
hígado, bazo…
27. Una vez establecida la infección
en el huésped, las células
expresan como primera línea de
defensa el interferón (IFN) de tipo
I (α y β), que busca inhibir la
replicación viral.
28. se inicia el proceso de presentación de antígenos mediante el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de
tipo I y II, lo que conlleva a que células como las NK ataquen a las células infectadas y liberen, junto a los
linfocitos T, el IFN de tipo II (γ). Es el fenómeno responsable del control de la infección, ya que se establece un
estado antiviral mediado por IFN que evita la replicación del virus en las células infectadas o la infección de
nuevas células. También puede inducir la apoptosis de las células infectadas o alteradas.
29. Los síntomas típicos del dengue
probablemente reflejan la respuesta del
Interleucinas
organismo a las citocinas. Anorexia
pirógenas. VSG
El Dolor musculoesquelético (fiebre rompehuesos)
posiblemente podría reflejar la infección viral de la
médula ósea, incluyendo macrófagos y células
dendríticas móviles (CD11b/CD18 [MAC-1]-positivo)
y células adventicias reticulares relativamente
inmóviles (factor de crecimiento del nervio receptor
positivo).
Mialgia, una característica cardinal de la
enfermedad, puede también indicar cambios
patológicos en el músculo, caracterizado por
un moderado infiltrado perivascular
mononuclear con acumulación de lípidos.
Cefalea, dolor retro-ocular.
30. Congestión visceral se pone de
manifiesto en el hígado, con hiperplasia
de células de kupffer, que se presenta
clínicamente como hepatomegalia
blanda, no dolorosa al tacto
Hepatomegalia +2cm
66% tiene algún grado de
necrosis hepática.
31. • esta respuesta inmunitaria es la que normalmente
se presenta en los pacientes infectados por primera
vez que logran resolver la infección (esto no es una
regla).
• Después de una infección, hay inmunidad cruzada
contra cualquier serotipo que dura
aproximadamente 6 meses y después hay
inmunidad serotípica específica de por vida.
32. • Sin embargo, en los pacientes que sufren
una nueva infección con un serotipo diferente
al que causó la primera (frecuente en zonas
endémicas donde circula más de un serotipo
de DENV), ocurre un fenómeno que estimula
y exacerba la respuesta inmunitaria del
paciente, lo que aumenta las probabilidades
de que desarrolle dengue grave, con
manifestaciones hemorrágicas o sin ellas.
33. • El desarrollo del dengue grave y su
asociación con las reinfecciones está bien
argumentada clínica y experimentalmente.
34. Teoría de la potenciación de la infección dependiente o
mediada por anticuerpos
Los anticuerpos Reconocen y forman complejos Este mecanismo Estos complejos virus-
producidos y dirigidos con el segundo serotipo de virus incrementa la proporción anticuerpos se unen a
contra el serotipo de causante de la reinfección… de células infectadas, la los monocitos y
DENV que causó la viremia y la capacidad de macrófagos mediante
infección por primera dispersión del virus en el los receptores Fc,
vez… organismo… favoreciendo la
penetración del virus.
Anticuerpos NO
neutralizantes
35. Resultado:
• Activación masiva de células como
linfocitos y macrófagos, induciendo la
liberación de grandes cantidades de
citocinas y otros factores solubles que
alteran, entre otros aspectos, la fisiología
del tejido endotelial, lo que facilita la
extravasación y la formación de edemas,
petequias y hemorragias.
36. Dengue grave se debe
principalmente a:
Aumento de la permeabilidad
vascular por anafilotoxinas y
lesión endotelial
Coagulopatía
de consumo
37. Aumento de la permeabilidad vascular por
anafilotoxinas y lesión endotelial
• En algunos de los pasos de las vías del complemento se liberan pequeños
fragmentos, como son C3b, C4b y C5b, con importantes funciones inductoras de
inflamación por su acción estimulante de células cebadas, con lo que éstas liberan
mediadores responsables de reacciones anafilácticas.
38. • De esta manera se provoca la contracción del músculo liso de la parte venosa de
los vasos sanguíneos de la zona infectada, con lo se produce una vasodilatación y
por consiguiente un aumento de la permeabilidad del vaso. El aumento de la
permeabilidad vascular extensa se asocia con activación inmune, como se manifiesta por
aumento de los niveles de plasma de TNF- α y de su receptor soluble (sTNFR/75), IL-6 e
IL-8, IFN- γ, y de otros mediadores y la producción local endotelial de la IL-8 RANTES con
la muerte apoptótica de células endoteliales.
