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HEPATITIS CRONICAS VIRALES Hepatitis crónica B F. Javier Mendoza Olivares Servicio Medicina. Digestivo Hospital San Juan d...
Hepatitis crónica B 1.- Historia natural y serología 2.- Puntos de vista 3.- Tratamiento actual y futuro
VHB- Estructura del virión Envoltura ADN ADN polimerasa HBcAg HBeAg HBsAg Seeger. Microbiol Mol Biol.2000
Hepatitis crónica B <ul><li>Hepatitis crónica B </li></ul><ul><ul><li>Virus envuelto   </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Se d...
<ul><li>La infección por el VHB es una de las infecciones mundiales más frecuentes. Aproximadamente 400 millones de person...
Hepatitis crónica B  Historia natural
Diagnóstico diferencial infección VHB HBsAg:   Es el primer marcador serológico que aparece indicando infección   por VHB....
Historia natural de la infección crónica por VHB 0  10  20  30  40  50  60  70 Años Serología HBeAg Anti-HBe ALT ADN-VHB (...
Infección crónica por el virus de la hepatitis B: Definición <ul><li>Presencia del HBsAg durante  ≥ 6 meses </li></ul>HBeA...
VHB- Biopsia Técnica invasiva (ingreso hospitalario) . Complicaciones: Graves (3/1.000), Mortales (1/10.000) y leves en la...
Histopatología de la infección  por VHB Cirrhosis Hepatic fibrosis Liver cancer Healthy liver Slide courtesy of Dr Z Goodm...
FibroScan El traductor emite  y recibe ultrasonidos Técnica de imagen o elastografía, evitando la punción hepática  en la ...
VHB- Biopsia <ul><li>Fibrotest es un índice que incluye la haptoglobina, bilirrubina, GGT, apoliproteina A </li></ul><ul><...
Hepatitis crónica B <ul><li>SI </li></ul><ul><li>-  Los niveles de DNA-VHB se correlacionan con la progresión de la enferm...
REVEAL: ADN-VHB alto se asoció con aumento de la incidencia de cirrosis Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006; 130:678-...
REVEAL: La persistencia del ADN-VHB se asoció con aumento del riesgo de CHC *Modelo Cox proporcional. Riesgo relativo a < ...
REVEAL: Conclusión <ul><li>Un nivel de ADN-VHB alto (> 10 4  copias/mL [~ 2.000 UI/mL]) es un potente factor de riesgo par...
Hepatitis crónica B <ul><li>Las limitaciones para tratamiento según la replicación radica en la limitación de los fármacos...
OBJETIVO DEL TRATAMIENTO <ul><li>HBeAg positivo </li></ul><ul><li>HBeAg    HBeAc </li></ul><ul><li>DNA<2000 ui/ml </li></u...
Definición de respuesta a la terapia antiviral <ul><li>Respuesta bioquímica:   </li></ul><ul><ul><li>Descenso o normalizac...
HEPATITIS CRONICA B.HBeAg positivo Criterios diagnósticos VHB DNA> 10 5   COPIAS/ML GPT > 2 V.N HISTOLOGIA COMPATIBLE CON ...
HBeAg + < 10 5  copias/ ml > 10 5  copias/ ml GPT < 2 V.N Tratamiento poco eficaz OBSERVACIÓN > 40 años Antecedentes famil...
Hepatitis crónica B. HBeAg negativo Criterios diagnósticos (Mutante pre-core) HBsAg positivo DNA VHB > 10 4   COPIAS/ml GP...
HBeAg - < 10 4  copias   / ml > 10 4  copias/ ml GPT < 2 V.N BIOPSIA OBSERVACIÓN FIBROSIS GRADO  1-2 > 2 V.N IFN, PEG IFN ...
Opciones Terapéuticas 4 fármacos disponibles para el tratamiento de Hepatitis B Crónica INF/PEG Lamivudina Adefovir <ul><l...
<ul><ul><li>1992 1998 2002 2004 2007 </li></ul></ul><ul><li>INF LAM ADV PEG ENT </li></ul>PEG-INF  α 2b? INF α PEG-INF  α ...
ELECCIÓN DE TRATAMIENTO I <ul><li>Ventajas  del  Interferón ( IFN )  son la duración definida, ausencia de resistencias y ...
ELECCIÓN DE TRATAMIENTO II <ul><li>Ventajas   del  Adefovir ( ADV )  es menor resistencias frente a LAM con mismas recomen...
