09.06.Demencias

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Instituto Nacional de Psiquiatría (México)
XXIV Reunión Anual de Investigación
6 de octubre del 2009
Demencias: Avances moleculares y psicosociales
Presentan: Dr. Oscar Ugalde, Dra. Clorinda Arias, Dra. Gloria Benítez, Dra. Carmen Lara.

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09.06.Demencias

  1. 1.
  2. 2. Depresión y discapacidad en los ancianos<br />Ma del Carmen Lara Muñoz<br />Rosalba Jaramillo<br />Ma. Del Carmen García Peña<br />
  3. 3. CONAPO 1998<br />3<br />Transición Demográfica<br />La disminución en la mortalidad, fecundidad y el control de las enfermedades infecciosas han aumentado la esperanza de vida. En México es de 73.3 a 75.3 años.<br />Los países con mayor longevidad son: Japón, Canadá, España, Suecia, Noruega, Dinamarca e Islandia con 75 años para los hombres y 81.4 para las mujeres.<br />
  4. 4. Lebowitz 1997<br />4<br />Depresión del Adulto mayor<br />La prevalencia es del 15 al 25% en pacientes ambulatorios y del 25 al 40% en hospitalizados.<br />Del 10 al 14% presentan síntomas afectivos<br />En el 50% puede persistir por años<br />
  5. 5. Progression of Mild Cognitive Impairment to Dementia in Clinic- vs Community-Based Cohorts<br />Tomaszewski Farias et al, Arch Neurol. 2009<br />
  6. 6. El deterioro funcional basal, medido con la escala de evaluación clínica de demencia, fue la única variable que explicó la tasa de conversión de deterioro cognitivo leve a demencia.<br />
  7. 7. Objetivo<br />Comparar el nivel de discapacidad en ancianos con/sin depresión<br />
  8. 8. Material y Métodos<br />Diseño del estudio: Observacional, Correlacional, Transversal, Prolectivo.<br />
  9. 9. Feinstein 1996<br />Se seleccionó una muestra probabilística, de 567 individuos, estratificada por edad y sexo<br />Adscritos a la U.M.F No.8 de la Delegación Tlaxcala del IMSS.<br />Hombres y mujeres de 60 años o más<br />Que aceptaron participar en el estudio<br />
  10. 10. Variables<br />Depresión<br />Discapacidad<br />
  11. 11. ESCALA DE DEPRESION GERIATRICA<br />Diseñada por JA Yesavage en 1982, especialmente para el adulto mayor.<br />La sensibilidad y especificidad con un punto de corte de 11 es de 84% y 95% respectivamente.<br />Puede aplicarse en personas sanas, enfermas, con deterioro cognitivo, mide cambios de la depresión en tratamiento.<br />Es un instrumento de tamizaje<br />
  12. 12. Cédula para la evaluación de la discapacidad WHO-DAS<br />WHO<br />Disability Assessment Schedule<br />
  13. 13. WHO-DAS<br />Comprensión y comunicación<br />Capacidad para moverse<br />Relacionarse con otras personas<br />Cuidado personal<br />Actividades de la vida diaria<br />Participación en sociedad<br />
  14. 14. SF<br />Funcionamiento físico<br />Rol de funcionamiento<br />Rol emocional<br />Funcionamiento social<br />Percepción de salud<br />Dolor<br />Salud mental<br />Vitalidad<br />
  15. 15. Procedimiento<br />Visitas a hogares<br />Entrenamiento previo<br />Identificación de caso<br />Valoración de estado cognitivo<br />Entrevista<br />
  16. 16. Pacientes entrevistados<br />
  17. 17. Causas por las que no se realizaron las entrevistas n (%)<br />Presentaron deterioro cognitivo 24 (4.2)<br />Habían fallecido 32 (5.6)<br />No vivían domicilio 45 (7.9)<br />No aceptaron 2 (.35)<br />No se encontró domicilio 48 (8.5)<br />
  18. 18. DATOS DEMOGRAFICOS<br />F218 M198<br />
  19. 19.
  20. 20. OCUPACIÓN ACTUAL<br />
  21. 21. ENFERMEDADES REPORTADAS<br />
  22. 22. Prevalencia de depresión<br />
  23. 23. Depresión y sexo<br />
  24. 24. Sexo y Discapacidad<br />
  25. 25. Depresión y Discapacidad<br />
  26. 26.
