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Gemma Fernández - Fabricación de medicamentos biológicos. Principios a considerar
 

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Fabricación de medicamentos biológicos. Principios a considerar

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    Gemma Fernández - Fabricación de medicamentos biológicos. Principios a considerar Gemma Fernández - Fabricación de medicamentos biológicos. Principios a considerar Presentation Transcript

    • FABRICACION DE MEDICAMENTOS BIOLOGICOS Principios a considerarGEMMA FERNANDEZ MIGUELDirectora Técnicagemma.fernandez@Tigenix.com EXPOQUIMIA 2011
    • Cellerix merge to Tigenix> Headquarters • Leuven, Belgium> R&D • Leuven, Belgium • Madrid, Spain • Cambridge, UK> Manufacturing • cGMP approved manufacturing sites in Leuven and Madrid • Central European manufacturing site in Sittard-Geleen (NL), to be operational mid 2012 2
    • First ATMP approved in EU> Cell-based medicinal product based on expanded autologous cartilage cells> Indication: Repair of single symptomatic cartilage defects of the femoral condyle of the knee (ICRS III or IV) in adults> First and only centrally approved cell-based product in EU (ATMP/2009)> Commercial core team operational in key markets> Reimbursed in Belgium, Germany* and UK* Biopsy Implant Controlled manufacturing process & quality control * On ‘case by case’ basis 33
    • Tissue regeneration scaffold > Porous, resorbable tissue regeneration scaffold that supports the repair of articular cartilage and the underlying bone > Estimated cartilage lesions suitable for ChondroMimetic per year: 335k* 2008 Chondral layer: > Demonstrated therapeutic collagen/GAG superiority against synthetic Osseous layer: competitor in comparative collagen/GAG/calcium preclinical trials phosphate > Best-in-class instrumentation > European CE-mark approved > Launched in Europe in 2010 All-in-one, fully disposable > Distributed in Belgium, the procedure pack Netherlands, UK, Nordics, Germany, Greece, Italy, Spain, Poland, Turkey, South Korea and Mexico > First fully developed product ofDefect prepared using site Pre-loaded implant is Implant is delivered to the a platform for which strategic preparation tool and drill hydrated with a sterile site with a finger/thumb- options are currently being fluid via hydration portal actuated trigger evaluated * 4 Worldwide prevalence of small osteochondral lesions (<2cm²)
    • Terapia celular con eASCs: expandedallogeneic Adipose-derived Stem Cells eASCs > Células de tejido adiposo como materia prima: ✓ Células madre adultas: sin debate ético, amplio desarrollo científico ✓ Seguridad: sin comportamiento tumorigénico ✓ Fácil obtención a través de liposuccíón ✓ 100 – 1000 veces mayor rendimiento que médula ósea Baja inmunogenicidad Propiedades inmunomoduladoras> Seguridad: sin toxicidad asociada > Efectos locales y sistémicos a reacción inmune y rechazo > Modulación de la inflamación:> No necesaria histocompatibilidad Cambio en la respuesta inflamatoria donante - paciente > Bajos efectos adversos en> No necesaria terapia comparación con tratamientos inmunosupresora actuales 5
    • Desarrollo estratégico de la plataforma de eASCs de Cellerix 2004 Desarrollo inicial de eASCs autólogas dirigidas a indicaciones huérfanas: - • Absoluta seguridad demostrada en ensayos clínicos 2009 • Datos de eficacia obtenidos en ensayos clínicos • Comprensión del Mecanismo de Acción Expansión en programa alogénico dirigido a áreas de necesidades no Desde cubiertas en las grandes áreas clínicas de inflamatoria y autoinmune; cambio 2010 de administración local a sistémica e intralinfática.Elevada incidencia No viablenot Initially Sistemico allogeneic Systemic alogénico comercialmente commercially Uso autólogo: Proceso mediante el viable Cx611 / Cx621 cual las células son extraídas y aplicadas a la misma persona (paciente). Cx602 Uso alogénico: Proceso mediante Ontaril el cual las células son extraídas de Cx601 una persona (donante) y aplicadas Indicación Nicho Local autologous autólogo Local allogeneic alogénico a otra. Personalizado Universal 6
