Congresso Brasileiro de Nefrologia 2010, Vitória-ES

1. HIPONATREMIARevisão Geral Paulo Novis Rocha (paulonrocha@ufba.br) Professor Adjunto do Depto de Medicina Faculdade de Medicina da Bahia - 202 anos XXV CONGRESSO BRASILEIRO DE NEFROLOGIA, VITÓRIA-ES 50 ANOS DA NEFROLOGIA BRASILEIRA

2. No CBN 2008 em Curitiba... Revisão geral sobre hiponatremia Em 55 min! http://www.sbn.org.br/index.php?aulas&menu=4

3. Atualização sobre Hiponatremia(“HyponatremiaDigest”) Seleção de algumas das publicações mais relevantes dos últimos 2 anos Em 20 min! XXV CONGRESSO BRASILEIRO DE NEFROLOGIA, VITÓRIA-ES 50 ANOS DA NEFROLOGIA BRASILEIRA

5. Tópicos Epidemiologia da Hiponatremia Associação com desfechos clínicos Vaptans Hiponatremia na cirrose Hiponatremia associada ao exercício

6. Mortality after hospitalization with mild, moderate, and severe hyponatremia Estudo de coorte prospectiva em 2 hospitais de Boston-MA N=98.411 adultos hospitalizados entre 2000 e 2003 14,5% 12,8% 11,8% 12,8% Waikar SS, Mount DB, Curhan GC. Am J Med. 2009 Sep;122(9):857-65.

7. Mortality after hospitalization with mild, moderate, and severe hyponatremia 1,47 1,38 1,25 Waikar SS, Mount DB, Curhan GC. Am J Med. 2009 Sep;122(9):857-65.

8. Razão de Chance (OR) de morte intra-hospitalar por subgrupo de patologias ICC Cancer metastático

9. Mortality after hospitalization with mild, moderate, and severe hyponatremia Mortalidade em pacientes com 2 ou mais medidas de sódio SÓDIO NORMAL HIPO[Na+] RESOLVE HIPO[Na+] PERSISTE HIPO[Na+] ADQUIRIDA 1,26 1,19 1,18 2,37 1,55 1,32 2,44 1,54 1,40 Mortalidade mais elevada nas hiponatremias persistentes ou adquiridas em hospital Waikar SS, Mount DB, Curhan GC. Am J Med. 2009 Sep;122(9):857-65.

10. Impact of hospital-associated hyponatremia on selected outcomes Todas as hospitalizações em único centro do Canadá entre 2000 e 2007 N = 53.236 hospitalizações [Na+] 138 a 142 mEq/L Wald R, Jaber BL, Price LL, Upadhyay A, Madias NE . Arch Intern Med. 2010 Feb 8;170(3):294-302

11. Impact of hospital-associated hyponatremia on selected outcomes Hiponatremia adquirida em comunidade Incidência: 37.9% hospitalizações (-> definição discutível...) Mortalidade intra-hospitalar: OR 1,52 (IC 95% 1,36-1,69) Alta para abrigo: OR 1,12 (IC 95% 1,08-1,17) % prolongament da hospitalização: 14% (IC 95% 11%-16%) Hiponatremia hospitalar Incidência: 38,2% das hospitalizações > 1 dia (-> definição discutível...) Mortalidade intra-hospitalar: OR 1,66 (IC 95% 1,39-1,98) Alta para abrigo: OR 1,64 (IC 95% 1,55-1,74) % prolongament da hospitalização: 64% (IC 95% 60%-68%) Força das associações aumentou com o aumento na severidade da hiponatremia Wald R, Jaber BL, Price LL, Upadhyay A, Madias NE . Arch Intern Med. 2010 Feb 8;170(3):294-302

12. Incidence and prognosis of dysnatremias present on ICU admission Estudo retrospectivo em 77 UTIs da Áustria N = 151.486 adultos admitidos entre 1998-2007 [Na+] 135 a 145 mEq/L Incidência de hiponatremia à admissão = 17,7% Funk GC et al. Intensive Care Med. 2010 Feb;36(2):304-11

13. Funk GC et al. Intensive Care Med. 2010 Feb;36(2):304-11

14. Economic impact of hyponatremia in hospitalized patients: a retrospective cohort study(in US$) n = 7.573 n = 1.500 n = 547 Callahan MA, Do HT, Caplan DW, Yoon-Flannery K. Postgrad Med. 2009 Mar;121(2):186-91