  27. 27. Conclusiones<br />Las mujeres obtuvieron puntuaciones mas elevadas en las dimensiones de discapacidad<br />Los deprimidos estuvieron mas discapacitados que los no deprimidos<br />
  28. 28. Envejecimiento cerebral y demencias. Mecanismos<br />bioquímicos y estrategias terapéuticas<br />XXIV Reunión Anual de Investigación<br />Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente,<br />Octubre 2009<br />
  29. 29. EL INICIO, 1906…<br />
  30. 30. ACTIVIDAD METABOLICA CEREBRAL<br />NORMAL<br />ALZHEIMER<br />
  31. 31. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER<br />99% ESPORADICA<br />Factor de riesgo !!<br />- EDAD<br />- Genes de riesgo<br />Evento Precipitante ??<br />Traumatismo craneoencefálico<br />Infarto miocardio<br />Alto consumo de calorías<br />Vida sedentaria<br />Estimulación cognitiva pobre<br />
  32. 32.
  33. 33. Baptistas vs Tauistas…<br />EVENTO PRECIPITANTE X<br />?<br />ALTERACIONES EN TAU<br />SOBREPRODUCCION -AMILOIDE<br />MUERTE NEURONAL<br />DEPOSITOS AP<br />DEMENCIA DE ALZHEIMER<br />
  34. 34.
  35. 35.
  36. 36. J Neurosci Res 2002, 68<br />
  37. 37. RIANODINA<br />CASPASA 12<br />Ca2+<br />ACTINA 32<br />-AMILOIDE<br />NEUROTRANSMISOR<br />Modelo de sinapoptosis<br />
  38. 38. Joven<br /> Vieja<br />105<br />100<br />95<br />90<br />85<br />% Reducción MTT<br />80<br />75<br />70<br />65<br />60<br />55<br />50<br />Control Amiloide<br />
  39. 39. Exp Neurol 2006, 200 <br />
  40. 40. Exp Neurol 2006, 200 <br />
  41. 41. El estrés oxidante promueva la <br />producción de -amiloide<br />Quiroz-Baez et al.,<br />Neurochem Int, 2009<br />
  42. 42.
  43. 43. PROOXIDANT CONDITIONS<br />BASAL CONDITIONS<br />APP<br />APP<br />sAPP<br />A<br />A<br />sAPP<br />Antioxidants<br />(Myricetin)<br />-Secretase<br />ADAM10, TACE<br />Pharmacologic inhibition,<br />RNAi<br />BACE<br />Presenilin 1<br />Pharmacologic inhibition<br />(SP600125, CEP-1347)<br />JNK<br />pAPP<br />
  44. 44.
  45. 45.
  46. 46.
  47. 47. Hernández-Ortega et al., J Neuroscie Res 2007<br />
  48. 48.
  49. 49. Tau Cromosoma 17 (sin mutaciones en EA<br /> mutaciones en Demenia Frontotemporal)<br />
  50. 50. Mercado-Gómez et al.,<br />Neurochem Res 2008, 33 <br />
  51. 51.
  52. 52. Estrés Oxidante<br />  Disfunción Energética<br />  Alteraciones en APP<br />Apoptosis<br />Producción A<br /> Fosfo-Tau<br /> Apoptosis<br />Señales Mitogénicas<br />Hipoxia<br /> Pérdida Sináptica <br /> A<br />Diferenciación<br />Actividad Sináptica<br /> Factores Neurotróficos<br /> Hormonas <br /> Ambiente Enriquecido<br />
  53. 53.
  54. 54. EXPOSICION DE RATAS A UN AMBIENTE ENRIQUECIDO<br />
  55. 55. Leal-Galicia et al.,<br />Dev Neurobiol 2007<br />
  56. 56.
  57. 57.
  58. 58. Leal-Galicia et al.,<br />Neurobiol Learn Mem, 2008<br />
  59. 59.