    • Desarrollo de la línea de productos: Vías de administración MSC’s eASC’s sinoviales Sistémica Local Local Intravenosa Intranodal Intralesional Intra-articular Intralesional Cx611 Cx621 Cx601 Cx603* TGX*Artritis Reumatoide Enf. Autoinmunes Fístulas Perianales Osteoartritis Osteoartritis Plataformas celulares basadas en una sólida investigación preclínica, amplio conocimiento de desarrollo farmacéutico y amplia experiencia en produccion. * Se estan llevando a cabo estudios para definir la fuente celular más apropiada 7
    • Estrategia Corporativa III – Negocio plenamente sostenible II – Papel de la plataforma Varios productos lanzados de eASCs en nuestro Colaboraciones activas liderazgo en Terapia Crecimiento sostenible Celular I – ChondroCelect® Abriendo nuevos caminos en Terapia Posicionamiento adecuado de nuestros productos Celular Establecer colaboraciones Aprobación de la EMA Preparación para el lanzamiento Reembolso Comercialización 8
    • FABRICACION DEMEDICAMENTOS BIOLOGICOS Principios a considerar EXPOQUIMIA 2011
    • MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS.Definición y tipos> Medicamento cuyo principio activo ha sido elaborado con materiales de partida de origen biológico, organismos vivos (microorganismos, células, etc.) o bien que proceden de extractos de organismos vivos (tejidos, órganos o fluidos) de origen animal o vegetal.> También llamado biofármaco.> De diversos tipos, ejemplos: vacunas (conteniendo organismos vivos, muertos o atenuados), anticuerpos monoclonales, inmunoglobulinas, albúmina, sueros hiperinmunes, hemoderivados, etc.> Más de 2.000 medicamentos biológicos aprobados por la AEMPS. 10
    • Los medicamentos BIOTECNOLÓGICOS sonmedicamentos biológicos Biológicos: Producto Farmacéutico fabricado utilizando organismos vivos o extractos de ellos (células, tejidos, etc.) Ejemplos: vacunas profilácticas, producto sanguíneos, toxinas Biotecnológicos: Productos Biológicos Terapéuticos producidos mediante Técnicas biotecnológicas (ADN recombinante, hibridomas, etc.) Anticuerpo Monoclonal Proteínas Recombinantes Vacunas Terapéuticas Terapia Génica Terapia Celular 11
    • MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOSOrigen> De origen biológico pero con la participación en su fabricación de técnicas/elementos de biotecnología como son: • Recombinación de ADN (ADN recombinante) • Hibridomas (anticuerpos monoclonales) • Técnicas de clonación (embryo splitting, somatic cell nuclear transfer) • Ingeniería proteica • Biosensores • Nanobiotecnología • Microarrays (DNA-, Protein- Tissue-, Whole cell- microarrays) • Stem cell technology> Insulina producida en E. Coli (1er medicamento biotecnológico)> Actualmente >500 medicamentos biotecnológicos en investigación y >100 comercializados. Se estima que en el 2012 serán el 12% del mercado, con una proyección de ser el 50% de la cuota de mercado en 2020. 12
    • MEDICAMENTOS BIOTECNOLOGICOSEjemplos Tipo de molécula Ejemplo Hormonas Insulina, glucacón, GH, tirotropina, hormona folículo estimulante, eritropoyetina Citoquinas Interferón-alfa, factor estimulantes colonias granulocitos, interleukinas Factores coagulación Factor VII, factor VIII, Factor IX Anticuerpos Bevacizumab,cetuximab,abciximab,rituximab,inflixima monoclonales b,tocilizumab,adalimumab,certolizumab,denosumab Enzimas Glucocerebrosidasa, alteplasa, rasburicasa Fragmentos protéicos Etanercept sinténtico Moléculas conjugadas Peg-interferón alfa 2-a, peg-filgrastim 13 Adaptación. N Engl J Med 2008: 358(8):843-9.
