Instituto Nacional de Psiquiatría (México) XXIV Reunión Anual de Investigación 6 de octubre del 2009 Demencias: Avances moleculares y psicosociales Presentan: Dr. Oscar Ugalde, Dra. Clorinda Arias, Dra. Gloria Benítez, Dra. Carmen Lara.

2. Depresión y discapacidad en los ancianos Ma del Carmen Lara Muñoz Rosalba Jaramillo Ma. Del Carmen García Peña

3. CONAPO 1998 3 Transición Demográfica La disminución en la mortalidad, fecundidad y el control de las enfermedades infecciosas han aumentado la esperanza de vida. En México es de 73.3 a 75.3 años. Los países con mayor longevidad son: Japón, Canadá, España, Suecia, Noruega, Dinamarca e Islandia con 75 años para los hombres y 81.4 para las mujeres.

4. Lebowitz 1997 4 Depresión del Adulto mayor La prevalencia es del 15 al 25% en pacientes ambulatorios y del 25 al 40% en hospitalizados. Del 10 al 14% presentan síntomas afectivos En el 50% puede persistir por años

5. Progression of Mild Cognitive Impairment to Dementia in Clinic- vs Community-Based Cohorts Tomaszewski Farias et al, Arch Neurol. 2009

6. El deterioro funcional basal, medido con la escala de evaluación clínica de demencia, fue la única variable que explicó la tasa de conversión de deterioro cognitivo leve a demencia.

7. Objetivo Comparar el nivel de discapacidad en ancianos con/sin depresión

8. Material y Métodos Diseño del estudio: Observacional, Correlacional, Transversal, Prolectivo.

9. Feinstein 1996 Se seleccionó una muestra probabilística, de 567 individuos, estratificada por edad y sexo Adscritos a la U.M.F No.8 de la Delegación Tlaxcala del IMSS. Hombres y mujeres de 60 años o más Que aceptaron participar en el estudio

10. Variables Depresión Discapacidad

11. ESCALA DE DEPRESION GERIATRICA Diseñada por JA Yesavage en 1982, especialmente para el adulto mayor. La sensibilidad y especificidad con un punto de corte de 11 es de 84% y 95% respectivamente. Puede aplicarse en personas sanas, enfermas, con deterioro cognitivo, mide cambios de la depresión en tratamiento. Es un instrumento de tamizaje

12. Cédula para la evaluación de la discapacidad WHO-DAS WHO Disability Assessment Schedule

13. WHO-DAS Comprensión y comunicación Capacidad para moverse Relacionarse con otras personas Cuidado personal Actividades de la vida diaria Participación en sociedad

14. SF Funcionamiento físico Rol de funcionamiento Rol emocional Funcionamiento social Percepción de salud Dolor Salud mental Vitalidad

15. Procedimiento Visitas a hogares Entrenamiento previo Identificación de caso Valoración de estado cognitivo Entrevista

16. Pacientes entrevistados

17. Causas por las que no se realizaron las entrevistas n (%) Presentaron deterioro cognitivo 24 (4.2) Habían fallecido 32 (5.6) No vivían domicilio 45 (7.9) No aceptaron 2 (.35) No se encontró domicilio 48 (8.5)

18. DATOS DEMOGRAFICOS F218 M198

20. OCUPACIÓN ACTUAL

21. ENFERMEDADES REPORTADAS

22. Prevalencia de depresión

23. Depresión y sexo

24. Sexo y Discapacidad

25. Depresión y Discapacidad

27. Conclusiones Las mujeres obtuvieron puntuaciones mas elevadas en las dimensiones de discapacidad Los deprimidos estuvieron mas discapacitados que los no deprimidos

28. Envejecimiento cerebral y demencias. Mecanismos bioquímicos y estrategias terapéuticas XXIV Reunión Anual de Investigación Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente, Octubre 2009

29. EL INICIO, 1906…

30. ACTIVIDAD METABOLICA CEREBRAL NORMAL ALZHEIMER

31. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER 99% ESPORADICA Factor de riesgo !! - EDAD - Genes de riesgo Evento Precipitante ?? Traumatismo craneoencefálico Infarto miocardio Alto consumo de calorías Vida sedentaria Estimulación cognitiva pobre

