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Effect of dutasteride on the risk of ca p
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Effect of dutasteride on the risk of ca p

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REDUCE efecto del dutasteride en el riesgo del Cancer de prostata

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  • 1. Rosa Estela Romero AguilarR2Urología
  • 2.  Los inhibidores de la 5α-reductasa utilizadospara HBP bloquean la conversión detestosterona a dihidrotestosterona y puedereducir el riesgo de CaP. Existen dos isoformas de la 5α-reductasa Tipo 1: La expresión en la próstata es > duranteel desarrollo del CaP, Tipo 2: La expresión se disminuye o permanecesin cambios.
  • 3.  Dutasteride inhibe ambas isoformas de la 5α-reductasa. Este estudio examina el efecto de dutasteridaen la incidencia de CaP detectado en labiopsia entre hombres con >riesgo
  • 4. PARTICIPANTES Hombres considerados con alto riesgo de CaPen base a edad, PSA elevado y sospechaprevia de CaP que llevó a una BTRP. 50 y 75 años de edad 50-60 años=>PSA de 2.5 a 10 ng/ml >60 años=> 3 a 10 ng/ml, 1 biopsia de próstata (6 a 12 núcleos) dentrode los 6 meses anteriores a la inscripción.
  • 5.  Excluidos >1 biopsia CaP de cualquier grado, neoplasia intraepitelialde alto grado, proliferación acinar focal atípica, oantecedentes de CaP Volumen prostático >80 ml​​ Cx prostática previa IPSS: de 25 o superior, o 20 o más en el caso delos hombres que toman alfa bloqueadores
  • 6. Diseño del estudio 4 años, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego,controlado con placebo, de grupos paralelos. A las 4 semanas con placebo, los sujetos fueronasignados al azar para recibir dutasteride a unadosis de 0,5 mg al día o placebo Para mantener el carácter ciego del estudio, losniveles de PSA en los hombres tratados condutasterida se duplicaron
  • 7.  Visitas cada 6 meses, midiendo IPSS y PSAlibre y total La próstata se midió mediante USG en elmomento de la aleatorización y 2 y 4 añosmás tarde. Se realizo biopsia guiada por USG de 10cilindros como parte del protocolo a los 2 y 4años; algunas biopsias se realizaron de formaindependiente del protocolo cuando se estabaclínicamente indicado
  • 8. La evaluación de las BTRP Biopsias de base se habían realizado antes delinicio del estudio (y de forma independiente) y serevaloraron en Bostwick Laboratories paraconfirmar que los resultados fueran (-). Las biopsias que se realizaron como parte delestudio y las independientes de este también seleyeron de forma centralizada. El laboratorio de patología central no tuvo accesoa los códigos de aleatorización.
  • 9.  Todas las biopsias (+) fueron revisadas ​​por elautor afiliado a Bostwick laboratorios, que notenía conocimiento de las asignaciones del Tx,el Dx y el Gleason que dio fue el que se utilizoen el estudio. Durante los 2 primeros años, un conjuntoaleatorio de 200 biopsias (100 con cáncer y100 sin cáncer) fueron revaloradas por unpatólogo experto externo. En 2 casos (1%)estuvo en desacuerdo con el Dx de cáncer.
  • 10. Objetivos 1rio : CaP detectado x biopsia después de 2 ó 4años de Tx. Se retiraron del estudio los participante con CaPdetectado en biopsia a los 2 años. Biopsias realizadas x indicación clínica entre los meses19 y 24 meses y entre 43 y 48 fueron clasificados comobiopsias por protocolo de los 2 y 4 años,respectivamente. Aquellas entre 1 y 18 meses (360 biopsias) y entre 25 y42 meses (450 biopsias) fueron clasificados comobiopsias independientes del protocolo.
  • 11.  Otros puntos relacionados con la detección deCaP en la biopsia incluyeron Puntuación de Gleason, Volumen del tumor, % de cilindros de la biopsia positivos para CaP, % de tejido afectado de los cilindros Presencia de neoplasia intraepitelial de alto gradoo proliferación acinar focal atípica lesiones asociadas con una >incidencia de Ca en labiopsia de repetición
  • 12.  Los puntos relacionados con HBP incluyen IPSS Cambio de vol prostático total desde el inicio Proporción de hombres que recibieron Tx con alfa-bloqueadoress, presentaron RAO, se sometieron a una Cx relacionada con HBP tenían Infección del tracto urinario
  • 13. Análisis estadístico Para objetivo primario, se consideraron losvalores de P de dos lados de 0.01 o menospara indicar la significancia estadística en laevaluación de la superioridad de dutasteridesobre el placebo. Se estimó que con 8.000 sujetos, el estudiotendría un poder aproximadamente del 90%de mostrar una reducción del 20% condutasterida en la incidencia de CaP detectadox biopsia a un nivel alfa de dos lados de 0.01.
  • 14. RESULTADOS Población general Durante los 4 años del estudio,659 de los 3.305 hombres delgrupo de dutasterida (19,9%) y858 de los 3.424 hombres en elgrupo placebo (25,1%) recibieronun Dx de CaP, lo que representauna < del riesgo absoluto condutasteride de 5,1 puntosporcentuales. La < del riesgo en 1 y 2 años fuesimilar a la de los años 3 y 4(22,4% y 23,7%,respectivamente)
  • 15.  De las biopsias independientes de protocolo, el16,6% en el grupo de dutasterida y el 16,7% en elgrupo placebo mostró tumores, de los cuales el7,1% de los tumores en el grupo de dutasterida y5,6% de los del grupo placebo tuvieron unapuntuación de Gleason de 7 a 10.