    • MTA ó ATMPslos medicamentos biológicos más recientes ATMPs: Advanced Therapy Medicinal Products http://www.ema.europa.eu/htms/human/advanced_therapies/atmp_ classification.htm 14
    • ATMPs (Advanced Therapeutic Medicine Products) óMTA (Medicamentos de Terapias Avanzadas) Terapias basadas en: Genes: Terapia génica Células: Terapia Celular Tejidos: Ingeniería de tejidos •Armonización europea para la regulación de ATMP entrada en vigor Dic08. 15 15
    • TIPOS DE MTA ó ATMPs (I)Medicamento de TERAPIA GENICA medicamento biológico que:a) Incluye un principio activo que contiene un ácido nucleico recombinante, o está constituido por él, utilizado en seres humanos, o administrado a los mismos, con objeto de regular, reparar, sustituir, añadir o eliminar una secuencia génica;b) Su efecto terapéutico, profiláctico o diagnóstico depende directamente de la secuencia del ácido nucleico recombinante que contenga, o del producto de la expresión genética de dicha secuencia. Los medicamentos de terapia génica no incluyen las vacunas contra enfermedades infecciosas.Medicamento de INGENIERIA DE TEJIDOS medicamento biológico que:a) contiene ó está formado por células o tejidos manipulados por ingeniería (manipulación sustancial*) (*Manipulaciones sustanciales: aislamiento, expansión, cultivo, clonación, etc. Manipulaciones NO sustanciales (Anexo I Reglamento 1394/2007): corte; trituración; moldeo; centrifugación; imbibición en disoluciones antibióticas o antimicrobianas; esterilización; irradiación; separación; concentración o purificación celular, filtrado, liofilización, congelación, criopreservación, vitrificación)b) Y se alega que tiene propiedades, se emplea ó se administra a las personas para regenerar, restaurar o reemplazar un tejido humano. 16
    • TIPOS DE MTA ó ATMPs (II)Medicamento de TERAPIA CELULAR medicamento biológico que:a) contiene células o tejidos, o está constituido por ellos, que han sido objeto de manipulación sustancial de modo que se hayan alterado sus características biológicas, funciones fisiológicas o propiedades estructurales pertinentes para el uso clínico previsto, o por células o tejidos que no se pretende destinar a la misma función esencial en el receptor y en el donante.b) se presenta con propiedades para ser usado por seres humanos, o administrado a los mismos, con objeto de tratar, prevenir o diagnosticar un enfermedad mediante la acción farmacológica inmunológica o metabólica de sus células o tejidosPrimer y único medicamento de terapia celular aprobado demanera centralizada en Europa (ATMP/2009) 17
    • MEDICAMENTOS BIOLÓGICOSConsideraciones específicas (I) •La fuente del material de partida •Los procesos de fabricación deben ser cuidadosamente seguidas y controladas de acuerdo a las especificaciones Para asegurar la consistencia en las características de los productos finales, y para asegurar la consistencia en los perfiles de seguridad y eficacia 18
    • CONSIDERACIONES ESPECIFICASAsociadas a la fuente del material de partida* (I)> Anexo 2 Normas de correcta fabricación:“Se definirá claramente la fuente, el origen y la adecuación de los materiales de partida.”“Cuando lo tiempos de los ensayos de control de la materia prima lleven largo tiempo se pueden iniciar el proceso de fabricación pero la liberación del producto acabado estará condicionado a los resultados satisfactorios de dichos ensayos.” *Material de partida (API starting materia): aquel/llos materiales a partir de los que se fabrica el principio activo , esto es, órganos, tejidos, fluidos corporales o células; toda sustancia utilizada en la producción excepto material de acondicionamiento. 19
    • CONSIDERACIONES ESPECIFICASAsociadas a la fuente del material de partida (II)> Variabilidad intrínseca en el proceso productivo (consecuencia de su origen en sistemas vivos que inherentemente son variables)> No son sólo moléculas (también las células per se pueden ser el principio activo de un medicamento biológico)> Técnicas de obtención de tejido (riesgo para el donante, reducida disponibilidad de material) y acreditación de los centros> Seguridad sanitaria (riesgo de transmisión de agentes adventicios)> Ética (trazabilidad y protección de datos) 20