  60. 60. TERAPIA PARA LA DEMENCIA DE ALZHEIMER<br />Prevención, detención, regresión…<br /><ul><li>- Ambiente enriquecido: ejercicio, actividades sociales, actividad </li></ul> intelectual<br /><ul><li>- Buena salud cardiovascular
  61. 61. - Buena alimentación</li></ul>Intervención convencional…<br />Inhibidores de acetilcolinesterasa<br />Inhibidores de NMDA<br />Antioxidantes, antinflamatorios<br />Reemplazo hormonal<br />Drogas que bajan colesterol<br />Antihipertensivos<br />Antidepresivos<br />Factores neurotróficos (adenovirus)<br />Vacuna<br />Inhibidores de metabolismo A<br />Nuevas rutas……<br />Ciclo celular<br />Regulación GSK3<br />Curcumina<br />Azul de metileno<br />Dimebon<br />Agonistas PPAR<br />
  62. 62. Patricia Ferrera<br />Octavio Mercado<br />Ricardo Quiroz<br />Perla Leal<br />Karina Hernández<br />Rigoberto Rosendo<br />Alexa Villvicencio<br />Michael Wasung<br />Instituto de Investigaciones Biomédicas<br />Jesús Chimal<br />Mahara Valverde<br />Emilio Rojas<br />Instituto de Fisiología Celular<br />Lourdes Massieu<br />Julio Morán<br />Teresa Montiel<br />Albert Einstein College of Medicine, NY<br />Peter Davies<br />
  63. 63. Instituto Nacional de Psiquiatría<br />Ramón de la Fuente Muñíz<br />LaMelatoninaes un Protector del Neurocitoesqueleto: Uso Potencial en el Tratamiento de las Demencias. <br />Dra. Gloria Benítez-King<br />Depto. Neurofarmacología,<br />Subdirección de Investigaciones Clínicas<br />
  64. 64.
  65. 65.
  66. 66. CH3O<br />(CH2)2--NH--COCH3<br />PERFIL DE SECRECIÓN Y CONCENTRACIÓN DE MELATONINA<br />QUE CIRCULAN EN EL PLASMA<br />N<br />H<br />
  67. 67. ÁCIDO<br />OCADAICO<br />
  68. 68. Tau 1,2 en el <br />COOH <br />TERMINAL<br />50kDa<br />300<br />250<br />200<br />OD/mm2<br />150<br />100<br />50<br />0<br />AO <br />MEL <br />AO24+M6<br />AO+M24<br />M6+AO24<br />EFECTO DE LA MELATONINA SOBRE Tau EN UN MODELO DE NEURODEGENERACIÓN<br />VEH <br />
  69. 69. p-Tau <br />(ser 404)<br />300<br />*<br />250<br />*<br />200<br />**<br />**<br />**<br />OD/mm2<br />150<br />100<br />50<br />0<br />AO+M24<br />MEL <br />VEH <br />AO <br />AO24+M6<br />M6+AO24<br />EFECTO DE LA MELATONINA SOBRE LA FOSFORILACIÓN DE Tau EN UN MODELO DE NEURODEGENERACIÓN<br />54kDa<br />* 0.05 comparados con VEH<br />** 0.05 comparados con AO<br />
  70. 70. 100mm<br />100mm<br />100mm<br />100mm<br />100mm<br />100mm<br />
  71. 71. B<br />VEH<br />10-9 M MEL<br />10-11 M MEL<br />10-5 M MEL<br />10-7 M MEL<br />
  72. 72. C<br />B<br />A<br />EVALUACIÓN DE LA DENDRITOGÉNESIS INDUCIDO POR LA MELATONINA POR EL ANÁLISIS DE SHOLL<br />
  73. 73. A<br />B<br />EFECTO DE LA MELATONINA SOBRE LA LONGITUD Y EL GROSOR DE DENDRITAS PRIMARIAS EN CULTIVOS ORGANOTÍPICOS DE HIPOCAMPO<br />
  74. 74. H<br />EFECTOS DE LA MELATONINA SOBRE LA COMPLEJIDAD DENDRITICA EN CULTIVOS ORGANOTÍPICOS DE HIPOCAMPO.<br />Log<br />Log<br />Log<br />
  75. 75. B<br />Relative distribution per category of<br />Doublecortin cells<br />Vehicle<br />A<br />B<br />C<br />D<br />E<br />F<br />A<br />B<br />C<br />D<br />E<br />F<br />Melatonin<br />0<br />10<br />20<br />30<br />40<br />50<br />60<br />70<br />80<br />90<br />100<br />Percentage (%)<br />Melatonin modulates cell survival and dendritic morphology of new neurons in the hippocampus of adult mice<br />BrdU-Dcx-Calretinina<br />Ramirez G et al. Neuropsychopharm.<br />2009<br />A<br />Dendrite Categories of Doublecortin cells<br />A B<br /> A´<br /> B´<br />C D<br /> D´<br /> C´<br />F´<br /> E´<br />E F<br />Ramirez G et al. Enviado.<br />