15. Resumo - I Últimos 2 anos marcados por grandes estudos epidemiológicos sobre hiponatremia (amostras entre 50.000 e 150.000) Alta incidência Admissão hospitalar: 11,8% a 14,5; 37,9% Adquirida em hospital: 38,2% Admissão na UTI: 17,7% Adquirida na UTI: 11% Associações: Mortalidade (U shaped) > 1,5x; Internamento em UTI; Tempo de permanência hospitalar; Custos Ainda não está claro: Relação direta de causalidade; Correção da hiponatremia poderá reverter as associações descritas

16. Ellison D, Berl T. N Engl J Med 2007;356:2064-2072 Antagonistas do Receptor V2 In December 2005, conivaptan was approved by the FDA for the treatment of euvolemichyponatremia In February 2007 this indication was extended by the FDA to include hypervolemichyponatremia.

17. Oral Tolvaptan Is Safe and Effective in Chronic Hyponatremia Berl T, et al. J Am Soc Nephrol 21: 705–712, 2010.

18. Serum sodium levels obtained in the course of the SALT-1, SALT-2 and SALTWATER trials Mean follow-up: 701 days Efeitos colaterais mais comuns: polaciúria, sede, fadiga, boca seca, polidipsia, poliúria (6 pacientes pararam a droga por efeitos adversos) Berl T, et al. J Am Soc Nephrol 21: 705–712, 2010.

19. Serum sodium measured according to severity of hyponatremia and underlying cause. Severity Cause Cirrose Berl T, et al. J Am Soc Nephrol 21: 705–712, 2010.

20. Vasopressin receptor antagonists for the treatment of hyponatremia: systematic review and meta-analysis 15 ensaios clínicos randomizados identificados entre 1999 e 2009 N > 1100 pacientes Hiponatremiaeuvolêmica (SIHAD) e hipervolêmica (ICC, Cirrose) Drogas: tolvaptan, conivaptan, lixivaptan, satavaptan Bom desempenho em curto e longo prazo Rozen-Zvi B et al. Am J Kidney Dis. 2010

21. Mudanças no [Na+] sériconaprimeirasemana (13 ECR, N = 1119 pacientes) +6.29 [5.28, 7.30] +4.09 [3.04, 5.13] +5.27 [4.27, 6.26] Rozen-Zvi B et al. Am J Kidney Dis. 2010

22. Vasopressin receptor antagonists for the treatment of hyponatremia: systematic review and meta-analysis Efeito precoce +5.27 mEq/L (IC95% 4.27-6.26) Efeitotardio: +3.49 mEq/L (IC95% 2.56-4.41) Correção rápida notada em alguns casos Nenhum relato de mielinólisepontina Rozen-Zvi B et al. Am J Kidney Dis. 2010

23. Extreme correction of hyponatremia in a patient treated with intravenous conivaptan Mulher de 24 anos com um macroadenoma de pituitária Sódio = 121 meql/L Tratamento: uma dose de conivaptan EV Resposta: sódio aumentou em 16 meq/L em 8,5horas ( 2 meq/l/h). Ausência de efeitos adversos Sughrue ME, McDermott M, Blevins LS. J ClinNeurosci. 2010

24. Resumo - II Experiência crescente com os Vaptans SIHAD, ICC, cirrose Elevação mais significativa no [Na+] na SIHAD que na ICC e cirrose Maior reabsorção proximal de água na ICC e cirrose (redução no VIVE)? Bem tolerados Efeitos colaterais compatíveis com o mecanismo de ação Alerta para correção rápida em alguns casos

25. Effects of a selective vasopressin V2 receptor antagonist, satavaptan, on ascites recurrence after paracentesis in patients with cirrhosis. Objetivo: investigar os efeitos da adição de Satavaptan ao tratamento com 100 mg de Espironolactona na recorrência de ascite após uma paracentese de grande volume, independentemente da presença de hiponatremia N = 151 pacientes com cirrose e ascite refratária, com ou sem hiponatremia, função renal normal ou levemente anormal Child-Pughscore médio: aprox. 9,0 (sem diferença entre os grupos) Grupos randomizados: Satavaptan 5 mg (n=39) Satavaptan 12,5 mg (n=36) Satavaptan 25 mg (n=40) Placebo (n=36) Duração do tratamento: 12 semanas Wong F et al. J Hepatol. 2010 Aug;53(2):283-90