    • MATERIAS PRIMAS: VectoresVectores:> Vectores virales (adenovirus*, lentivirus, poxvirus*) o vectores no virales (plásmidos). *Aptos para uso en humanos.> Expresión permanente, transitoria o regulada. Enzimas: Restricción y LigasasControles de Calidad> Identidad del vector (integración y estabilidad)> Análisis de la secuencia, mapeo de las enzimas de restricción ó PCR.> Marcadores inmunológicos (ej. análisis molecular de proteínas de la cápsida o ácidos nucleicos)> Caracterización fenotípica.> Concentración de partículas virales (titulación por cromatografía, medición de absorbancia o métodos de biología molecular (NAT), uso de referencias estándares)> Determinación de impurezas (detección de vectores residuales y otros componentes, ej. cápsidas vacías)> Titulación del vector infeccioso (por inoculación en cultivos celulares y valoración por extrapolación a la titulación de vectores de referencia)> Ratio concentración/título del vector infeccioso (acorde a las especificaciones del producto en particular)> Expresión del producto genético insertado (por inoculación en cultivos celulares con el producto y utilización de método inmunoquímicos, o bioquímicos o por citometría de flujo) 21
    • MATERIAS PRIMAS: Células diana (I)> Según tipo celular: -Procariotas (Bacterias, ej. E. coli) o eucariotas (levaduras, de insectos, de mamíferos). -Línea celular, células transformadas, células madre, células diferenciadas (linfocitos, etc.)> Según origen celular: autólogas, alogénicas y xenogénicas.> Según el sistema celular de producción: células para clonaje ó células para expresión.> Selección del sistema celular según: -Complejidad de la proteína que se va a producir -Eficiencia de la fermentación o cultivo celular -Economía 22
    • MATERIAS PRIMAS: Células diana (II)CONTROLES DE CALIDAD> Caracterización detallada del organismo de producción:• Identidad• Viabilidad• Densidad• Homogeneidad• Pureza• Actividad biológica• Estabilidad (cariotipo)• Esterilidad> Evaluación de los medios de cultivo (composición, componentes, origen)> Impurezas celulares (ej. células feeder)> Impurezas no celulares (componentes del medio de cultivo como BSA, citoquinas, anticuerpos, etc.; y otros componentes del proceso de cultivo ej. Tripsina) 23
    • CONSIDERACIONES ESPECIFICASAsociadas al proceso de fabricación (I)> Cambios en el proceso de fabricación, por menor que sea, conlleva a cambios en el producto que no necesariamente son detectables con la tecnología actual, pero pueden tener impacto potencial en la calidad, seguridad y/o eficacia del producto.> Calidad evaluada por la combinación de métodos analíticos (análisis físico-químicos) y biológicos, además de la calidad del proceso de producción y control.> Capacidad de producir inmunogenicidad (que no es posible de predecir) 24
    • METODOS DE FABRICACION Introducción del Cortar, disgregar, API derivado de Recolección del material de Procesamiento mezclar y/o Aislamiento y fuentes animales o órgano, fluido o partida que físico/ llenado y procesamiento purificación vegetales tejido ó plantas contiene API (API envasado inicial starting material) Introducción del material de Procesamiento API extraído de Recolección de las Cortar y disgregar, Aislamiento y partida que físico/ llenado y plantas plantas y extracción inicial purificación contiene API (API envasado starting material) “MEDICAMENTO Introducción de las Aislamiento y Procesamiento CLÁSICO”: Establecimiento de Mantenimiento del células en el purificación físico/ llenado y un banco celular banco celular fermentadorClásica fermentación envasado MEDICAMENTO Establecimiento ProcesamientoBIOTECNOLÓGICO: del banco maestro Mantenimiento del Cultivo celular y/o Aislamiento y físico/ llenado yfermentación/cultivo y del banco celular banco de trabajo fermentación purificación envasado celular de trabajo 25
    • TECNICAS DE HIBRIDOMA & ADN RECOMBINANTE http://www.fusionantibodies.com/images/diagram.jpghttp://www.antibodystation.com/img/monoclonal-antibody-product.gif 26
    • DIVERSIDAD EN LOS PROCESOS DEFABRICACION DE MTAs Manipulación Obtención de las células Biopsia Aislamiento Cultivo in vitro Implantación Criopreservación Combinación con material, dispositivo o fármaco Modificación Diferenciación genética Opcional 27
    • FERMENTACION vs CULTIVO CELULARFERMENTACIONES CULTIVOS CELULARES> Bacterias y levaduras > Ventajas:> Tiempos de cultivo breves – Proteínas modificadas> Control de la velocidad de crecimiento y > Desventajas: las condiciones de expresión del • Dificultad en controlar condiciones producto de cultivo> Optimización de condiciones de • Tiempos largos fermentación • Costes • Procesamiento proteolítico • Contaminaciones • Contaminación • Ampliamente usadas para: – Anticuerpos monoclonales, proteínas glicosiladas, vacunas, etc. 28