  76. 76. Departamento de Neurofarmacología<br />Dra. Gloria Benítez King<br />Biol. Aline Domínguez Alonso <br />M. en C. Graciela Jiménez Rubio<br />QFB. Leonardo Ortíz López<br />Biol. Héctor Solis Chagoyán<br />Biol. Agustín Riquelme<br />M. En C. Jesús Muñoz Estrada<br />P. de Biol. Mónica Buendía Padilla<br />Téc. Patricia Chimal <br />Sec. Martha Varela <br />Laboratorio de Neurogénesis<br />Dr. Gerardo Ramírez-Rodríguez<br />
  77. 77. “NIVELES DE ACTIVIDAD ENZIMATICA DE PARAOXONASA 1 EN PACIENTES CON DEMENCIA TIPO ALZHEIMER Y DEMENCIA VASCULAR”<br />
  78. 78. Antecedentes<br />Hipótesis<br />Metodología<br />Resultados<br />Conclusiones<br />Discusión<br />
  79. 79. Clasificación de las Demencias<br />DEMENCIA TIPO ALZHEIMER.<br />DEMENCIA VASCULAR.<br />DEMENCIA MIXTA (EA c/EVC)*<br />DEMENCIA CON CUERPOS DE LEWY<br />DEMENCIA FRONTO-TEMPORAL<br />ENF. DE PARKINSON Y DEMENCIA<br />DEMENCIA DEBIDA A ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB<br />Otras demencias (alcohol, vitamina B12, traumática, etc)<br />
  80. 80. Parámetros a Evaluar<br />Cognición (ADAS-cog)<br />Cambio global (CIBIC-plus)<br />Demencia<br />Trastorno de conducta (NPI)<br />Carga para el cuidador (ACTS)<br />Actividades de la vida diaria (DAD)<br />
  81. 81. Prince M and 10/66 Dementia Research Group. Prevalence of dementia in Latin America, India, and China:a population-based cross-sectional survey. Lancet 2008; 372: 464–74<br />
  82. 82.
  83. 83. En la patogénesis de la EA, la degeneración neuronal es causada por una combinación de producción de beta amiloide, deficiencia de oxigeno y peroxidación lipidica.<br />ApoE3 y apoE2 tienen un mecanismo reparador efectivo. <br /> Kondinor AR, et al. 1998 Alzheimer’s amyloid beta and lipid metabolism: a missing link? FASEB-J<br /> Liddell M, et al. 1994 Confirmation of association between the E4 allele of apolipoprotein E and Alzheimer’s disease. J Med Genet<br />
  84. 84. Biomarcadores relacionados con el metabolismo de las lipoproteínas y factores de riesgo vascular.<br />En la actualidad se esta enfocando sobre factores vasculares en el riesgo del decremento cognitivo de la EA o Demencia vascular. (homeostasis del colesterol y alteración de las lipoproteínas)<br />Panza F, D’Introno A, Colacicco AM, et al. Lipid metabolism in cognitive decline and dementia. Brain Res Rev 2006; 51:275–292.<br />
  85. 85. Se ha sugerido que el incremento en el daño oxidativo puede estar debido a la disminución en las propiedades antioxidantes. <br />En modelos animales, se ha demostrado que la oxidación de la LDL en la obesidad esta asociada con una alteración en las defensas antioxidantes de las HDL, tales como un decremento en la actividad de las HDL a la enzima paraoxonasa (HDL-PON).<br />
  86. 86. La Paraoxonasa puede inhibir la oxidación de las LDL y prevenir la acumulación de peróxidos lipidicos <br />Es sintetizada en el hígado y posee tres fenotipos:<br />BB con alta actividad<br />AA con baja actividad<br />AB con actividad intermedia<br />Diepgen L, et al. 1986 Interethnic differences in the detoxication of organophosphates: The human serum paraoxonase polymorphism. Arch Toxicol <br />Erdös EG, et al. 1960 Arylesterases in blood: effect of calcium and inhibitors. Biochem Pharmacol<br />
