09.06.Demencias

Depresión y discapacidad en los ancianos
Ma del Carmen Lara Muñoz
Rosalba Jaramillo
Ma. Del Carmen García Peña

CONAPO 1998
3
Transición Demográfica
La disminución en la mortalidad, fecundidad y el control de las enfermedades infecciosas han aumentado la esperanza de vida. En México es de 73.3 a 75.3 años.
Los países con mayor longevidad son: Japón, Canadá, España, Suecia, Noruega, Dinamarca e Islandia con 75 años para los hombres y 81.4 para las mujeres.

Lebowitz 1997
4
Depresión del Adulto mayor
La prevalencia es del 15 al 25% en pacientes ambulatorios y del 25 al 40% en hospitalizados.
Del 10 al 14% presentan síntomas afectivos
En el 50% puede persistir por años

Progression of Mild Cognitive Impairment to Dementia in Clinic- vs Community-Based Cohorts
Tomaszewski Farias et al, Arch Neurol. 2009

El deterioro funcional basal, medido con la escala de evaluación clínica de demencia, fue la única variable que explicó la tasa de conversión de deterioro cognitivo leve a demencia.

Objetivo
Comparar el nivel de discapacidad en ancianos con/sin depresión

Material y Métodos
Diseño del estudio: Observacional, Correlacional, Transversal, Prolectivo.

Feinstein 1996
Se seleccionó una muestra probabilística, de 567 individuos, estratificada por edad y sexo
Adscritos a la U.M.F No.8 de la Delegación Tlaxcala del IMSS.
Hombres y mujeres de 60 años o más
Que aceptaron participar en el estudio

Variables
Depresión
Discapacidad

ESCALA DE DEPRESION GERIATRICA
Diseñada por JA Yesavage en 1982, especialmente para el adulto mayor.
La sensibilidad y especificidad con un punto de corte de 11 es de 84% y 95% respectivamente.
Puede aplicarse en personas sanas, enfermas, con deterioro cognitivo, mide cambios de la depresión en tratamiento.
Es un instrumento de tamizaje

Cédula para la evaluación de la discapacidad WHO-DAS
WHO
Disability Assessment Schedule

WHO-DAS
Comprensión y comunicación
Capacidad para moverse
Relacionarse con otras personas
Cuidado personal
Actividades de la vida diaria
Participación en sociedad

SF
Funcionamiento físico
Rol de funcionamiento
Rol emocional
Funcionamiento social
Percepción de salud
Dolor
Salud mental
Vitalidad

Procedimiento
Visitas a hogares
Entrenamiento previo
Identificación de caso
Valoración de estado cognitivo
Entrevista

Pacientes entrevistados

Causas por las que no se realizaron las entrevistas n (%)
Presentaron deterioro cognitivo 24 (4.2)
Habían fallecido 32 (5.6)
No vivían domicilio 45 (7.9)
No aceptaron 2 (.35)
No se encontró domicilio 48 (8.5)

DATOS DEMOGRAFICOS
F218 M198

OCUPACIÓN ACTUAL

ENFERMEDADES REPORTADAS

Prevalencia de depresión

Depresión y sexo

Sexo y Discapacidad

Depresión y Discapacidad

Conclusiones
Las mujeres obtuvieron puntuaciones mas elevadas en las dimensiones de discapacidad
Los deprimidos estuvieron mas discapacitados que los no deprimidos

Envejecimiento cerebral y demencias. Mecanismos
bioquímicos y estrategias terapéuticas
XXIV Reunión Anual de Investigación
Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente,
Octubre 2009

EL INICIO, 1906…

ACTIVIDAD METABOLICA CEREBRAL
NORMAL
ALZHEIMER

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
99% ESPORADICA
Factor de riesgo !!
- EDAD
- Genes de riesgo
Evento Precipitante ??
Traumatismo craneoencefálico
Infarto miocardio
Alto consumo de calorías
Vida sedentaria
Estimulación cognitiva pobre

Baptistas vs Tauistas…
EVENTO PRECIPITANTE X
?
ALTERACIONES EN TAU
SOBREPRODUCCION -AMILOIDE
MUERTE NEURONAL
DEPOSITOS AP
DEMENCIA DE ALZHEIMER