39. • En pacientes con diagnóstico de dengue
sin signos de alarma, se detectan altas
cantidades de citocinas de tipo Th1 como
IFNγ e interleucina 2 (IL-2) citocinas de Inmunidad
Celular
• Mientras que, en los pacientes con
dengue grave, se detectan citocinas de
tipo Th2, como las IL-4, IL-6, IL-8 e IL-10.
citocinas de Inmunidad
humoral
40. • Presencia de hemoconcentración debida a la fuga de plasma al espacio
extravascular por el aumento en la permeabilidad de los vasos sanguíneos, lo
que determina la severidad del cuadro clínico.
• Incremento del hematocrito 20% o más en la fase aguda
• Tendencia del hematocrito en muestras secuenciales (por ejemplo, 40, 43, 45,
etc.)
• Relación hematocrito/hemoglobina: 3.5 o mayor
41.
42. • USG buscando derrame pericárdico,
pulmonar y ascitis y en presencia de dolor
abdominal la búsqueda intencionada de
edema de la pared de la vesícula biliar,
crecimiento de los órganos abdominales
como datos de congestión.
47. • En este punto las plaquetas circulantes
tratarán de cerrar los puntos de lesión
endotelial, lo que conlleva a una utilización
descontrolada de éstas células.
48. Coagulopatía de consumo
‘’Los complejos Ag-Ac activan la vía del complemento y producen grandes
cantidades de C3a y C5a… El C5a es potente quimiotactico, activa los neutrofilos,
provoca la producción de leucotrieno B4, induce la de granulación de los
mastocitos, y produce contractura de los músculos lisos. Además, activa el
sistema la coagulación al inducir la producción del activador de la
tromboplastina.’’
49. Éste fenómeno causa las
manifestaciones clínicas
conocidas como ‘’petequias’’
(zonas de microhemorragias de
1-2mm).
NO desaparecen
a la presión.
50. * Los menores de un año que presentan signos de dengue grave al ser infectados por primera vez por
un serotipo de DENV, desarrollan estos signos por la presencia de anticuerpos anti-DENV transmitidos
verticalmente por sus madres.
51. Producción
Consumo
plaquetaria
•Semivida 8-12 días
•1 x 1011 plaquetas
producidas cada
día.
56. TAC que muestra hemorragia en el tronco cerebral y cuarto ventrículo con edema
difuso en ambos compartimentos, supra e infratentoriales.
Hemorragia más grave es Los hallazgos por TC de Edema son:
1. Disminución en la densidad de la sustancia blanca.
la que se origina en el 3. Efecto de masa con compresión ventricular.
4. Indentaciones del edema cerebral en forma de
SNC. “hoja de palma” en el espesor de la sustancia gris.
57. • Hemorragia no aparece hasta que las
plaquetas bajan a menos de 50.000/ μl.
• La hemorragia por dengue, sobre todo en
tubo digestivo, si no es tratada puede
llegar a evolucionar a un shock
hipovolémico con consecuencias fatales.
58. • Se han encontrado cifras séricas muy altas de TNF-α
e IL-6 en los pacientes que tuvieron manifestaciones
hemorrágicas.
• Los picos más altos de ambas coinciden en el tiempo y
siempre son detectadas el día en que el paciente entra
en choque.
Día del
choque
Día antes Día
del choque después
del choque
TNF-α
Valores normales de
IL-6 y TNF- α
IL-6
63. Las 5 preguntas clave en la evaluación de un caso de
dengue
¿Tiene dengue?
¿Tiene Hemorragia no severa o trombocitopenia
<100,000/mm3?
¿Tiene alguna comorbilidad?
¿Tiene signos de alarma?
¿Está en choque?
64. Fiebre de menos de 7 días sin afección de vías aéreas + 2 de los siguientes
signos y síntomas
Anorexia o náuseas
Erupciones cutáneas
Cefalea o dolor retroocular
Malestar general, mioartralgias
Leucopenia, trombocitopenia
Diarrea o vómitos
Petequias o prueba de torniquete positiva
Paciente de cualquier edad y sexo que haya viajado o viva en zonas endémicas o con
transmisión de dengue.
65. Prueba de
torniquete
Se mide la presión arterial media y
se insufla el esfigmomanómetro por
5 min.
La prueba es positiva cuando aparecen
más de 30 petequias en un área de
10x10cm.