    • LAS CONDICIONES DE FABRICACIONDEFINEN EL PRODUCTO A OBTENER 29
    • BANCOS CELULARES• La fabricación a gran escala no debe cambiar la relación fundamental del nº de generaciones.• Caracterización en términos de estructura biológica y actividad funcional (potencia, identidad, pureza, impurezas).• Verificar la ausencia de agentes contaminantes endógenos y exógenos• Trazabilidad de las células expandidas que constituyen los bancos• Caracterización de las condiciones de producción y procedimientos de almacenamiento de los bancos para minimizar el riesgo de contaminación o alteración.• Estudios de estabilidad y recuperación post-descongelación.• Evitar la pérdida indeseada de propiedades que pudiera generar la realización de subcultivos repetidos o por generaciones múltiples 30
    • CONSIDERACIONES ESPECIFICASControles en proceso (I)> Análisis de riesgos: • Identificación de los indicadores de cambios en el proceso de fabricación (Ej. Patrón morfológico, marcadores inmunológicos, actividades funcionales) • Localización de las etapas más críticas para evaluar esos indicadores (Ej. Análisis de viabilidad, morfología y nº de generaciones en cada pase de cultivo ó en procesos de congelación/descongelación).> Según la guideline On Human Cell-based Medicinal Products (EMEA/CHMP/410869/2006), la caracterización del producto celular se ha de establecer en términos de morfología, identidad, pureza, potencia, cinética de crecimiento y viabilidad, siendo utilizados estos parámetros para monitorizar al producto en diferentes pasos del proceso de fabricación. 31
    • CONSIDERACIONES ESPECIFICASControles en proceso (II)> Los controles en proceso son de gran importancia en la fabricación de los medicamentos biológicos para controlar y minimizar la variabilidad intrínseca de este tipo de fabricación.> La evaluación de la calidad de los productos terminados requieran de métodos no solo analíticos sino también biológicos.> No sustituyen los controles en producto final pero son un soporte en el caso de liberaciones paramétricas.> Aquellos controles que sean cruciales para la calidad del producto pero que no puedan realizarse sobre el producto acabado se deben hacer en la etapa adecuada de producción (ej. Agentes adventicios/esterilidad en los bancos celulares) En el campo de la biotecnología, el cambio en un proceso de producción puede modificar levemente la estructura química hasta el punto de no ser detectada por procedimientos físico-químicos, pero puede cambiar de forma muy importante la actividad biológica o la inmunogenicidad. El perfil de seguridad/eficacia de los productos biológicos, depende en alto grado de la solidez y la vigilancia de aspectos relacionados con la calidad. 32
    • CONSIDERACIONES ESPECIFICASProducto terminado> Selección de excipientes y estabilizantes acorde a la naturaleza biológica del principio activo que garanticen la estabilidad, pH y tonicidad apropiadas.> Estabilidades muy cortas para algunos tipos de medicamentos biológicos (ej: MTA celulares, 24-48 horas)> Liberación paramétrica: - cuando sea necesaria la suministración del producto inmediatamente al final del ciclo de producción - disponibilidad limitada del producto final> Condiciones de almacenamiento y distribución más restrictivas que los medicamentos químicos (ejemplo, rangos de Tª y tiempos en el caso de MTA conteniendo células vivas) 33
    • CONTROLES EN PRODUCTO TERMINADO(Ejemplos) MTA CELULAR MTA GENICO • Número de células y su viabilidad, • Concentración del vector: • Concentración celular determinar el título del vector • Morfología. infeccioso y la concentración de partículas virales • Esterilidad • Mycoplasma • Impurezas (proteínas de la célula • Endotoxinas hospedadora / DNA de la células • Identidad hospedadora/ partículas virajes • Pureza /reactivos y antibióticos) • Potencia • Estabilidad cromosómica • Integridad genómica (ej. Método de • Impurezas (celulares y no celulares) enzimas de restricción) • Identidad por métodos inmunoquímicos o métodos moleculares (NAT methods) 34
    • MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIONGEMMA FERNANDEZ MIGUELDirectora Técnicagemma.fernandez@Tigenix.com EXPOQUIMIA 2011