  87. 87. Además de la baja actividad de la PON1 (incremento de la aterogénesis) en pacientes que sufren de un IAM, esto se ha demostrado en:<br />Hipercolesterolemia familiar*<br />Diabetes mellitus<br />Edad avanzada <br />Tabaquismo**<br />* Tomas M, Sentí M, García-Faria F, et al. Effect of simvastatin therapy on paraoxonase activity and related lipoproteins in familial hypercholesterolemic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 20:2113–2119**Sentı´M, Toma´s M, Anglada R, Elosua R, et al. Interrelationship of smoking, paraoxonase activity and leisure-time physical activity: a population-based study. Eur J Intern Med 14:178–184<br />
  88. 88. PON 1<br />La HDL-PON es una esterasa dependiente de calcio capaz de hidrolizar fosfolipidos oxidados y por lo tanto proteger a las lipoproteínas (LDL y HDL) y a las membranas de las modificaciones oxidativas.<br />Hidrólisis de fenilacetato (arilesterasa) y de compuestos organofosforados (paraoxon)<br />Gen de la PON en el cromosoma 7 q21-22, codifica una proteína de 354 a.a. con un PM de 43 KD. Dos polimorfismos:Q192R y L55M. <br />
  89. 89. HDL<br />Apo A-I PON1<br />Apo E<br />Fosfolípidos<br />Triglicéridos<br />Apo A-II<br />Apo C’s<br />Colesterol libre<br />Ésteres de colesterol<br />Diámetro 7.5-10 nm<br />
  90. 90. Hidrólisis del Fenilacetato por la PON1<br />PON1<br />fenilacetato<br />fenol<br />acetato<br />(270 nm)<br />
  91. 91. --Planteamiento del problema<br />¿Existe una relación entre los niveles de actividad de la paraoxonasa 1 y la presencia de Demencia vascular o de tipo Alzheimer? <br />Existe una disminución en la actividad de la paraoxonasa 1 en el grupo de pacientes con demencia vascular o de tipo Alzheimer a diferencia de los individuos control. <br />Transversal de casos y controles<br />-- Hipótesis<br />-- Tipo de Estudio<br />
  92. 92. Establecer un biomarcador enzimático que auxilie en la determinación del deterioro oxidativo metabólico, del diagnóstico o eventualmente pronóstico en los pacientes con demencia tipo Vascular o de tipo Alzheimer.<br />
  93. 93. Método<br />si<br />NO<br /><ul><li>Consentimiento informado
  94. 94. Toma de muestra para perfil de lípidos, actividad de PON1 y Determinación de genotipo ApoE</li></li></ul><li>Evaluación<br />Procesamiento del DNA (Sangre total)<br />-- INPRF<br />Procesamiento de la PON1 (Suero)<br />-- Instituto de Fisiología Celular de la UNAM<br />
  95. 95.
  96. 96.
  97. 97.
  98. 98.
  99. 99.
  100. 100. ANALISIS DE DATOS:<br />El análisis estadístico se llevará a cabo mediante la prueba de ANOVA<br />Por cada medición se reportará el valor de p. <br />Un valor de p &lt; 0.05 a un IC 95% se consideró como estadísticamente significativo<br />Se utilizo la última versión del programa estadístico Statistical Package for Social Sciences (SPSS) versión 14.<br />
  101. 101.
  102. 102.
  103. 103. *<br />**<br /> *p&lt;0.05<br />**p&gt;0.05 <br />
  104. 104. **<br />*<br /> *p&gt;0.05<br />**p&gt;0.05 <br />
  105. 105.
  106. 106. Conclusiones: <br />No existe una asociación entre los grupos de estudio con respecto a los valores de los resultados del perfil de lípidos<br />No existe una asociación entre los niveles de la PON1 y la presencia en los sujetos con alelos Apo ε4 o los alelos no Apo ε4.<br />Los niveles de actividad PON1 disminuidas apoyan el factor vascular en aquellos pacientes con DVa, por ello cabe la posibilidad de considerarlo como un biomarcador para el diagnóstico de DVa.<br />
  107. 107. Discusión<br />Apoya la hipótesis de la disminución de la actividad PON1 en procesos vasculares<br />Estrés oxidativo lleva a la reducción de la actividad PON1<br />Las intervenciones deben ir dirigidas a aumentar la acción de la PON1<br />

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