Este documento trata sobre la hepatitis crónica B. Explica la historia natural de la infección, incluyendo las diferentes fases y marcadores asociados. También analiza los criterios para el diagnóstico y tratamiento, señalando que cuanto mayor es la carga viral del VHB, mayor es el riesgo de cirrosis y cáncer hepático. Finalmente, resume las opciones terapéuticas disponibles y sus ventajas e inconvenientes.

1. HEPATITIS CRONICAS VIRALES Hepatitis crónica B F. Javier Mendoza Olivares Servicio Medicina. Digestivo Hospital San Juan de Díos, Aljarafe

2. Hepatitis crónica B 1.- Historia natural y serología 2.- Puntos de vista 3.- Tratamiento actual y futuro

3. VHB- Estructura del virión Envoltura ADN ADN polimerasa HBcAg HBeAg HBsAg Seeger. Microbiol Mol Biol.2000

6. Hepatitis crónica B Historia natural

7. Diagnóstico diferencial infección VHB HBsAg: Es el primer marcador serológico que aparece indicando infección por VHB. Anti-HBs: Indica infección ya superada, con inmunidad protectora HBcAg: No se detecta en suero. El anti-HBc está presente e indica infección (aguda si el predominio IgM o crónica si abundan IgG). HBeAg: Detectado en suero, denota actividad de la DNA polimerasa y cantidad de VHB-DNA circulante (alta tasa de replicación viral). El anti-Hbe tiene significado inverso. +/++ - / + +/++ +++ - - ALT Alto Bajo Bajo Alto - Bajo DNA VHB - + +/- - + Infección crónica alta infectividad + - +/- - + Infección crónica baja infectividad + - +/+ - + Infección aguda en resolución - + +/+ - + Infección aguda temprana - - -/- + - Vacunado - - +/- + - Inmunización Natural Anti-HBe HBeAg Anti-HBc IgG/IgM Anti-HBs HBsAg Estado Infección

8. Historia natural de la infección crónica por VHB 0 10 20 30 40 50 60 70 Años Serología HBeAg Anti-HBe ALT ADN-VHB (viremia) Lesión Hepatitis crónica activa Inflamación mínima/cirrosis Inmunotolerante (fase I) Aclaramiento inmune (fase II) Portador inactivo (fase III) Estadio cronicidad Inflamación mínima Resuelta Normal a cirrosis HBsAg Anti-HBs Reactivación 10 9 -10 10 c/ml 10 7 -10 8 c/ml <10 5 c/ml >10 5 c/ml Proceso dinámico caracterizado por fases replicativas y no replicativas según la interacción virus-huésped

11. Histopatología de la infección por VHB Cirrhosis Hepatic fibrosis Liver cancer Healthy liver Slide courtesy of Dr Z Goodman, Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC

12. FibroScan El traductor emite y recibe ultrasonidos Técnica de imagen o elastografía, evitando la punción hepática en la mayoria de los casos (+ 50%). El sistema no ve realmente el interior del hígado, funciona de forma similar a un ecógrafo y evalua su salud en función de la elasticidad de su tejido. Cuanto más elástico, más sano.

15. REVEAL: ADN-VHB alto se asoció con aumento de la incidencia de cirrosis Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006; 130:678-686. Relación entre la carga viral basal VHB y la incidencia de cirrosis: Todos los participantes (N = 3.582) 50 40 30 20 10 0 4.5 5.9 9.8 23.5 36.2 < 300 300- 9999 10,000- 99,999 100,000- 999,999 ≥ 1,000,000 Incidencia acumulada de cirrosis Al 13 año de seguimiento (%) ADN-VHB basal (copias/mL)

16. REVEAL: La persistencia del ADN-VHB se asoció con aumento del riesgo de CHC *Modelo Cox proporcional. Riesgo relativo a < 10 4 c/mL a la inclusión/no determinado seguimiento. Datos ajustados para sexo, edad, tabaco y consumo alcohol. Hazard Ratio ajustado* Para CHC (IC 95%) Bajo < 10 4 Leve 10 4 - 10 5 Alto ≥ 10 5 ADN-VHB (copias/mL) Alto ≥ 10 5 Alto ≥ 10 5 Alto ≥ 10 5 ADN a la inclusión: seguimiento: 10.1 7.3 3.8 0 4 8 12 16 n = 146 120 537 Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73.

21. HEPATITIS CRONICA B.HBeAg positivo Criterios diagnósticos VHB DNA> 10 5 COPIAS/ML GPT > 2 V.N HISTOLOGIA COMPATIBLE CON HEPATITIS CRONICA HBsAg positivo

22. HBeAg + < 10 5 copias/ ml > 10 5 copias/ ml GPT < 2 V.N Tratamiento poco eficaz OBSERVACIÓN > 40 años Antecedentes familiares CHC BIOPSIA FIBROSIS > 2 V.N +/- BIOPSIA IFN, PEG IFN lamivudina ADV, Entecavir, Ltd GPT normal NO FIBROSIS HEPATOLOGY, Lok 2007

23. Hepatitis crónica B. HBeAg negativo Criterios diagnósticos (Mutante pre-core) HBsAg positivo DNA VHB > 10 4 COPIAS/ml GPT elevada o normales, fluctuantes HISTOLOGIA DE HEPATITIS CRONICA

24. HBeAg - < 10 4 copias / ml > 10 4 copias/ ml GPT < 2 V.N BIOPSIA OBSERVACIÓN FIBROSIS GRADO 1-2 > 2 V.N IFN, PEG IFN lamivudina ADV, Entecavir, Ltd GPT normal HEPATOLOGY, Lok 2007

29. RESISTENCIAS A FARMACOS Mohanty SR et al. (2006) Treatment of chronic hepatitis B. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 3: 446 – 458 - 18% 70% 4 0% 3% 42% 2 - 11% 53% 3 - 0% ENTECAVIR 29% - 5 0% 24% 1 ADEFOVIR Años de TTO LAMIVUDINA

30. Pocas/2 mutaciones 0% 1 año 18% 4 años 24%-1 70% 4 años No No Resisten. 0,5 mg/d 1mg/d Coste/dia: 15 e 10 mg/d Coste/dia: 15 e 100 mg/d coste/dia: 2,8 e 180 mcg/sm** α 2a:2,5-5MU/m2 x 3/sm Α 2b;5-10MU/3/sm Dosis Pocos? NFTx Pocos Múltiples Múltiples EA Oral Oral Oral Sc Sc Via admon 1año? 1año? >1 año Prolong >1 año Prolong 48sm 48sm 4-6 m 1-2 a. Duración Hbage+ Hbage- ? Si Si No No Exhacerb ENT ADF LAM PEG-I INF

31. ¿CAMBIAR ó COMBINAR?