26. Resultados Tempo para primeira paracentese Placebo: 14 dias Satavaptan: 23 (5 mg), 26 (12,5mg), 17 (25 mg) P = NS Frequência de paracenteses Reduzida significativamente em todos os grupos Satavaptan x Placebo (p<0,05) Aumento médio no volume de ascite Placebo: 2,82 L/semana Satavaptan: 2,12 (5 mg); 2,14 (12,5 mg); 2,06 (25 mg) P = NS Wong F et al. J Hepatol. 2010 Aug;53(2):283-90

27. Hyponatremia and Mortality among Patients on the Liver-Transplant Waiting List 13,940 pacientesnalista de espera de transplantehepático entre 2005 e 2006 [Na+] 135 a 145 meq/L Incidência de hiponatremia = 31% (!) Kim WR, et al. N Engl J Med 2008;359:1018-26.

28. Hiponatremia está associada a aumento no risco de morte na lista de transplante, mesmo após ajuste para o score MELD Modelo de regressão de Cox ajustado para o MELD, mostrou um  de 5% no risco de morte (hazardratio, 1.05; 95% CI, 1.03 to 1.08; P<0.001) por unidade de descréscimo no sódio sérico (para valores entre 125 e 140 mmoll/L) Kim WR, et al. N Engl J Med 2008;359:1018-26.

29. Computation of the MELDNa Score on the Basis of the MELD Score and the Serum Sodium Concentration. MELDNa = MELD − Na − [0.025 × MELD × (140 − Na)] + 140 Exemplo: MELD = 10; [Na+] = 125. Acrescentar 11 pontos de alocação. MELDNa = 21 (risco de morte equivalente ao de um paciente com MELD 21 e [Na+] normal.

30. Probabilidade observada e prevista de morte em 90 dias Em 2006, 2159 pacientes transplantados e 477 morreram em 90 dias Excelente correlação entre mortalidade prevista e observada Kim WR, et al. N Engl J Med 2008;359:1018-26.

31. Distribuição de escores de MELD e MELDNa em 477 pacientes que morreram na lista de espera em 2006 Pacientes nos quais os escores MELD e MELDNa foram semelhantes Pacientes MELDNa > MELD (o suficiente para merecer transplante) Estima-se que 7% (32 de 477) das mortes poderiam ter sido prevenidas Kim WR, et al. N Engl J Med 2008;359:1018-26.

32. Impact of preoperative serum sodium concentration in living donor liver transplantation N = 134 pacientes de único centro no Japão Hipo[Na+] pré-op Fukahara T et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology25 (2010) 978–984

33. Resumo - III Hiponatremia está associada com ascite, encefalopatia, síndrome hepato-renal e morte em pacientes cirróticos No transplante hepático, hiponatremia pré-operatória está associada a complicações pós-operatórias e perda de enxerto a curto prazo MELD-Na: refina os critérios para transplante

34. Hiponatremia Associada ao Exercício Descrita inicialmente em 1981 na África do Sul Ao menos 8 mortes por HAE relatadas Incidência: 13% em maratonistas (N Engl J Med 2005;352:1550–6) 27% em triatletas de ironmen(Clin J Sport Med 1997;7:100–3) Menos comum em ciclistas Fisiopatologia proposta: Liberação não osmótica de ADH ingestão de líquidos hipotônicos

35. Fatores de Risco para H.A.E. Fonte: Hosner MH et al. Clin J Am Soc Nephrol 2: 151–161, 2007

36. Relationship between serum sodium after racing and the weight change (in %) during exercise in 2135 athletes who competed in endurance events Hosner MH et al. Clin J Am Soc Nephrol2: 151–161, 2007

37. Can Changes in Body Mass and Total Body Water Accurately Predict Hyponatremia After a 161-km Running Race? 45 atletas 51% hiponatremia perda média de 2Kg Lebus DK et al. Clin J Sport Med. 2010 May;20(3):193-9

38. Exertionaldysnatremia in collapsed marathon runners: a critical role for point-of-care testing to guide appropriate therapy Disnatremias podem causar encefalopatia grave em maratonistas Manifestações de Hipo e Hipernatremia são semelhantes Revisão de prontuários da tenda médica da linha de chegada das maratonas de Boston de 2001 a 2008. Foco: corredores caídos (“collapsedrunners) Siegel AJ et al Am J ClinPathol. 2009 Sep;132(3):336-40