J Neurosci Res 2002, 68

RIANODINA
CASPASA 12
Ca2+
ACTINA 32
-AMILOIDE
NEUROTRANSMISOR
Modelo de sinapoptosis

Joven
Vieja
105
100
95
90
85
% Reducción MTT
80
75
70
65
60
55
50
Control Amiloide

Exp Neurol 2006, 200

El estrés oxidante promueva la
producción de -amiloide
Quiroz-Baez et al.,
Neurochem Int, 2009

PROOXIDANT CONDITIONS
BASAL CONDITIONS
APP
APP
sAPP
A
A
sAPP
Antioxidants
(Myricetin)
-Secretase
ADAM10, TACE
Pharmacologic inhibition,
RNAi
BACE
Presenilin 1
Pharmacologic inhibition
(SP600125, CEP-1347)
JNK
pAPP

Hernández-Ortega et al., J Neuroscie Res 2007

Tau Cromosoma 17 (sin mutaciones en EA
mutaciones en Demenia Frontotemporal)

Mercado-Gómez et al.,
Neurochem Res 2008, 33

Estrés Oxidante
 Disfunción Energética
 Alteraciones en APP
Apoptosis
Producción A
 Fosfo-Tau
 Apoptosis
Señales Mitogénicas
Hipoxia
 Pérdida Sináptica
 A
Diferenciación
Actividad Sináptica
 Factores Neurotróficos
 Hormonas
 Ambiente Enriquecido

EXPOSICION DE RATAS A UN AMBIENTE ENRIQUECIDO

Leal-Galicia et al.,
Dev Neurobiol 2007

Leal-Galicia et al.,
Neurobiol Learn Mem, 2008

TERAPIA PARA LA DEMENCIA DE ALZHEIMER
Prevención, detención, regresión…

- Ambiente enriquecido: ejercicio, actividades sociales, actividad

intelectual

- Buena salud cardiovascular
- Buena alimentación

Intervención convencional…
Inhibidores de acetilcolinesterasa
Inhibidores de NMDA
Antioxidantes, antinflamatorios
Reemplazo hormonal
Drogas que bajan colesterol
Antihipertensivos
Antidepresivos
Factores neurotróficos (adenovirus)
Vacuna
Inhibidores de metabolismo A
Nuevas rutas……
Ciclo celular
Regulación GSK3
Curcumina
Azul de metileno
Dimebon
Agonistas PPAR

Patricia Ferrera
Octavio Mercado
Ricardo Quiroz
Perla Leal
Karina Hernández
Rigoberto Rosendo
Alexa Villvicencio
Michael Wasung
Instituto de Investigaciones Biomédicas
Jesús Chimal
Mahara Valverde
Emilio Rojas
Instituto de Fisiología Celular
Lourdes Massieu
Julio Morán
Teresa Montiel
Albert Einstein College of Medicine, NY
Peter Davies

Instituto Nacional de Psiquiatría
Ramón de la Fuente Muñíz
LaMelatoninaes un Protector del Neurocitoesqueleto: Uso Potencial en el Tratamiento de las Demencias.
Dra. Gloria Benítez-King
Depto. Neurofarmacología,
Subdirección de Investigaciones Clínicas

CH3O
(CH2)2--NH--COCH3
PERFIL DE SECRECIÓN Y CONCENTRACIÓN DE MELATONINA
QUE CIRCULAN EN EL PLASMA
N
H

ÁCIDO
OCADAICO

Tau 1,2 en el
COOH
TERMINAL
50kDa
300
250
200
OD/mm2
150
100
50
0
AO
MEL
AO24+M6
AO+M24
M6+AO24
EFECTO DE LA MELATONINA SOBRE Tau EN UN MODELO DE NEURODEGENERACIÓN
VEH

p-Tau
(ser 404)
300
*
250
*
200
**
**
**
OD/mm2
150
100
50
0
AO+M24
MEL
VEH
AO
AO24+M6
M6+AO24
EFECTO DE LA MELATONINA SOBRE LA FOSFORILACIÓN DE Tau EN UN MODELO DE NEURODEGENERACIÓN
54kDa
* 0.05 comparados con VEH
** 0.05 comparados con AO