  • 16.  Subgrupos preespecificados Los riesgos de CaP detectados x biopsia fueronsignificativamente más bajos con dutasteride entodas los principales subgrupos preespecificados, edad (<65 o ≥ 65 años), historia familiar de CaP (negativo o positivo), PSA de base (<4.9, 4,9 a <6,8, o ≥ 6,8 ng/ml), vol prostatico de base (<36.6, 36.6 a <51.8, o ≥ 51.8), IPSS de base (<8 o ≥ 8), y el IMC (<25.5, 25,5 a<28,4, o ≥ 28,4)
  • 17.  OBJETIVOS HISTOPATOLÓGICOS.Puntuaciones de Gleason 437 tumores Gleason de 5-6 con dutasterida y617 con placebo (P <0,001), 70% del total decánceres. Los tumores con Gleason de 7-10 no fuesignificativamente diferente entre dutasterida(220) y placebo (233), p = 0,81. 29 tumores con Gleason de 8-10 con dutasteriday 19 con placebo (P = 0,15). Años 1 y 2, 17 dutasteride y 18 placebo, años 3 y 4,12 con dutasterida y 1 con placebo (P = 0,003).
  • 18.  Resultados de biopsia Entre los sujetos con biopsia (+), los 2 gruposfueron similares con respecto a: media del número de cilindros + (1,8 de dutasterida y1,9 en placebo) % de cilindros con cáncer 12,2% y 13,4% volumen del tumor 0,0022 ml y 0,0024 ml
  • 19.  También fueron similares entre los 2 gruposcon Gleason de 7-10 número de cilindros: 2.5 en ambos grupos % de cilindros con cáncer, 20,6% endutasterida y 22,7% en placebo volumen del tumor 0.0043 y 0.0049 ml
  • 20.  NIP de alto grado y proliferación acinar focalatípica Los hombres con dutasterida tuvieron tasas másbajas de NIP de alto grado (3,7% vs 6,0%) < riesgo relativo del 39,2%; (IC del 95%, 24,2 a 51,1,p <0,001) También tuvieron tasas más bajas de laproliferación acinar focal atípica 3,8% vs 4,9% < riesgo relativo, 21,2% (IC del 95%: 1,3 a 37,1, p =0,04).
  • 21.  OBJETIVOS RELACIONADOS CON HBP En el grupo placebo, la media del volumenprostatico aumentó 19,7% mientras que en elgrupo de dutasterida, disminuyó 17,5% (P<0,001). Dutasterida redujo significativamente el riesgoRAO, la necesidad de Cx relacionada a la HBP ylas IVUs
  • 22.  El grupo de dutasterida que tenían IPSS moderadoo grave >12, tenían una > reducción de lapuntuación vs el grupo de placebo (3,9 vs1,3 pts)puntos), a pesar de que + hombres en el grupoplacebo recibían un a-bloqueador (18,9% vs 12,7%,P <0,001).
  • 23.  Supervivencia global 70 hombres con dutasterida (1,7%) y 77 conplacebo (1,9%) murieron durante el transcursodel estudio (P = 0,65). No se registraron muertes atribuibles al CaP
  • 24.  Efectos secundarios
  • 25. DISCUSION Se encontró que inhibidor de 5α-reductasa dual:dutasteride reduce la incidencia de CaPdetectado x biopsia entre pacientes con mayorriesgo de este. + entre los tumores con Gleasonde 5 a 6. Es probable que la mayoría de los tumores quese diagnosticaron ya estaban presentes pero nose detectaron en la biopsia inicial, previa alestudio. Otros estudios apoyan la hipótesis de que elprincipal efecto de dutasterida es la disminuciónde los tumores o la inhibición de su crecimiento.
  • 26.  Durante los 2 primeros años del ensayo, hubo 141tumores más con Gleason de 5-7 en el grupo placeboque en el grupo dutasterida, el número de tumores conGleason de 8 a 10 fue similar en los dos grupos. Sinembargo durante los años 3 y 4, sólo se detectó 1 tumorcon Gleason de 8 a 10 entre el grupo placebo, y 12 deestos entre el grupo de dutasterida (P = 0,003). Se cree que si los 141 hombres en el grupo placebo quetenían Gleason de 5-7 detectado durante los años 1 y 2habían hubieran permanecido en el estudio unaproporción de los tipos de cáncer podrían haberevolucionado a tumores de alto grado en la biopsia de losaños 3 y 4, estrechando así la diferencia entre los dosgrupos en el número de tumores con Gleason de 8 a 10en los años 3 y 4.
  • 27.  La reducción en el volumen prostático condutasterida, junto con el aumento con placebo,podría haber causado un aumento en elnúmero de biopsias que detectaron CaP en elgrupo de dutasterida, pero el resultado real fueuna reducción relativa del 23% de este, unhallazgo que apoya un mecanismo dereducción del tumor con dutasterida.
  • 28.  Además de una reducción en el riesgo deCaP, el riesgo de la progresión de HBP seredujo. Los riesgos para RAO y de HBP que requiereCx se redujeron con dutasterida por 77,3% y73,0%, respectivamente, y el riesgo de IVU seredujo en un 40,7%.
  • 29.  Estos efectos se deben equilibrar con los efectosadversos relacionados con la función sexualobservada en una minoría de los que recibierondutasterida, por lo general en los primeros mesesde tratamiento, con la disminución de este tipo deeventos en el largo plazo. También hubo un aumento en la incidencia IC La tasa de interrupción del fármaco del estudiodebido a eventos adversos relacionados con elfármaco fue menor que 5%.
  • 30. CONCLUSION En hombres con mayor riesgo de CaP e HBP,dutasterida Reduce el riesgo de cáncer y de lesionesprecursoras mejora muchos síntomas relacionados HBP Dutasteride puede ser considerada como unaopción de Tx para los hombres que están enmayor riesgo de CaP.