1. Epidemiologia Genética del Síndrome Metabólico: Un enfoque Integral de los factores de riesgo DRA. ANA ISABEL BURGETE GARCIA Agosto 2009

2. EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA Estudia la variación genética en poblaciones humanas y su relación con las variaciones fenotípicas normales y patológicas. Evalúa la distribución de los determinantes genéticos en poblaciones humanas. Aborda la función de los factores genéticos y su interacción con factores ambientales en la etiología de enfermedades humanas

3. Como el ADN impacta en el desarrollo de SM? Identificar y entender las diferencias en la secuencia de ADN (A, T, C, G) entre las poblaciones humanas ADN: GEN GENOMA GENETICA ES SOLO UNA PIEZA DEL ROMPECABEZAS

4. El síndrome metabólico es una enfermedad poligénica y multifactorial, cuya prevalencia está aumentando en los últimos años de forma alarmante. En México se ha calculado que la prevalencia del SM es del 26.6%, o del 21.4% para aquéllos individuos excluidos por tener diabetes. El síndrome metabólico (SM) es la combinación de diferentes desordenes metabólicos asociados a eventos cardiovasculares y a diabetes.

7. Síndrome metabólico Componentes principales del SM Hiperglucemia Hiperinsulinemia Dislipidemia aterógena: LDL HDL Triglicéridos Hipertensión Microalbuminuria Resistencia a la insulina

8. Resistencia a la Insulina y su relación con los componentes del SM GENES ASOCIADOS A: Adaptado de McFarlane S, et al . J Clin Endocrinol Metab . 2001; 86:713–718. Riesgo ECV Hiperglucemia Hiperinsulinemia Hipertension Dislipidemia ↓ actividad fibrinolitica (  PAI-1) Disfunción endotelial Macadores Inflamatorios de aterosclerosis Resistencia a la insulina Microalbuminuria Hipoadipolectinemia

9. Intolerancia a la Glucosa Insuficiencia Vascular Periférica Hipertensión arterial Accidente Vascular Cerebral Enfermedad Coronaria Aneurismas HDL  y Triglic.  Obesidad (abdominal)

11. RESISTENCIA A LA INSULINA LIPOTOXICIDAD Factores genéticos Factores ambientales Saturación de tejido adiposo Acumulación de grasa ectópica “ Lipotoxicidad” Resistencia a la Insulina SM Enfermedad Cardiovascular Adiponectina LPL ADRB3 PPAR  IRS1 8p12-p11.2 3q27 2q36 3p25

12. 2q36 3p25 2q37.3 3q27 8p12-p11.2 2q38 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X Y

13. ADIPONECTINA: P roteína que pertenece a la familia de las adipocitocinas formada por 247 aac , con masa molecular de 30 kDa y 4 dominios: una secuencia amino terminal seguida de un dominio variable de 28 aminoácidos, un dominio colágeno formado por 22 tripletas glicina-x-tirosina y finalmente un dominio globular carboxi terminal.

14. La adiponectina participa en la regulación del metabolismo de la glucosa, al estimular la fosforilación y la activación de la proteína cinasa dependiente de AMP (AMPK), en el músculo esquelético, el hígado y los adipocitos. Esta enzima actúa como una señal a nivel celular y promueve la captación y utilización intracelular de la glucosa, así como la oxidación de los ácidos grasos. La activación de la AMPK depende de la unión de la adiponectina con los receptores AdipoR1 y AdipoR2, presentes en la superficie celular Activación de la vía AMPK cinasa Acetil CoA carboxilasa gluconeogénesis Aumento oxidación ácidos grasos INHIBICION POR TNF ALFA Activada por PPAR γ Correlación negativa con péptido C, insulina, Triglicéridos, grasa intraabdominal, grasa hepática. Sutinen et al.JCEM 2003;88:1907-1910 Carol et al.JCEM 2003;88:627-33

16. L a adiponectina se secreta s ó l o en el tejido adiposo, se han encontrado niveles bajos de adiponectina en pacientes hipertensos y en sujetos diabéticos y particularmente bajos en individuos con cardiopatía coronaria. Matsubara demostró que las concentraciones de adiponectina se correlacionaban positivamente con el colesterol HDL y la apolipoproteína A-1, estos hallazgos sugieren que la hipoadiponectinemia observada en la dislipidemia puede acelerar los cambios ateroscleróticos observados en el síndrome metabólico .

17. El gen de la adiponectina: 3q27, se han estudiado diferentes polimorfismos, asociados con una disminución de los niveles séricos de adiponectina y paralelamente un aumento en el riesgo para diabetes tipo 2, Resistencia a la Insulina y Síndrome Metabólico en sujetos portadores de los genotipos G/G en las posiciones 45 y 276 . -4034* *Riesgo menor

18. En conjunto, estos datos sugieren que la adiponectina es requerida para la regulación de la sensibilidad a la insulina y la homeostasis de la glucosa in vivo y, por tanto, podría ser útil como agente terapéutico de la resistencia a la insulina. Por lo tanto, es probable que la reducción de la actividad PI-3K en adipocitos de pacientes con diabetes tipo 2 y SM contribuya a los valores reducidos de adiponectina.