RESISTENCIAS A FARMACOS Mohanty   SR   et al.   (2006) Treatment of chronic hepatitis B.  Nat Clin Pract Gastroenterol Hep...
Pocas/2 mutaciones 0% 1 año 18% 4 años 24%-1 70% 4 años No No Resisten. 0,5 mg/d 1mg/d Coste/dia: 15 e 10 mg/d Coste/dia: ...
¿CAMBIAR ó  COMBINAR?
Historia natural. Conclusiones <ul><li>Proceso dinámico  muy variable   (fases replicativas y no replicativas) según la in...
Perspectivas de futuro I <ul><li>Monoterapia Vs Terapia combinada </li></ul><ul><li>Factores predictores de respuesta sost...
Perspectivas de futuro II <ul><li>Factores de decisión </li></ul><ul><ul><li>Eficacia limitada a largo plazo de fármacos d...
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Hepatitis crónica por VHB

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Hepatitis crónica por VHB

  1. 1. HEPATITIS CRONICAS VIRALES Hepatitis crónica B F. Javier Mendoza Olivares Servicio Medicina. Digestivo Hospital San Juan de Díos, Aljarafe
  2. 2. Hepatitis crónica B 1.- Historia natural y serología 2.- Puntos de vista 3.- Tratamiento actual y futuro
  3. 3. VHB- Estructura del virión Envoltura ADN ADN polimerasa HBcAg HBeAg HBsAg Seeger. Microbiol Mol Biol.2000
  4. 4. Hepatitis crónica B <ul><li>Hepatitis crónica B </li></ul><ul><ul><li>Virus envuelto </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Se disemina en gotitas grandes, secreciones y a través de la sangre </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Capaz de permanecer estable fuera del agua durante 7 o más días </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Se disemina mediante objetos inanimados </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>VIRUS ALTAMENTE INFECCIOSO </li></ul></ul><ul><ul><li>(50-100 veces más infeccioso que el VIH) </li></ul></ul>
  5. 5. <ul><li>La infección por el VHB es una de las infecciones mundiales más frecuentes. Aproximadamente 400 millones de personas presentan una infección crónica por el VHB. </li></ul><ul><li>520.000 muertes/año (52.000 por hepatitis aguda y 470.000 por cirrosis o cáncer) </li></ul><ul><li>VHB: segundo carcinógeno, después del tabaco </li></ul><ul><li>Hepatocarcinoma: es el sexto cáncer más frecuente (50% causados por VHB) </li></ul>WHO 2003. Hepatitis crónica B
  6. 6. Hepatitis crónica B Historia natural
  7. 7. Diagnóstico diferencial infección VHB HBsAg: Es el primer marcador serológico que aparece indicando infección por VHB. Anti-HBs: Indica infección ya superada, con inmunidad protectora HBcAg: No se detecta en suero. El anti-HBc está presente e indica infección (aguda si el predominio IgM o crónica si abundan IgG). HBeAg: Detectado en suero, denota actividad de la DNA polimerasa y cantidad de VHB-DNA circulante (alta tasa de replicación viral). El anti-Hbe tiene significado inverso. +/++ - / + +/++ +++ - - ALT Alto Bajo Bajo Alto - Bajo DNA VHB - + +/- - + Infección crónica alta infectividad + - +/- - + Infección crónica baja infectividad + - +/+ - + Infección aguda en resolución - + +/+ - + Infección aguda temprana - - -/- + - Vacunado - - +/- + - Inmunización Natural Anti-HBe HBeAg Anti-HBc IgG/IgM Anti-HBs HBsAg Estado Infección
  8. 8. Historia natural de la infección crónica por VHB 0 10 20 30 40 50 60 70 Años Serología HBeAg Anti-HBe ALT ADN-VHB (viremia) Lesión Hepatitis crónica activa Inflamación mínima/cirrosis Inmunotolerante (fase I) Aclaramiento inmune (fase II) Portador inactivo (fase III) Estadio cronicidad Inflamación mínima Resuelta Normal a cirrosis HBsAg Anti-HBs Reactivación 10 9 -10 10 c/ml 10 7 -10 8 c/ml <10 5 c/ml >10 5 c/ml Proceso dinámico caracterizado por fases replicativas y no replicativas según la interacción virus-huésped
  9. 9. Infección crónica por el virus de la hepatitis B: Definición <ul><li>Presencia del HBsAg durante ≥ 6 meses </li></ul>HBeAg ADN-VHB ALT Hepatitis activa Aclaram inmune Inmunotolerante Portador inactivo Positivo Negativo Positivo Negativo >10 5 c/mL >10 4 c/mL >10 5 c/mL <10 4 c/mL elevadas fluctuantes Normal normal <ul><li>Una persona infectada puede pasar de un estadio a otro </li></ul>
  10. 10. VHB- Biopsia Técnica invasiva (ingreso hospitalario) . Complicaciones: Graves (3/1.000), Mortales (1/10.000) y leves en la mayoría <ul><ul><ul><ul><li>Biopsia hepática </li></ul></ul></ul></ul>
  11. 11. Histopatología de la infección por VHB Cirrhosis Hepatic fibrosis Liver cancer Healthy liver Slide courtesy of Dr Z Goodman, Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC
  12. 12. FibroScan El traductor emite y recibe ultrasonidos Técnica de imagen o elastografía, evitando la punción hepática en la mayoria de los casos (+ 50%). El sistema no ve realmente el interior del hígado, funciona de forma similar a un ecógrafo y evalua su salud en función de la elasticidad de su tejido. Cuanto más elástico, más sano.