33. Baptistas vs Tauistas… EVENTO PRECIPITANTE X ? ALTERACIONES EN TAU SOBREPRODUCCION -AMILOIDE MUERTE NEURONAL DEPOSITOS AP DEMENCIA DE ALZHEIMER

36. J Neurosci Res 2002, 68

37. RIANODINA CASPASA 12 Ca2+ ACTINA 32 -AMILOIDE NEUROTRANSMISOR Modelo de sinapoptosis

38. Joven Vieja 105 100 95 90 85 % Reducción MTT 80 75 70 65 60 55 50 Control Amiloide

39. Exp Neurol 2006, 200

40. Exp Neurol 2006, 200

41. El estrés oxidante promueva la producción de -amiloide Quiroz-Baez et al., Neurochem Int, 2009

43. PROOXIDANT CONDITIONS BASAL CONDITIONS APP APP sAPP A A sAPP Antioxidants (Myricetin) -Secretase ADAM10, TACE Pharmacologic inhibition, RNAi BACE Presenilin 1 Pharmacologic inhibition (SP600125, CEP-1347) JNK pAPP

47. Hernández-Ortega et al., J Neuroscie Res 2007

49. Tau Cromosoma 17 (sin mutaciones en EA mutaciones en Demenia Frontotemporal)

50. Mercado-Gómez et al., Neurochem Res 2008, 33

52. Estrés Oxidante  Disfunción Energética  Alteraciones en APP Apoptosis Producción A  Fosfo-Tau  Apoptosis Señales Mitogénicas Hipoxia  Pérdida Sináptica  A Diferenciación Actividad Sináptica  Factores Neurotróficos  Hormonas  Ambiente Enriquecido

54. EXPOSICION DE RATAS A UN AMBIENTE ENRIQUECIDO

55. Leal-Galicia et al., Dev Neurobiol 2007

58. Leal-Galicia et al., Neurobiol Learn Mem, 2008

61. - Buena alimentaciónIntervención convencional… Inhibidores de acetilcolinesterasa Inhibidores de NMDA Antioxidantes, antinflamatorios Reemplazo hormonal Drogas que bajan colesterol Antihipertensivos Antidepresivos Factores neurotróficos (adenovirus) Vacuna Inhibidores de metabolismo A Nuevas rutas…… Ciclo celular Regulación GSK3 Curcumina Azul de metileno Dimebon Agonistas PPAR

62. Patricia Ferrera Octavio Mercado Ricardo Quiroz Perla Leal Karina Hernández Rigoberto Rosendo Alexa Villvicencio Michael Wasung Instituto de Investigaciones Biomédicas Jesús Chimal Mahara Valverde Emilio Rojas Instituto de Fisiología Celular Lourdes Massieu Julio Morán Teresa Montiel Albert Einstein College of Medicine, NY Peter Davies

63. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñíz LaMelatoninaes un Protector del Neurocitoesqueleto: Uso Potencial en el Tratamiento de las Demencias. Dra. Gloria Benítez-King Depto. Neurofarmacología, Subdirección de Investigaciones Clínicas

66. CH3O (CH2)2--NH--COCH3 PERFIL DE SECRECIÓN Y CONCENTRACIÓN DE MELATONINA QUE CIRCULAN EN EL PLASMA N H

67. ÁCIDO OCADAICO

68. Tau 1,2 en el COOH TERMINAL 50kDa 300 250 200 OD/mm2 150 100 50 0 AO MEL AO24+M6 AO+M24 M6+AO24 EFECTO DE LA MELATONINA SOBRE Tau EN UN MODELO DE NEURODEGENERACIÓN VEH

69. p-Tau (ser 404) 300 * 250 * 200 ** ** ** OD/mm2 150 100 50 0 AO+M24 MEL VEH AO AO24+M6 M6+AO24 EFECTO DE LA MELATONINA SOBRE LA FOSFORILACIÓN DE Tau EN UN MODELO DE NEURODEGENERACIÓN 54kDa * 0.05 comparados con VEH ** 0.05 comparados con AO