19. PPAR  . El receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-γ) es un receptor nuclear hormonal que posee funciones como regulador transcripcional en una variedad de tejidos finos (Hígado y músculo). Juegan un papel importante en la genésis del Síndrome Metabólico por su papel regulador de la expresión de diversos genes implicados en el metabolismo de los lípidos y de la glucosa. Gen que codifica a la GLUT-4, lipoproteína lipasa,, adiponenctina 2 etc. PPRE (DR-1) PPAR  RXR AGGTCA X AGGTCA Regula la transcripción de genes RSG retinoico

20. El PPAR-g y la homeostasis de la glucosa TEJIDO ADIPOSO BLANCO remodelación FABP LPL Acil-CoA sintasa PEPCK UCP 1  3 -AR Leptina TNF-  Absorción de glucosa IRS-1 IRS-2 PI3-cinasa GLUT-4 CAP AGL GLUT-4 PI3-cinasa PDK4 Absorción de glucosa MÚSCULO ESQUELÉTICO PÁNCREAS GLUT-2 Viabilidad de las células  Contenido de triglicéridos Aumento de la función de las células  AGL TG LIPOPROTEINAS Leptina NO AGL TNF-a Adiponectina TEJIDO ADIPOSO BLANCO

21. PPAR  Cromosoma 3p25 Tres isoformas mRNA El PPAR   se expresan predominantemente en el tejido adiposo. La isoforma PPAR  -1 se expresa en tejido adiposo, músculo esquelético, corazón e hígado, y PPAR  -2 se expresa exclusivamente en tejido adiposo A1 A2 B 1 2 3 4 5 6  1  3  2 ATG ATG Gene A1 A2 1-6 B 1-6 mRNA PROTEÍNA PPAR  PPAR  PPAR  A2 1-6

24. AIBG AGOSTO 2009 BMMG El receptor β3: Receptor predominante en tejido adiposo. Las acciones específicas de los receptores β3 incluyen: Regulación de la lipólisis y termogénesis ADRB3: Chr 8p12-p11.2 Esta variante se ha asociado con menor pérdida de peso y grasa con dieta y ejercicio, aumento en el riesgo de obesidad. (Frec aprox 0.10%) Posición 827 Trp64Arg Prot. G

25. Juega un papel importante en la lipogénesis participando en la regulación del gasto energético a través de la estimulación de la termogénesis y la lipolisis, mediada por la proteína desacoplante de la termogénesis (UCP1), en el tejido adiposo blanco. Diversos estudios han asociado al polimorfismos Trp64Arg con sobrepeso y obesidad, esta mutación funcional altera la lipolisis estimulada por catecolaminas en las células grasas de humanos causando una disminución en la tasa metabólica basal. B3 Hígado, tejido adiposo Glucogenólisis,  lipólisis, termogénesis  Captación K

26. Diversos estudios han asociado al polimorfismos Trp64Arg con sobrepeso y obesidad, esta mutación funcional altera la lipolisis estimulada por catecolaminas en las células grasas de humanos causando una disminución en la tasa metabólica basal. Homocigotos para Arg64 secretan menos insulina en respuesta a infusón de glucosa y tienen mayor glucosa en ayuno. Asociado a una disminución del la actividad del sistema nervioso simpático lo que condiciona a una tendencia de ganancia de peso.

27. IRS-1 El IRS-1, cuyo gen se localiza en el cromosoma 2q36, contiene 21 sitios de fosforilación tirosin cinasa y tiene un papel central en la vía de señalización de la insulina. La importancia del IRS-1 en la señalización de la insulina se ha confirmado en estudios que demuestran que este gen juega un papel muy importante en la regulación de la secreción de la insulina por las células β pancreática

28. Metabolismo de la Glucosa, Regulación Genética, Proliferación y Diferenciación Señal de Transducción del Complejo Insulina-Receptor Unión de la Insulina Autofosforilación del Receptor pY pY pY pY pY IRS-1,-2,-3,-4, Shc, Gab-1, etc. Fosforilación de los IRSs P P SH2 Adaptadores Efectores SH2/SH3 (p85/p110, GRB2/SOS, Nck/etc.) Efectores SH2 (SHP2, PLC-  , etc.) Efectores de la Señal (Akt, PLC-  , etc.) C a s c a d a s d e F o s f o r i l a c i ó n (Ras/Raf/MEK/MAPK/etc.) SH2 SH3

29. Diversos estudios sugieren que los portadores del polimorfismo Gly972Arg presentan un desequilibrio en la habilidad de la insulina para estimular el transporte de glucosa, la translocación del transportador de glucosa y la síntesis de glucógeno afectando las vías de fosforilación, mediadas por la fosfatidil inositol-3-cinasa lo que se traduce en resistencia a la insulina.

31. Si bien son muchos los genes que participan en la modulación de los componentes del SM, especialmente en relación con la hipertrigliceridemia y dislipidemia aterógena que la caracteriza y aunque el efecto que ejercen sobre la función de las proteínas, diversas mutaciones aún no están bien establecidas, los estudios genéticos han demostrado que la importancia nivel poblacional en el control de los componentes del síndrome metabólico.

32. En conclusión la epidemiología ha sido descrita como una disciplina que se mueve muy lentamente y con gran fuerza. Sin embargo, incorporando las tecnologías genómica y otras emergentes en estudios epidemiológicos bien diseñados, será posible avanzar con mayor velocidad y fuerza para disecar los determinantes genéticos y ambientales de la inducción y progresión del SM y probar más allá de los factores de riesgo tradicionales, las alteraciones en las rutas y mecanismos que pueden ser objetivo para la intervención.

33. La epidemiología del genoma humano juega un papel importante en la continuación desde el descubrimiento de genes al desarrollo y aplicaciones de la información genómica para el diagnostico, predicción, tratamiento y prevención de la enfermedad.

34. Identificación de factores genéticos involucrados en el desarrollo y progresión de enfermedades complejas De la genética médica a la medicina genómica Gracias

35. FISIOPATOLOGÍA DEL SÍNDROME METABÓLICO Adiposidad Visceral