Este documento resume la enfermedad de Niemann-Pick tipo C, una enfermedad hereditaria rara causada por un defecto en el transporte de lípidos. Describe los tres tipos principales, los síntomas, el diagnóstico y el tratamiento actual con miglustat. También detalla los estudios preclínicos y casos en humanos que muestran que la hidroxipropil-beta-ciclodextrina puede mejorar los síntomas neurológicos y es bien tolerada. El documento concluye describiendo los pasos para obtener esta sust

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Ana Mª Valle Díaz de la Guardia
F.I.R 4º año
Hospital Universitario San Cecilio
Granada

2. GENERALIDADES
• Enfermedad hereditaria, autosómica recesiva.
• Se incluye dentro del grupo de las lipidosis,
enfermedades por almacenamiento de lípidos.
• Prevalencia 1:150.000 (enfermedad rara)

3. TIPOS A, B y C
• Tipo A: muy severa y casi incompatible con la
vida. Los enfermos raramente sobreviven a los 2 a
3 años de edad.
• Tipo B: la manifestación principal es pulmonar,
son personas neurológicamente normales y suelen
tener una longevidad aceptable.
• Tipo C: afectación principalmente neurológica,
con supervivencia variable, de 10 – 20 años de
vida.

4. Fisiopatología
Defecto del transporte intracelular de los lípidos
que lleva a una acumulación de éstos en los
lisosomas.
Piel Colesterol libre
Colesterol libre,
Hígado y bazo esfingolípidos,
fosfolípidos
SNC Glucoesfingolípidos

5. PERSONA NIEMANN-
SANA PICK tipo C
LDL No hay
(ricas en degradación en
colesterol los lisosomas
esterificado) de las LDL
Lisosomas
Degradación e El colesterol se
hidrólisis acumula en los
lisosomas
Colesterol
libre Acúmulo de
lípidos hasta
límites tóxicos
Reutilización
intracelular
Daños en
células y
tejidos

6. Etiología
La enfermedad de Niemann-Pick tipo C es una
enfermedad hereditaria autosómica recesiva.
Está asociada a dos genes: el NPC1, situado en
el cromosoma 18 y el NPC2, situado en el
cromosoma 14.
En esta enfermedad, el 90 % de los pacientes
presenta una mutación en el gen NPC1.

7. Los productos de la expresión génica de NPC1 y
NPC2 (las proteínas NPC1 y NPC2) son esenciales
para el transporte intracelular normal del colesterol.
Desempeñan un papel principal en el transporte
lipídico entre los endosomas, el retículo
endoplasmático y la membrana plasmática.
Alteración del
Mutación transporte del
Proteínas colesterol y
erróneas acumulación de
NPC1 y NPC2 lípidos en los
lisosomas

8. Cuando los dos padres son portadores, existe
una posibilidad del 25% de que su hijo tenga la
enfermedad y del 50% de que sea portador.

9. Diagnóstico
• Síntomas compatibles:
hepatoesplenomegalia y alteración SNC.
• Biopsia cutánea, para observar cómo
proliferan las células y cómo movilizan y
almacenan el colesterol.
• Estudio genético de mutaciones en los
genes NPC1 y NPC2.

10. Síntomas y evolución
El acúmulo de lípidos en las neuronas y en
las células neurogliales altera la
neurotransmisión
síntomas neurológicos
Distonías
Ataxia
Retraso mental
Convulsiones
Dificultad en el habla

11. Garver WS et al. Am J Med Genet 2007;143:1204–1211

12. Tratamiento
• Tratamiento de los síntomas
• Miglustat

13. Miglustat (Zavesca®)
• Indicado para el tratamiento de las manifestaciones
neurológicas progresivas en pacientes con
enfermedad de NP-C.
• Es un inhibidor de la glucosilceramida sintasa
(glucosiltransferasa).
• Actúa impidiendo la síntesis de glucoesfingolípidos,
y por tanto su acumulación lisosomal.
• Dosis: 200 mg tres veces al día.

14. Nuestro caso:
Una pequeña esperanza
para Alberto

15. • Paciente de 10 años diagnosticado
de Enferm. de Niemann-Pick tipo C
• Retraso mental importante
• No deambulación
• Parálisis espástica de las
extremidades
• No ingesta oral: gastrostomía

16. Septiembre 2011
Desde el Servicio de Pediatría, nos solicitan
información sobre cómo adquirir
hidroxipropilbeta-ciclodextrina.
¿¿Hidroxi! qué??

17. Hidroxipropil beta ciclodextrina
(HPBCD)
Las ciclodextrinas son una familia de
oligosacáridos cíclicos con una
superficie externa hidrofílica y una
cavidad interna lipofílica.
La HPBCD es una sustancia
comúnmente utilizada como excipiente
en la formulación de medicamentos,
cosméticos y productos de
alimentación con los que forma
complejos estables, mejorando su
solubilidad y estabilidad.

18. HPBCD en Niemann-Pick tipo C
Experiencia en animales
Liu et al. Pediatric Res. 2009: 68(4); 309-15.
-Estudio en ratones con Niemann-Pick tipo C.
-HPBCD 4g/Kg subcutánea dosis semanal.
-Aumentó la esperanza de vida en un 30%, y redujo la
carga de colesterol total del cuerpo en más de 900 mg/Kg.