66. Condiciones co-existentes (comorbilidad) Signos de alarma
Embarazo
Dolor abdominal intenso y continuo (signo
Menores de 3 meses cardinal)
Vómito persistente o incoercible (>5)
Adultos mayores (más de 70 años)
Obesidad Derrame seroso (clínica, laboratorio o imagen)
Diabetes Mellitus Sangrado de mucosas
Cardiopatías
Alteraciones neurológicas, letargo, irritabilidad
Otras condiciones clínicas (Hemoglobinopatías etc.
etc)
Incremento brusco del hematócrito
Riesgo social: vivir solo, difícil acceso a hospital, concomitante con un descenso del número de
pobreza extrema, etc. plaquetas
Dengue grave: uno o más de los siguientes hallazgos
Fuga de plasma
•Choque (SCD)
•Acumulación de líquidos con insuficiencia cardíaca o paro respiratorio
Sangrado grave (según criterio clínico)
Daño orgánico importante:
Hígado: GPT o GOT >1000
SNC: disminución del estado de consciencia
Corazón y otros órganos
67. Dengue sin signos de alarma TRATAMIENTO
Manejo ambulatorio en el hogar
Educación a los responsables
Líquidos orales abundantes
•Lactantes: Leche materna más otros líquidos de
¿Tiene dengue? SI acuerdo a su edad
¿Tiene Hemorragia no severa o •Niños mayores y adolescentes: dieta con
trombocitopenia <100,000/mm3? NO abundantes líquidos y vida suero oral.
¿Tiene alguna comorbilidad? NO
¿Tiene signos de alarma? NO
¿Está en choque? NO
Fiebre: paracetamol 10-15mg/kg/dosis/6hrs
Dipirona: Sólo en casos de fiebre refractaria,
antecedentes de convulsión febril
NO usar Salicilatos, AINES
Control médico cada 24 horas hasta 48 horas después
de haber cedido la fiebre.
68. inhibición irreversible de la
actividad de la ciclooxigenasa
por acetilación irreversible
del grupo hidroxilo-serina
(formación de enlaces
covalentes) de dicha enzima.
De esta forma se interrumpe la
transformación del ácido
araquidónico en sus derivados
ciclooxigenados así como los
mecanismos fisiopatológicos
en los que éstos están
implicados, reduciéndose la
producción de tromboxano A2
(TxA2).
69. Dengue con comorbilidad TRATAMIENTO
El paciente debe ser internado en el
hospital
BHC al ingreso y repetir cada 24 horas
¿Tiene dengue? SI
Líquidos VO (supervisado)
¿Tiene Hemorragia no severa o NO
trombocitopenia <100,000/mm3? SI
¿Tiene alguna comorbilidad? SI Si no tolera la vía oral, hidratar con
¿Tiene signos de alarma? NO líquidos IV a dosis de mantenimiento,
¿Está en choque? NO excepto si está deshidratado.
Re-evaluar de acuerdo a evolución clínica
Epistaxis: considere taponamiento
Si durante la re-evaluación se detectan
signos de alrma, iniciar líquidos de
reposición IV
70. Dengue con TRATAMIENTO
signos de el paciente debe ser internado en el hospital
alarma
Datos clínicos que requieren manejo con Laboratorio:
hidratación IV: •Gasometría
Taquicardia •Ácido Láctico
Taquipnea •Electrólitos
Hipotermia distal •Urea, creatinina, AST, ALT (GOT, GPT)
Hipotensión postural (disminución de •PCR
presión de pulso entre 11 y 20mmhg) •Hematócrito al ingreso
¿Tiene dengue? SI Paciente derivado al hospital: Administre líquidos IV: Lactato de Ringer o
¿Tiene Hemorragia no
severa o
conceptos importantes Solución salina Isotónica:
trombocitopenia
<100,000/mm3? •Administrar líquidos IV necesario para 1.- Carga de 10ml/kg en una hora
SI/NO mantener una buena perfusión y diuresis RE-EVALUAR
¿Tiene alguna de 1ml/kg/hr
comorbilidad? SI/NO 2.- Si el paciente se estabiliza, seguir con
¿Tiene signos de
alarma? SI
•Manejo hídrico IV sólo es necesario solución salina:
¿Está en choque? NO por 24/48hrs -7ml/kg/hr (≤15kg) o 5ml/kg/hr (>15kg) en 2
horas
•Reducir los fluidos IV gradualmente (final -5ml/kg/hr (≤15kg) o 3ml/kg/hr (>15kg) en 2
de la fase crítica) indicado por: horas