70. 100mm 100mm 100mm 100mm 100mm 100mm

71. B VEH 10-9 M MEL 10-11 M MEL 10-5 M MEL 10-7 M MEL

72. C B A EVALUACIÓN DE LA DENDRITOGÉNESIS INDUCIDO POR LA MELATONINA POR EL ANÁLISIS DE SHOLL

73. A B EFECTO DE LA MELATONINA SOBRE LA LONGITUD Y EL GROSOR DE DENDRITAS PRIMARIAS EN CULTIVOS ORGANOTÍPICOS DE HIPOCAMPO

74. H EFECTOS DE LA MELATONINA SOBRE LA COMPLEJIDAD DENDRITICA EN CULTIVOS ORGANOTÍPICOS DE HIPOCAMPO. Log Log Log

75. B Relative distribution per category of Doublecortin cells Vehicle A B C D E F A B C D E F Melatonin 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Percentage (%) Melatonin modulates cell survival and dendritic morphology of new neurons in the hippocampus of adult mice BrdU-Dcx-Calretinina Ramirez G et al. Neuropsychopharm. 2009 A Dendrite Categories of Doublecortin cells A B A´ B´ C D D´ C´ F´ E´ E F Ramirez G et al. Enviado.

76. Departamento de Neurofarmacología Dra. Gloria Benítez King Biol. Aline Domínguez Alonso M. en C. Graciela Jiménez Rubio QFB. Leonardo Ortíz López Biol. Héctor Solis Chagoyán Biol. Agustín Riquelme M. En C. Jesús Muñoz Estrada P. de Biol. Mónica Buendía Padilla Téc. Patricia Chimal Sec. Martha Varela Laboratorio de Neurogénesis Dr. Gerardo Ramírez-Rodríguez

77. “NIVELES DE ACTIVIDAD ENZIMATICA DE PARAOXONASA 1 EN PACIENTES CON DEMENCIA TIPO ALZHEIMER Y DEMENCIA VASCULAR”

78. Antecedentes Hipótesis Metodología Resultados Conclusiones Discusión

79. Clasificación de las Demencias DEMENCIA TIPO ALZHEIMER. DEMENCIA VASCULAR. DEMENCIA MIXTA (EA c/EVC)* DEMENCIA CON CUERPOS DE LEWY DEMENCIA FRONTO-TEMPORAL ENF. DE PARKINSON Y DEMENCIA DEMENCIA DEBIDA A ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB Otras demencias (alcohol, vitamina B12, traumática, etc)

80. Parámetros a Evaluar Cognición (ADAS-cog) Cambio global (CIBIC-plus) Demencia Trastorno de conducta (NPI) Carga para el cuidador (ACTS) Actividades de la vida diaria (DAD)

81. Prince M and 10/66 Dementia Research Group. Prevalence of dementia in Latin America, India, and China:a population-based cross-sectional survey. Lancet 2008; 372: 464–74

83. En la patogénesis de la EA, la degeneración neuronal es causada por una combinación de producción de beta amiloide, deficiencia de oxigeno y peroxidación lipidica. ApoE3 y apoE2 tienen un mecanismo reparador efectivo. Kondinor AR, et al. 1998 Alzheimer’s amyloid beta and lipid metabolism: a missing link? FASEB-J Liddell M, et al. 1994 Confirmation of association between the E4 allele of apolipoprotein E and Alzheimer’s disease. J Med Genet

84. Biomarcadores relacionados con el metabolismo de las lipoproteínas y factores de riesgo vascular. En la actualidad se esta enfocando sobre factores vasculares en el riesgo del decremento cognitivo de la EA o Demencia vascular. (homeostasis del colesterol y alteración de las lipoproteínas) Panza F, D’Introno A, Colacicco AM, et al. Lipid metabolism in cognitive decline and dementia. Brain Res Rev 2006; 51:275–292.