19. Davidson C et al. PlosOne 2009: Vol. 4
-Estudio en ratones con Niemann-Pick tipo C.
-HPBCD 4g/Kg subcutánea dosis semanal.
-Retrasó la aparición clínica de
la enfermedad.
-Redujo la cantidad de colesterol
acumulado dentro de las neuronas.
-Se demostró que HPBD semanal
tuvo una eficacia similar a la
administración de miglustat cada
24 horas.

20. Davidson C et al. PlosOne 2009: Vol. 4

21. Vite et al. Pediatric Research 2010: Vol. 68.
-Estudio en gatos con Niemann-Pick tipo C
-HPBCD 4g/Kg subcutánea dosis semanal.
-El tratamiento con HPBCD logró un
incremento significativo de la capacidad auditiva
del animal, manteniéndose durante 12 semanas.

22. HPBCD en Niemann-Pick tipo C
Experiencia en humanos
En Enero de 2009, la Dra. Caroline
Hastings solicitó el uso de hidroxipropil-
beta-ciclodextrina para el tratamiento de
Addison y Cassidy, basándose en los
prometedores resultados de las
investigaciones con modelos de gato y
ratones descritas anteriormente.
http://addiandcassi.com/

23. ! En Abril de 2009, la FDA aprobó la
utilización de HPBCD en estas dos gemelas,
a modo de ensayo clínico, y comenzaron a
recibir tratamiento intravenoso.
! Se elaboró un protocolo detallado, en el que
figuran las dosis recibidas, los efectos
registrados y posibles efectos adversos.
! Desde Abril a Octubre, recibieron HPBCD
2.500 mg/Kg una vez a la semana.

24. ! En Octubre de 2010, la FDA aprobó la
solicitud de la Dra. Hastings para administrar
HPBCD vía intratecal, en dosis de 175 mg
cada 15 días.
! Este protocolo se inició basándose en la
dificultad que tiene la HPBCD para atravesar
la barrera hematoencefálica y en la evidencia
de que la administración directa en el SNC
ofrece un beneficio terapéutico superior

25. Resultados preliminares
• Reducción en el tamaño de los lisosomas
• Reducción de los niveles de oxiesteroles en
plasma (biomarcador para la evolución de la
enfermedad de Niemann Pick tipo C).
• Mejora del equilibrio y la estabilidad, menos
ataxia y mejor control de la cabeza.
• Mejora de la fuerza muscular y aumento del
apetito.
• Mejora de la función auditiva.
La HPBCD fue bien tolerada, sin toxicidad renal,
hepática o de otro tipo.

26. HPBCD en Niemann-Pick tipo C
Otros casos en el mundo
Tras la aprobación por parte de la
FDA del ensayo clínico de EEUU,
existen 11 pacientes más tratados
con HPBCD.
En todos los casos existe similitud en la mejora
de los síntomas neurológicos: ataxia, fuerza
muscular, capacidad auditiva" etc.

27. ¿Cómo conseguimos la HPBCD?
• Proveedor: laboratorio CTD Holdings Inc
(Florida, EEUU).
• Presentación: 500 g polvo
• Nombre comercial: Trappsol®

28. El 27 de Mayo de 2010, la FDA otorgó la
designación de medicamento huérfano a
la HPBCD, como un tratamiento potencial
para la enfermedad de Niemann Pick-C.
El pasado 30 de Agosto de 2011,
recibió la misma condición por
parte de la EMEA.

29. 1º Obtener la conformidad del laboratorio.
2º Solicitar el alta del medicamento en la aplicación
de Gestión de Medicamentos en Situaciones
Especiales de la AEMPS.

30. Documentación aportada:
- Datos del producto
- Conformidad de suministro del proveedor
- Informe clínico
- Consentimiento informado
- Bibliografía

31. 1º Obtener la conformidad del laboratorio.
2º Solicitar el alta del medicamento en la aplicación
de Gestión de Medicamentos Especiales de la
AEMPS.
3º Evaluar la solicitud en la Subcomisión de
Medicamentos en Uso Compasivo de la CURM.
4º Realizar el pedido al laboratorio.

33. Elaboración de la solución
intratecal de HPBCD

34. Procedimiento
• En un vial estéril, pesar la cantidad exacta
de polvo.
• Disolver con 6 mL de NaCl 0.9%.
• Traspasar el contenido a otro vial estéril, a
través de un filtro de 0,22 µm.
• Cerrar y etiquetar.

35. Control de calidad
• Control de pH
• Ensayo del punto de burbuja
• Control microbiológico:
– Medio Tioglicolato
– Medio TSB
Tras 15 días de incubación, resultado negativo.

36. Características del
producto acabado
• Estéril
• pH 6.6
• Incoloro, transparente, sin partículas en
suspensión.
• Estabilidad: 24h a Tª ambiente.

37. Situación actual
• Colocación de catéter con bomba de
infusión.
• Pruebas de valoración inicial.

38. PRUEBAS DE VALORACIÓN INICIAL
• Electroencefalograma
• RMN cerebral
• TAC pulmonar
• Potenciales Evocados Auditivos de tronco
cerebral (PEATC)

39. SEPTIEMBRE 2011 Solicitud del Servicio de Pediatría
OCTUBRE 2011 Solicitud a la AEMPS
NOVIEMBRE 2011 Autorización de la AEMPS
ENERO 2012 Llegada del producto
FEBRERO 2012 Prueba inicial
MARZO 2012
Primera administración
175 mg cada 15 días

40. GRACIAS POR
VUESTRA
ATENCIÓN