  13. 13. VHB- Biopsia <ul><li>Fibrotest es un índice que incluye la haptoglobina, bilirrubina, GGT, apoliproteina A </li></ul><ul><li>Añadiendo la GPT se elabora el Actitest </li></ul><ul><li>Grupo Europeo de Fibrosis hepática elabora otro índice con la edad y ácido hialurónico </li></ul><ul><li>Indicaciones biopsia : </li></ul><ul><ul><li>Se recomienda en pacientes con transaminasas menos de 2 veces la normalidad, con carga viral > 10 5 copias/ml si el HBeAg es positivo y con > 10 4 si el HBeAg es negativo </li></ul></ul>Indicaciones actuales de la biopsia hepatica. Rev. esp. enferm. dig. v.98 feb. 2006
  14. 14. Hepatitis crónica B <ul><li>SI </li></ul><ul><li>- Los niveles de DNA-VHB se correlacionan con la progresión de la enfermedad hepática </li></ul><ul><li>- El riesgo de desarrollar hepatocarcinoma aumenta con DNA superior a 10.000 c/ml </li></ul><ul><li>- Deben condicionarse a otros factores como elevación de ALT y/o enfermedad avanzada </li></ul><ul><li>NO </li></ul><ul><li>- Los niveles de DNA se asocian a progresión pero existen otros factores en la evolución </li></ul><ul><li>- No siempre el tratamiento va a implicar mejora en la calidad de vida </li></ul><ul><li>- El tratamiento no estaría indicado si el riesgo de morbilidad a 20 años y de respuesta sostenida son bajos </li></ul>¿Debe tratarse la hepatitis B valorando sólo su Replicación ?
  15. 15. REVEAL: ADN-VHB alto se asoció con aumento de la incidencia de cirrosis Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006; 130:678-686. Relación entre la carga viral basal VHB y la incidencia de cirrosis: Todos los participantes (N = 3.582) 50 40 30 20 10 0 4.5 5.9 9.8 23.5 36.2 < 300 300- 9999 10,000- 99,999 100,000- 999,999 ≥ 1,000,000 Incidencia acumulada de cirrosis Al 13 año de seguimiento (%) ADN-VHB basal (copias/mL)
  16. 16. REVEAL: La persistencia del ADN-VHB se asoció con aumento del riesgo de CHC *Modelo Cox proporcional. Riesgo relativo a < 10 4 c/mL a la inclusión/no determinado seguimiento. Datos ajustados para sexo, edad, tabaco y consumo alcohol. Hazard Ratio ajustado* Para CHC (IC 95%) Bajo < 10 4 Leve 10 4 - 10 5 Alto ≥ 10 5 ADN-VHB (copias/mL) Alto ≥ 10 5 Alto ≥ 10 5 Alto ≥ 10 5 ADN a la inclusión: seguimiento: 10.1 7.3 3.8 0 4 8 12 16 n = 146 120 537 Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73.
  17. 17. REVEAL: Conclusión <ul><li>Un nivel de ADN-VHB alto (> 10 4 copias/mL [~ 2.000 UI/mL]) es un potente factor de riesgo para el desarrollo de CHC y cirrosis </li></ul><ul><ul><li>La relación es independiente del estado del HBeAg y del nivel de la GPT </li></ul></ul>Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73. Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006; 130:678-686.