85. Se ha sugerido que el incremento en el daño oxidativo puede estar debido a la disminución en las propiedades antioxidantes. En modelos animales, se ha demostrado que la oxidación de la LDL en la obesidad esta asociada con una alteración en las defensas antioxidantes de las HDL, tales como un decremento en la actividad de las HDL a la enzima paraoxonasa (HDL-PON).

86. La Paraoxonasa puede inhibir la oxidación de las LDL y prevenir la acumulación de peróxidos lipidicos Es sintetizada en el hígado y posee tres fenotipos: BB con alta actividad AA con baja actividad AB con actividad intermedia Diepgen L, et al. 1986 Interethnic differences in the detoxication of organophosphates: The human serum paraoxonase polymorphism. Arch Toxicol Erdös EG, et al. 1960 Arylesterases in blood: effect of calcium and inhibitors. Biochem Pharmacol

87. Además de la baja actividad de la PON1 (incremento de la aterogénesis) en pacientes que sufren de un IAM, esto se ha demostrado en: Hipercolesterolemia familiar* Diabetes mellitus Edad avanzada Tabaquismo** * Tomas M, Sentí M, García-Faria F, et al. Effect of simvastatin therapy on paraoxonase activity and related lipoproteins in familial hypercholesterolemic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 20:2113–2119**Sentı´M, Toma´s M, Anglada R, Elosua R, et al. Interrelationship of smoking, paraoxonase activity and leisure-time physical activity: a population-based study. Eur J Intern Med 14:178–184

88. PON 1 La HDL-PON es una esterasa dependiente de calcio capaz de hidrolizar fosfolipidos oxidados y por lo tanto proteger a las lipoproteínas (LDL y HDL) y a las membranas de las modificaciones oxidativas. Hidrólisis de fenilacetato (arilesterasa) y de compuestos organofosforados (paraoxon) Gen de la PON en el cromosoma 7 q21-22, codifica una proteína de 354 a.a. con un PM de 43 KD. Dos polimorfismos:Q192R y L55M.

89. HDL Apo A-I PON1 Apo E Fosfolípidos Triglicéridos Apo A-II Apo C’s Colesterol libre Ésteres de colesterol Diámetro 7.5-10 nm

90. Hidrólisis del Fenilacetato por la PON1 PON1 fenilacetato fenol acetato (270 nm)

91. --Planteamiento del problema ¿Existe una relación entre los niveles de actividad de la paraoxonasa 1 y la presencia de Demencia vascular o de tipo Alzheimer? Existe una disminución en la actividad de la paraoxonasa 1 en el grupo de pacientes con demencia vascular o de tipo Alzheimer a diferencia de los individuos control. Transversal de casos y controles -- Hipótesis -- Tipo de Estudio

92. Establecer un biomarcador enzimático que auxilie en la determinación del deterioro oxidativo metabólico, del diagnóstico o eventualmente pronóstico en los pacientes con demencia tipo Vascular o de tipo Alzheimer.

100. ANALISIS DE DATOS: El análisis estadístico se llevará a cabo mediante la prueba de ANOVA Por cada medición se reportará el valor de p. Un valor de p < 0.05 a un IC 95% se consideró como estadísticamente significativo Se utilizo la última versión del programa estadístico Statistical Package for Social Sciences (SPSS) versión 14.

103. * ** *p<0.05 **p>0.05

104. ** * *p>0.05 **p>0.05

106. Conclusiones: No existe una asociación entre los grupos de estudio con respecto a los valores de los resultados del perfil de lípidos No existe una asociación entre los niveles de la PON1 y la presencia en los sujetos con alelos Apo ε4 o los alelos no Apo ε4. Los niveles de actividad PON1 disminuidas apoyan el factor vascular en aquellos pacientes con DVa, por ello cabe la posibilidad de considerarlo como un biomarcador para el diagnóstico de DVa.

107. Discusión Apoya la hipótesis de la disminución de la actividad PON1 en procesos vasculares Estrés oxidativo lleva a la reducción de la actividad PON1 Las intervenciones deben ir dirigidas a aumentar la acción de la PON1