-La diuresis y/o ingesta de líquidos VO -Si sigue estable, pasar a Hidratación de
adecuadas mantenimiento
-El hematocrito disminuye por debajo de
la línea de base en un paciente estable 3.- Si aparecen signos de choque repetir las
cargas cada 20 minutos y RE-EVALUAR
-Se pueden repetir las cargas hasta 3 veces
71. Dengue Grave TRATAMIENTO
Unidad de Cuidados Intensivos
¿Tiene dengue? SI Administre líquidos IV: Lactato de Ringer o Solución Salina Isotónica:
¿Tiene Hemorragia no severa o
A.- Iniciar con cargas 10ml/kg/do y repetir cada 20min (máximo 3
trombocitopenia <100,000/mm3? SI/NO cargas) RE-EVALUAR
¿Tiene alguna comorbilidad? SI/NO -Seguir con solución salina:
¿Tiene signos de alarma? SI/NO -10ml/kg/hr por 2 horas
¿Está en choque? SI -7ml/kg/hr (≤15kg) o 5ml/kg/hr (>15kg) en 2 horas
-5ml/kg/hr (≤15kg) o 3ml/kg/hr (>15kg) en 2 horas
Laboratorio: Si sigue estable, pasar a Hidratación de mantenimiento
-Tipificación – Hto y Hb c/ 2-4h
-Plaquetas c/ 12-24h Si el choque persiste a pesar del tratamiento con cristaloides
considerar otros expansores de plasma como:
-Hemacel IMPORTANTE
Criterios de hemoconcentración por -Albúmina -NO usar dextrán
Cálculo de líquidos de
hematocrito -Plasma fresco -Corregir acidosis,
mantenimiento
concentrado hipoglicemia,hipocalcemia
Poblacione Valores Considerar Peso en Kg volumen de
s normales hemo- mantenimiento Si el paciente se estabiliza, seguir con solución salina:
concentrac 10ml/kg/hr por 2 horas
ión <10 100ml/kg/día -7ml/kg/hr (≤15kg) o 5ml/kg/hr (>15kg) en 2 horas
Lactante 33-34% >40% 10-20 1000 + -Si sigue estable, pasar a Hidratación de mantenimiento
50ml/kg/día
Escolar 34-35% >42% x (Kg arriba B.- Si el choque persiste a pesar de tratamiento, tomar un segundo
de 10) hematócrito:
Mujeres 35-40% >44%
>20 1500 + Si hematócrito en ascenso: utilizar cristaloides como
20ml/kg/día -Hemacel -Plasma fresco congelado
Hombres 38-40% >48% x (Kg arriba -Albúmina -NO utilizar dextrán
de 20)
Medidas Generales Si hematócrito en descenso: Transfusión de sangre
Si persisten los signos de choque: valorar
•Oxígeno 2-3 litros por cánula nasal •Pérdidas ocultas
•Signos vitales c/30 min hasta estabilización Insuficiencia cardíaca por miocardiopatía
•Observar para detectar cianosis Sangrado del SNC
•Hemorragias moderadas con Htco y Hb estables: se tratan con Falla de bomba: considere uso de inotrópicos
cristaloides Hemorragias graves (caída del Hto >40% y/o Hb<10gr/dl) transfundir
•Balance hídrico y diuresis horaria CGR
•En caso de persistencia de sangrado moderado o grave a pesar de
transfusión de GCR: transfundir plaquetas
72. Criterios de alta (WHO)
Cuando se cumplan todos los siguientes criterios:
•Mejoría clínica evidente en las condiciones generales del paciente
•Hematócrito estable, sin líquidos intravenosos
•Ausencia de dinea y otros datos de insuficiencia respiratoria
•Recuento de plaquetas mayor a 50,000/mm3 y en ascenso
•Gasto urinario de ≥ 0.5ml/kg/hr en las últimas 6 horas
•Ausencia de derrames serosos
•Recuperación del choque, sostenida al menos durante 3 días, pulso, presión
arterial y frecuencia respiratoria normales
73. Diagnósticos diferenciales
• leptospirosis, rickettsiosis, fiebre
tifoidea, brucelosis, paludismo,
púrpura trombocitopenica, leucemia
aguda, aplasia medular, sepsis,
meningococcemia, influenza y
síndrome de HELLP (mujeres
embarazadas), aborto y amenaza de
aborto.
74. Bibliografía
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• Durán C., Lanza T., Plata J. FISIOPATOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO DEL DENGUE (2010). Available at
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http://pjmhsonline.com/OctDec2011/radiological_appearance_and_thei.htm