  18. 18. Hepatitis crónica B <ul><li>Las limitaciones para tratamiento según la replicación radica en la limitación de los fármacos disponibles </li></ul><ul><li>El tratamiento estaría indicado si la morbi-mortalidad en un futuro próximo es probable y la supresión con el tratamiento es alta </li></ul><ul><li>También estaría indicado si la morbi-mortalidad en 10-20 años es predicible </li></ul><ul><li>No estaría indicado el tratamiento si el riesgo en los próximos 20 años es bajo y la respuesta virológica tras el tratamiento es baja </li></ul>¿Debe tratarse la hepatitis B valorando sólo su Replicación ? Chronic hepatitis B. AASLD Practice Guidelines. Hepatology 2007;45 (2):507-39
  19. 19. OBJETIVO DEL TRATAMIENTO <ul><li>HBeAg positivo </li></ul><ul><li>HBeAg HBeAc </li></ul><ul><li>DNA<2000 ui/ml </li></ul><ul><li>ALT normal </li></ul><ul><li>HBeAg negativo </li></ul><ul><li>DNA<200 ui/ml. </li></ul><ul><li>Normalización de ALT </li></ul>Pawlotsky et.al Gastroenterology 2008;134:405-415 Frenar evolución a Cirrosis y Hepatocarcinoma x
  20. 20. Definición de respuesta a la terapia antiviral <ul><li>Respuesta bioquímica: </li></ul><ul><ul><li>Descenso o normalización ALT </li></ul></ul><ul><li>Respuesta virológica: </li></ul><ul><ul><li>DNA VHB indetectable(PCR), </li></ul></ul><ul><ul><li>Pérdida de HBeAg. </li></ul></ul><ul><li>Respuesta histológica . </li></ul><ul><ul><li>Descenso en 2 puntos en el índice de actividad </li></ul></ul><ul><ul><li>No empeoramiento de la fibrosis </li></ul></ul><ul><li>Respuesta completa. </li></ul>+
  21. 21. HEPATITIS CRONICA B.HBeAg positivo Criterios diagnósticos VHB DNA> 10 5 COPIAS/ML GPT > 2 V.N HISTOLOGIA COMPATIBLE CON HEPATITIS CRONICA HBsAg positivo
  22. 22. HBeAg + < 10 5 copias/ ml > 10 5 copias/ ml GPT < 2 V.N Tratamiento poco eficaz OBSERVACIÓN > 40 años Antecedentes familiares CHC BIOPSIA FIBROSIS > 2 V.N +/- BIOPSIA IFN, PEG IFN lamivudina ADV, Entecavir, Ltd GPT normal NO FIBROSIS HEPATOLOGY, Lok 2007
  23. 23. Hepatitis crónica B. HBeAg negativo Criterios diagnósticos (Mutante pre-core) HBsAg positivo DNA VHB > 10 4 COPIAS/ml GPT elevada o normales, fluctuantes HISTOLOGIA DE HEPATITIS CRONICA
  24. 24. HBeAg - < 10 4 copias / ml > 10 4 copias/ ml GPT < 2 V.N BIOPSIA OBSERVACIÓN FIBROSIS GRADO 1-2 > 2 V.N IFN, PEG IFN lamivudina ADV, Entecavir, Ltd GPT normal HEPATOLOGY, Lok 2007
  25. 25. Opciones Terapéuticas 4 fármacos disponibles para el tratamiento de Hepatitis B Crónica INF/PEG Lamivudina Adefovir <ul><li>Eficacia </li></ul><ul><ul><li>Respuesta virológica potente que conduzca a una mejoría histológica </li></ul></ul><ul><ul><li>Respuesta virológica sostenida a largo plazo </li></ul></ul><ul><li>Seguridad </li></ul><ul><ul><li>Posibilidad de tratamiento a largo plazo </li></ul></ul><ul><li>Resistencias </li></ul><ul><ul><li>Bajo potencial de desarrollo de resistencias </li></ul></ul>Entecavir
  26. 26. <ul><ul><li>1992 1998 2002 2004 2007 </li></ul></ul><ul><li>INF LAM ADV PEG ENT </li></ul>PEG-INF α 2b? INF α PEG-INF α 2a Immunomod Alamifovir Pradefovir Tenofovir Adefovir Nucleotidos Clevudina Elvucitabina Valtorcitabina Amdoxovir Racivir LB80380 FTC Telbivudina Lamivudina Entecavir Nucleosidos Fase 2 Fase 3 Aprobado Fármaco