39. Exertionaldysnatremia in collapsed marathon runners: a critical role for point-of-care testing to guide appropriate therapy Incidência: Disnatremia em 429 dos 1319 atendidos (32,5%) Hipernatremia em 366 (27,7%) Hiponatremia em 63 (4,8%) Tratamento: Hipernatrêmicos: os incapazes de beber, SF 0,9% Hiponatrêmicos: os incapazes de beber, NaCl 3%. 16 pacientes se recuperaram após beber uma solução oral hipertônica. Siegel AJ et al Am J ClinPathol. 2009 Sep;132(3):336-40

40. 100 cc 3% sodium chloride bolus: a novel treatment for hyponatremicencephalopathy Inicialmente recomendado em 2005 para encefalopatia associada a hiponatremia do exercício Adotado pelo Second International Exercise-Associated Hyponatremia Consensus Development Conference 2008 Autores agora propõem uma recomendação universal de 100 ml de NaCl 3% EV, em 10 min, para qualquer caso de encefalopatia associada a hiponatremia. Morbidade mais relacionada a terapia insuficiente que a “over”correção. Um único bolus eleva o sódio em, no máx., 2 meq/L Ajuda no diagnóstico diferencial Michael L. Moritz & Juan Carlos Ayus. MetabBrainDis, published online 11 March 2010

41. 100 cc 3% sodium chloride bolus: a novel treatment for hyponatremicencephalopathy Para casos agudos ou crônicos, adultos ou crianças: Não usa fórmulas! Michael L. Moritz & Juan Carlos Ayus. MetabBrainDis, published online 11 March 2010

42. 100 cc 3% sodium chloride bolus: a novel treatment for hyponatremicencephalopathy Michael L. Moritz & Juan Carlos Ayus. MetabBrainDis, published online 11 March 2010

43. Tratamento Convencional:Exemplo Hipotético Idoso de 70 kg com encefalopatia associada a hiponatremia, [Na+] = 110 meq/L. Se 1000 ml = 11 meq/L, 100ml = 1,1 meq/L Tratamento: 100 a 200 ml de NaCl 3% na 1ª hora

44. Resumo - IV Disnatremias são frequentes em participantes de eventos esportivos e se associam a morbi-mortalidade Dosagem imediata de sódio no local permite diagnóstico e tratamento adequados Bolus de 100 ml de NaCl 3%, inicialmente proposto para H.A.E., agora proposto para qualquer paciente com (ou suspeita de) encefalopatia associada a hiponatremia

45. FIM. paulonrocha@ufba.br

46. The epidemiology of intensive care unit-acquired hyponatraemia and hypernatraemia in medical-surgical intensive care units N=8.142 adultos admitidos em 3 UTIs entre 2000 e 2006 Inclusão: [Na+] normal (133 a 145 mmol/L) no primeirodia de UTI Hiponatremia adquirida em UTI: Incidência: 11% Mortalidade intra-hospitalar: 28% (contra 16% nos pacientes com [Na+] normal, P < 0,001) Stelfox HT et al. Crit Care. 2008;12(6):R162.

47. The epidemiology of intensive care unit-acquired hyponatraemia and hypernatraemia in medical-surgical intensive care units Stelfox HT et al. Crit Care. 2008;12(6):R162.

48. Economic impact of hyponatremia in hospitalized patients: a retrospective cohort study Hiponatremia moderada a severa (< 129): N= 547 Hiponatremia leve a moderada (130-134): N=1500 Controles: N=7.573 com os mesmos diagnósticos de admissão e [Na+] 135 a 145 mEq/L. Tempo médio de internamento: Hiponatremia 8 dias x normal 6 dias (P < 0,001) Internamento em UTI (P < 0,001): Moderada a severa: 32% Leve a moderada: 26% Normal: 22% Callahan MA, Do HT, Caplan DW, Yoon-Flannery K. Postgrad Med. 2009 Mar;121(2):186-91

49. ECSTASY 3,4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA) Toxicidade cerebral, cardíaca, hepática Renal: lesão renal aguda por rabdomiólise Hiponatremia: pçlidipsia ou SIHAD? Tratamento: salina hipertônica, manitol

51. Nephrogenic Syndrome of Inappropriate Antidiuresis Brian J. Feldman, M.D., Ph.D., Stephen M. Rosenthal, M.D., Gabriel A. Vargas, M.D., Ph.D., Raymond G. Fenwick, Ph.D., Eric A. Huang, M.D., Mina Matsuda-Abedini, M.D., Robert H. Lustig, M.D., Robert S. Mathias, M.D., Anthony A. Portale, M.D., Walter L. Miller, M.D. and Stephen E. Gitelman, M.D. “This article describes two infants with a clinical picture of SIADH but with undetectable levels of arginine vasopressin” N Engl J Med Volume 352;18:1884-1890 May 5, 2005