100mm
100mm
100mm
100mm
100mm
100mm

B
VEH
10-9 M MEL
10-11 M MEL
10-5 M MEL
10-7 M MEL

C
B
A
EVALUACIÓN DE LA DENDRITOGÉNESIS INDUCIDO POR LA MELATONINA POR EL ANÁLISIS DE SHOLL

A
B
EFECTO DE LA MELATONINA SOBRE LA LONGITUD Y EL GROSOR DE DENDRITAS PRIMARIAS EN CULTIVOS ORGANOTÍPICOS DE HIPOCAMPO

H
EFECTOS DE LA MELATONINA SOBRE LA COMPLEJIDAD DENDRITICA EN CULTIVOS ORGANOTÍPICOS DE HIPOCAMPO.
Log
Log
Log

B
Relative distribution per category of
Doublecortin cells
Vehicle
A
B
C
D
E
F
A
B
C
D
E
F
Melatonin
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Percentage (%)
Melatonin modulates cell survival and dendritic morphology of new neurons in the hippocampus of adult mice
BrdU-Dcx-Calretinina
Ramirez G et al. Neuropsychopharm.
2009
A
Dendrite Categories of Doublecortin cells
A B
A´
B´
C D
D´
C´
F´
E´
E F
Ramirez G et al. Enviado.

Departamento de Neurofarmacología
Dra. Gloria Benítez King
Biol. Aline Domínguez Alonso
M. en C. Graciela Jiménez Rubio
QFB. Leonardo Ortíz López
Biol. Héctor Solis Chagoyán
Biol. Agustín Riquelme
M. En C. Jesús Muñoz Estrada
P. de Biol. Mónica Buendía Padilla
Téc. Patricia Chimal
Sec. Martha Varela
Laboratorio de Neurogénesis
Dr. Gerardo Ramírez-Rodríguez

“NIVELES DE ACTIVIDAD ENZIMATICA DE PARAOXONASA 1 EN PACIENTES CON DEMENCIA TIPO ALZHEIMER Y DEMENCIA VASCULAR”

Antecedentes
Hipótesis
Metodología
Resultados
Conclusiones
Discusión

Clasificación de las Demencias
DEMENCIA TIPO ALZHEIMER.
DEMENCIA VASCULAR.
DEMENCIA MIXTA (EA c/EVC)*
DEMENCIA CON CUERPOS DE LEWY
DEMENCIA FRONTO-TEMPORAL
ENF. DE PARKINSON Y DEMENCIA
DEMENCIA DEBIDA A ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB
Otras demencias (alcohol, vitamina B12, traumática, etc)

Parámetros a Evaluar
Cognición (ADAS-cog)
Cambio global (CIBIC-plus)
Demencia
Trastorno de conducta (NPI)
Carga para el cuidador (ACTS)
Actividades de la vida diaria (DAD)

Prince M and 10/66 Dementia Research Group. Prevalence of dementia in Latin America, India, and China:a population-based cross-sectional survey. Lancet 2008; 372: 464–74

En la patogénesis de la EA, la degeneración neuronal es causada por una combinación de producción de beta amiloide, deficiencia de oxigeno y peroxidación lipidica.
ApoE3 y apoE2 tienen un mecanismo reparador efectivo.
Kondinor AR, et al. 1998 Alzheimer’s amyloid beta and lipid metabolism: a missing link? FASEB-J
Liddell M, et al. 1994 Confirmation of association between the E4 allele of apolipoprotein E and Alzheimer’s disease. J Med Genet

Biomarcadores relacionados con el metabolismo de las lipoproteínas y factores de riesgo vascular.
En la actualidad se esta enfocando sobre factores vasculares en el riesgo del decremento cognitivo de la EA o Demencia vascular. (homeostasis del colesterol y alteración de las lipoproteínas)
Panza F, D’Introno A, Colacicco AM, et al. Lipid metabolism in cognitive decline and dementia. Brain Res Rev 2006; 51:275–292.

Se ha sugerido que el incremento en el daño oxidativo puede estar debido a la disminución en las propiedades antioxidantes.
En modelos animales, se ha demostrado que la oxidación de la LDL en la obesidad esta asociada con una alteración en las defensas antioxidantes de las HDL, tales como un decremento en la actividad de las HDL a la enzima paraoxonasa (HDL-PON).