  27. 27. ELECCIÓN DE TRATAMIENTO I <ul><li>Ventajas del Interferón ( IFN ) son la duración definida, ausencia de resistencias y una respuesta mantenida aceptable. Como desventajas sus efectos adversos, el no poder ser utilizado en fibrosis avanzada o cirrosis y el precio. </li></ul><ul><li>Ventajas de Lamivudina ( LAM ) son su bajo costo, su experiencia en el uso, su supresión rápida y potente, su buena tolerancia y su uso en cirrosis. Las desventajas es la elevada resistencias, ajuste de dosis en insuficiencia renal y menor potencia frente a Entecavir. </li></ul>
  28. 28. ELECCIÓN DE TRATAMIENTO II <ul><li>Ventajas del Adefovir ( ADV ) es menor resistencias frente a LAM con mismas recomendaciones que LAM. Las desventajas serían una supresión más lenta posibilidad de exacerbaciones y precio superior </li></ul><ul><li>Ventajas del Entecavir ( ETV ) son su potencia antiviral con baja resistencias, por lo que se puede retratar tras fracaso con LAM. Con las desventajas de menor experiencia, se debe ajustar dosis en insuficiencia renal y mayor precio que los anteriores </li></ul>
  29. 29. RESISTENCIAS A FARMACOS Mohanty SR et al. (2006) Treatment of chronic hepatitis B. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 3: 446 – 458 - 18% 70% 4 0% 3% 42% 2 - 11% 53% 3 - 0% ENTECAVIR 29% - 5 0% 24% 1 ADEFOVIR Años de TTO LAMIVUDINA
  30. 30. Pocas/2 mutaciones 0% 1 año 18% 4 años 24%-1 70% 4 años No No Resisten. 0,5 mg/d 1mg/d Coste/dia: 15 e 10 mg/d Coste/dia: 15 e 100 mg/d coste/dia: 2,8 e 180 mcg/sm** α 2a:2,5-5MU/m2 x 3/sm Α 2b;5-10MU/3/sm Dosis Pocos? NFTx Pocos Múltiples Múltiples EA Oral Oral Oral Sc Sc Via admon 1año? 1año? >1 año Prolong >1 año Prolong 48sm 48sm 4-6 m 1-2 a. Duración Hbage+ Hbage- ? Si Si No No Exhacerb ENT ADF LAM PEG-I INF
  31. 31. ¿CAMBIAR ó COMBINAR?
  32. 32. Historia natural. Conclusiones <ul><li>Proceso dinámico muy variable (fases replicativas y no replicativas) según la interacción virus/huésped </li></ul><ul><li>Riesgo anual : cirrosis 2-10%; carcinoma hepatocelular 2-3%; descompensación 3-5% </li></ul><ul><li>Carga viral alta (>10 4 c/mL ~ 2.000 UI/mL)  factor de riesgo independiente para el desarrollo de cirrosis y CHC, independientemente del estado HBeAg y GPT </li></ul><ul><li>Supresión viral prolongada  reduce necroinflamación y fibrosis  disminuye el riesgo de CHC, cirrosis y sus complicaciones </li></ul>
  33. 33. Perspectivas de futuro I <ul><li>Monoterapia Vs Terapia combinada </li></ul><ul><li>Factores predictores de respuesta sostenida a ciclos cortos de lamivudina o adefovir </li></ul><ul><li>Coste económico y complejidad de seguimiento </li></ul><ul><li>Factores predictivos de respuesta </li></ul><ul><li>Telvivudina por el mejor porcentaje de negativización del ADN y menor resistencia ?? </li></ul>
  34. 34. Perspectivas de futuro II <ul><li>Factores de decisión </li></ul><ul><ul><li>Eficacia limitada a largo plazo de fármacos disponibles </li></ul></ul><ul><ul><li>Efectos secundarios de cada uno </li></ul></ul><ul><ul><li>Edad y patología asociada del paciente </li></ul></ul><ul><ul><li>Opinión del paciente tras recibir información </li></ul></ul><ul><li>Pocos datos comparativos </li></ul>

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