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Sintesis de Pirfenidona
- 1. Curso de Química Farmacéutica 102 1 Seminario: PIRFENIDONA DCI: Pirfenidona IUPAC: 5-metil-1-fenil-2 (1H)-piridona CAS: 53179-13-8 Fórmula molecular: C12H11NO Lucía Laprovitera Florencia Ravel
- 2. Curso de Química Farmacéutica 102 2 Seminario: PIRFENIDONA Actividad farmacológica: Mecanismo de acción o diana molecular desconocida. Fármaco antifibrótico con propiedades antiinflamatorias. ¿Qué es la fibrosis?: es la formación de tejido cicatrizante, causada por la producción excesiva de colágeno y su deposición entre las fibras musculares, reemplazando las fibras degradadas y pérdidas provocando rigidez muscular y contracturas.
- 3. Curso de Química Farmacéutica 102 3 Seminario: PIRFENIDONA Biotransformación y eliminación Metabolizado vía citocromo P-450. Excretado en orina. N O N O OH O P 4 5 0
- 4. Curso de Química Farmacéutica 102 4 Seminario: PIRFENIDONA Ruta sintética
- 5. Curso de Química Farmacéutica 102 5 Seminario: PIRFENIDONA Etapa 1: Obtención de 5-metil-2-piridona
- 6. Curso de Química Farmacéutica 102 6 Seminario: PIRFENIDONA
- 7. Curso de Química Farmacéutica 102 7 Seminario: PIRFENIDONA Etapa 2: Obtención de Pirfenidona
- 8. Curso de Química Farmacéutica 102 8 Seminario: PIRFENIDONA Costos de reactivos
- 9. Curso de Química Farmacéutica 102 9 Seminario: PIRFENIDONA Bibliografía: Revista: Artis Klapars, Xiaohua Huang, and Stephen L. Buchwald, J.AM Chem. Soc 2002, 124, 7421 – 7482. Libro Ullmann Biaryl Ether and Biaryl Amine Synthesis/Condesation.
- 10. Curso de Química Farmacéutica 102 9 Seminario: PIRFENIDONA Bibliografía: Revista: Artis Klapars, Xiaohua Huang, and Stephen L. Buchwald, J.AM Chem. Soc 2002, 124, 7421 – 7482. Libro Ullmann Biaryl Ether and Biaryl Amine Synthesis/Condesation.
Notas del editor
- Nuestro Fármaco es la Pirfenidona asi lo definió la Organización mundial de la salud pero muchas veces se puede prestar a confusion entonces para evitarlo existe el nombre quimico sistemico según la base de las reglas IUPAC es 5-metil-1-fenil-2-piridona.
- No se conoce aún el mecanismo de acción ni la diana molecular de la Pirfenidona pero se sabe que tiene acción antifibrótica, la fibrosis es la formación de tejido cicatrizante, causada por la producción excesiva de colágeno impidiendo la elasticidad del mismo provocando rigidez muscular y contractura. La pirfenidona lo que hace es suprimir la biosíntesis aumentada del colágeno, la producción de TGB-b, la proliferación de fibroblastos. También se le atribuyen propiedades antiinflamatorias por la que reduce la producción de mediadores antiinflamatorios como la TNF-a y la interluquina 1. Colágeno: Proteína no muy elástica producidas por las células firoblastos TGF-B : Factores de crecimiento, estimula la producción de colágeno. TNF-a: Factor de necrosis tumoral, citoquina inflamatoria
- La prirfenidona es metabolizada por el citocromo P450 dando lugar al 5-carboxi-pirfenidona ese es un metabolito inactivo que se excreta por la orina. (Citocromo P450 con cofactor grupo hemo, hidroxila el metilo)
- Planteamos la síntesis de Pirfenidona en dos etapas: En la primera se obtiene 5-metil-2-piridona a partir de 2-amino-5-metil priridina mediante una reacción diazo en medio acido para luego en la segunda etapa obtener la pirfenidona mediante la reacción con bromobenceno calalizada con cobre, donde se lleva a cabo la adición del anillo aromático.
- Se debe generar el cation nitrosilo el cual se forma en medio ácido, se protona el oxigeno dos veces formandose agua el cual es un buen grupo saliente en medio ácido. El producto generado es un buen electofilo para ser atacado por la amina, el nitrógeno unido al anillo aromático pierde un protón para formar la nitroso amina, los electrones libres del oxigeno pueden tomar un protón del medio, se da un movimiento de electrones donde el oxigeno queda nuevamente con un par de elctrones libre para captar un protón y generar un buen grupo saliente como es el agua y el nitogeno con un par de elecrones libres para formar el cation aril diazonio. Esto se da en a baja temperatura, ya que este intermediario es inestable. Ese cation no es aislado.
- Luego se calienta el medio de reacción en donde este aril diazonio sufre una reacción de sustitución nucleofílica del tipo SN1 en donde el nitrógeno sale como buen grupo saliente para luego ser atacado por el agua del medio, el mismo se desprotona formando el producto de interes que esta en tautomeria: 5-metil 2- piridona con 5-metil-2-hidroxipiridina. Este producto se aísla para luego continuar con la segunda etapa. Obteniendose un rendimiento del 98 al 99 %. Aislamiento: Se agrega carbonato de Sodio anhidro para neutralizar, se lleva a rotavapor hasta eliminar 90 % de agua, se agrega metanol precipita y se filtra.
- En la segunda etapa se obtiene la pirfenidona mediante la reacción de Ullman, la misma es una reacción de acoplamiento Nitrógeno carbono catalizado con cobre. En una primera instancia se une el nitrógeno el cual se encuentra desprotonado por la presencia del carbonato de Potasio, al cobre. Luego se da una adición oxidativa del bromobenceno, en donde el cobre se oxida y se forma el siguiente intemdiario de cobre (estado de oxidación no se conoce) para luego dar lugar a la pirfenidona por una eliminación reductiva. Esta reacción lleva entre 18-20 horas a reflujo. Al finazar el tiempo de reacción se enfría y decanta y filtra, de esta forma se obtiene un rendimiento del 84 %. El producto puede ser recrisatlizado mediante una mezcla de tolueno y hexano para obtener el producto mas puro. (Solvente aprotico: THF, no da ni acepta H, los H no están unidos a O ni a N)
- Se calcularon los costos de la síntesis para obtener un kilo de producto y se obtiene lo siguientes gastos, con un costo global de 1087 dolares. Es importante destacar que se necesita una pureza mayor a 99 % ya que la presencia de dibromobenceno o tribromobenceno nos puede la formación de productos secundarios.