52. Each had a gain-of-function mutation in the V2 vasopressin receptor that changed arginine to cysteine or leucine in codon 137, causing constitutive activation of the receptor Nucleotide Sequence of the Wild-Type and Two Mutant AVPR2 Genes in the Affected Region (A) and Diagram of V2R (B) Feldman, B. et al. N Engl J Med 2005;352:1884-1890

53. SADIN Meninos homozigotos se apresentam com hiponatremia severa e/ourecorrente Adultos heterozigotos podem ser assintomáticos mas apresentam dificuldade na excreção de sobrecarga de água

54. Hiponatremia e cirrose Hiponatremia está associada com ascite, encefalopatia, síndrome hepato-renal e morte em pacientes cirróticos No transplante hepático, hiponatremia pré-operatória está associada a complicações pós-operatórias e perda de enxerto a curto prazo Liver Int. 2010 Jun 29. [Epub ahead of print] J GastroenterolHepatol. 2010 May;25(5):978-84. J Hepatol. 2009 Apr;50(4):836-8.

55. Intravenous conivaptan for the treatment of hyponatraemia caused by SIADH in hospitalized patients: a single-centre experience Análise retrospectiva (2006 a 2009) de pacientes com SIHAD e Na < 130 meq/L Velez JC et al. Nephrol Dial Transplant. 2010; May;25(5):1524-31

56. Intravenous conivaptan for the treatment of hyponatraemia caused SIHAD in hospitalized patients: a single-centre experience Velez JC et al. Nephrol Dial Transplant. 2010; May;25(5):1524-31

57. Treatment of hypervolemic or euvolemichyponatremia with tolvaptan: a clinical review. 9 ensaios clínicos Elevação média [Na+] d#4 = 3,6 ± 2,7 meq/L Elevação média [Na+] d#30 = 6,2 ± 4,1 meq/L Redução média de peso 30 mg = -1,8 kg 60 mg = -2,1 kg 90 mg = -2,1 kg Mortalidade = placebo Efeitos colaterais: boca seca, sede, poliúria Nemerovski C, Hutchinson DJ. ClinTher. 2010 Jun;32(6):1015-32

58. Long-term outcomes in a family with nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis. The proband and one maternal uncle presented in their infancy with severe recurrent hyponatremia The proband's mother was identified as an asymptomatic carrier of this X-linked condition. Our case describes a favourable long-term outcome for NSIAD, Successful treatment with oral urea during the infancy period, and with self-regulated precautions on fluid intake into adult life. Cho YH et al. Int J PediatrEndocrinol. 2009

59. Serum sodium as a risk factor for in-hospital mortality in acute unselected general medical patients Estudo retrospectivo em único centro de Dublin-Irlanda, entre 2002 – 2006 N = 14.239 pacientes [Na+] 135 a 145 meq/L Incidência de hiponatremia = 21% Hiponatremia foi fator de risco independente para mortalidade Whwlan et al. Q J Med 2009; 102:175–182

60. Serum sodium as a risk factor for in-hospital mortality in acute unselected general medical patients Mortalidade não-ajustada Mortalidade ajustada Whwlan et al. Q J Med 2009; 102:175–182

61. Hazards of ultra-marathon running in the Scottish Highlands: exercise-associated hyponatraemia Corrida de 95 milhas, incluíndo 14 mil pés de subidas e descidas. Em geral, 75% dos atletas completam o percurso (15 a 35 horas). Temperaturas entre 15,9 e 21,5 graus C. 32 a, H 75 mi, 23 h Convulsões 47 a, M 95 mi, 27 h Convulsões 36 a, H 95 mi, 23 h Vômitos 41 a, H 95 mi, 20 h Vômitos Cuthill JA et al. Emerg Med J. 2009 Dec;26(12):906-7

62. Sodium Replacement and Plasma Sodium Drop During Exercise in the Heat When Fluid Intake Matches Fluid Loss Desenho experimental Sódio sérico 13 voluntários homens Anastasiou CA et al. Journal of Athletic Training 2009;44(2):117–123

63. The incidence of exercise-associated hyponatraemia in the London marathon Kipps C et al. Br J Sports Med. 2010 Jun 11. [Epub ahead of print]