La Paraoxonasa puede inhibir la oxidación de las LDL y prevenir la acumulación de peróxidos lipidicos
Es sintetizada en el hígado y posee tres fenotipos:
BB con alta actividad
AA con baja actividad
AB con actividad intermedia
Diepgen L, et al. 1986 Interethnic differences in the detoxication of organophosphates: The human serum paraoxonase polymorphism. Arch Toxicol
Erdös EG, et al. 1960 Arylesterases in blood: effect of calcium and inhibitors. Biochem Pharmacol

Además de la baja actividad de la PON1 (incremento de la aterogénesis) en pacientes que sufren de un IAM, esto se ha demostrado en:
Hipercolesterolemia familiar*
Diabetes mellitus
Edad avanzada
Tabaquismo**
* Tomas M, Sentí M, García-Faria F, et al. Effect of simvastatin therapy on paraoxonase activity and related lipoproteins in familial hypercholesterolemic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 20:2113–2119**Sentı´M, Toma´s M, Anglada R, Elosua R, et al. Interrelationship of smoking, paraoxonase activity and leisure-time physical activity: a population-based study. Eur J Intern Med 14:178–184

PON 1
La HDL-PON es una esterasa dependiente de calcio capaz de hidrolizar fosfolipidos oxidados y por lo tanto proteger a las lipoproteínas (LDL y HDL) y a las membranas de las modificaciones oxidativas.
Hidrólisis de fenilacetato (arilesterasa) y de compuestos organofosforados (paraoxon)
Gen de la PON en el cromosoma 7 q21-22, codifica una proteína de 354 a.a. con un PM de 43 KD. Dos polimorfismos:Q192R y L55M.

HDL
Apo A-I PON1
Apo E
Fosfolípidos
Triglicéridos
Apo A-II
Apo C’s
Colesterol libre
Ésteres de colesterol
Diámetro 7.5-10 nm

Hidrólisis del Fenilacetato por la PON1
PON1
fenilacetato
fenol
acetato
(270 nm)

--Planteamiento del problema
¿Existe una relación entre los niveles de actividad de la paraoxonasa 1 y la presencia de Demencia vascular o de tipo Alzheimer?
Existe una disminución en la actividad de la paraoxonasa 1 en el grupo de pacientes con demencia vascular o de tipo Alzheimer a diferencia de los individuos control.
Transversal de casos y controles
-- Hipótesis
-- Tipo de Estudio

Establecer un biomarcador enzimático que auxilie en la determinación del deterioro oxidativo metabólico, del diagnóstico o eventualmente pronóstico en los pacientes con demencia tipo Vascular o de tipo Alzheimer.

Método
si
NO

Consentimiento informado
Toma de muestra para perfil de lípidos, actividad de PON1 y Determinación de genotipo ApoE

Evaluación
Procesamiento del DNA (Sangre total)
-- INPRF
Procesamiento de la PON1 (Suero)
-- Instituto de Fisiología Celular de la UNAM

ANALISIS DE DATOS:
El análisis estadístico se llevará a cabo mediante la prueba de ANOVA
Por cada medición se reportará el valor de p.
Un valor de p < 0.05 a un IC 95% se consideró como estadísticamente significativo
Se utilizo la última versión del programa estadístico Statistical Package for Social Sciences (SPSS) versión 14.

*
**
*p<0.05
**p>0.05

**
*
*p>0.05
**p>0.05

Conclusiones:
No existe una asociación entre los grupos de estudio con respecto a los valores de los resultados del perfil de lípidos
No existe una asociación entre los niveles de la PON1 y la presencia en los sujetos con alelos Apo ε4 o los alelos no Apo ε4.
Los niveles de actividad PON1 disminuidas apoyan el factor vascular en aquellos pacientes con DVa, por ello cabe la posibilidad de considerarlo como un biomarcador para el diagnóstico de DVa.

Discusión
Apoya la hipótesis de la disminución de la actividad PON1 en procesos vasculares
Estrés oxidativo lleva a la reducción de la actividad PON1
Las intervenciones deben ir dirigidas a aumentar la acción de la PON1