NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS EN ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. Cada vez más cerca del diagnóstico pre-clínico.

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Presentado en el Westin Hotel de Lima

03 de setiembre 2011

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  • De la necesidad de realizar un diagnóstico precoz de EA surgieron numerosos constructos y entidades propuestas con la intención de clasificar a aquellos pacientes que presentaban alteraciones cognitivas leves, que potencialmente pudieran evolucionar a una demencia. El más conocido, de estos constructos diagnósticos, es el concepto de DCL, que fue descrito inicialmente por Flicker et al a principios de los ochenta [ Flicker C, Ferris SH, Reisberg B. Mild cognitive impairment in the elderly: predictors of dementia. Neurology 1991; 41:1006-9. ] para clasificar a un grupo de pacientes con dificultades cognitivas, pero sin demencia, lo que según ellos equivaldría a la fase 3 de la escala de deterioro global (GDS). No obstante, el concepto de DCL más ampliamente aplicado es el que propusieron Petersen et al a finales de los años noventa [ Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kommen E. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol 1999; 56: 303-8 . ] para definir a los sujetos que se encontraban en un estado de transición entre el envejecimiento cognitivo fisiológico y la EA.
  • Respecto a la evolución clínica de estos pacientes, hay que tener en cuenta que el DCL es un síndrome clínico, por lo que no todos van a evolucionar a demencia, y algunos de ellos se mantienen estables e incluso algunos regresan a un estado de funcionamiento cognitivo normal. Por ello, se estima que la tasa anual de conversión a demencia de pacientes con DCL es del 10-15% , y que esta cifra puede aumentar hasta un 50% después de tres años de seguimiento. Sin embargo, no todos los pacientes con DCL evolucionaran a EA, sino que también lo harán a otras formas de demencias. Esto se relaciona parcialmente con el hecho de que los pacientes con DCL presentan un síndrome clínico, con distinta etiología y patología subyacente asociada. Por lo tanto, no es sorprendente que la evolución clínica y el diagnóstico etiológico final sean diferentes dependiendo de la patología subyacente. En este sentido, algunos pacientes regresarán a un estado de normalidad cognitiva, mientras que otros evolucionarán a una demencia tipo Alzheimer, por cuerpos de Lewy o vascular, entre otras. En los diferentes criterios de DCL propuestos a lo largo de las últimas décadas, entre ellos los de Petersen et al, no se han proporcionado datos específicos sobre qué metodología aplicar para realizar el diagnóstico. En este sentido, no se definen las pruebas neuropsicológicas que se deberían administrar, ni qué punto de corte es el más apropiado para distinguir el rendimiento cognitivo normal del patológico. Tampoco se describe qué instrumento es el más apropiado para evaluar las actividades de la vida diaria, de manera que los criterios para determinar si la funcionalidad de los pacientes está preservada o alterada depende en la mayoría de los casos de la valoración subjetiva del clínico. Todos estos factores existentes, debido a una falta de normalización de los diferentes criterios diagnósticos propuestos, conllevan a la falta de consenso entre autores y a la obtención de resultados contradictorios en los numerosos estudios realizados. En resumen, el DCL es un constructo sindrómico, por lo que el cumplimiento de sus criterios diagnósticos no asegura que exista una patología neurodegenerativa subyacente, ni que los pacientes evolucionen hacia una demencia. El concepto de DCL ha resultado de gran utilidad durante muchos años para clasificar a aquellas personas con mayor riesgo de desarrollar demencia. No obstante, la heterogeneidad en su definición le resta fiabilidad para predecir la evolución clínica. Además, limita su eficacia para seleccionar aquellos pacientes susceptibles de beneficiarse de tratamientos farmacológicos experimentales en ensayos clínicos, ya que éstos deben probarse en pacientes levemente sintomáticos, pero en los que, a su vez, se tenga la certeza de que el proceso patológico subyacente es el de una EA.
  • 1. Envejecimiento cognitivo “normal” es conceptualmente diferente de DCL. 2. DCL es conceptualmente similar a demencia.
  • La motivación de realizar un diagnóstico precoz de EA cuando la sintomatología todavía es mínima impulsó la realización de numerosos estudios con la finalidad de caracterizar a un grupo más homogéneo dentro de los pacientes con DCL, con unas tasas de conversión más elevadas, que podría ser considerado como la fase prodrómica de la EA. Bruno Dubois fue el primero en acuñar el término ‘EAProd’ [ Dubois B. ‘Prodromal Alzheimer’s disease’: a more useful concept than mild cognitive impairment? Curr Opi Neurol 2000; 13: 367-9. ] en un editorial con el objetivo de definir a un grupo de pacientes que presentaban patología de EA, pero que clínicamente no cumplían criterios de demencia. Presentó numerosas ventajas del nuevo concepto respecto al DCL y ofreció una amplia descripción del perfil de memoria característico de estos pacientes. En un artículo posterior [ Dubois B, Albert ML. Amnestic MCI or prodromal Alzheimer’s disease? Lancet Neurol 2004; 3: 246-8. ] presentó unos criterios diagnósticos centrados fundamentalmente en la evaluación de la memoria, que consistían en la presencia de un deterioro persistente y progresivo de la memoria, corroborado por la familia y con un patrón cognitivo claro de disfunción hipocampal. Además, las actividades complejas de la vida diaria tenían que estar preservadas, o muy ligeramente afectadas, en ausencia de demencia. Destacaba la importancia de excluir la presencia de otras causas que pudieran causar el deterioro cognitivo mediante las pruebas adecuadas, incluidas las técnicas de neuroimagen y biomarcadores.
  • Porcentaje positivo de imagenes PIB-PET en normales: 30%, en MCI: 60% y en EA: 90%
  • Marcadores que reflejan amiloidosis cerebral: Disminucion de BA 1-42 en LCR, e incremento en retencion del trazador de amiloide en PET. La elevacion de Tau en LCR no es especifico de EA y es un marcador de injuria neuronal.
  • For the sensitivity aspect, both mixture models showed a sensitivity of 57 of 57 subjects with MCI (100%) progressing to AD over the next 5 years (derived from Hansson et al) (Figure 5A), while sensitivity for autopsy-confirmed cases was 63 of 68 (93%) and 64 of 68 (94%) for CSF betaA1-42 and CSF betaA1-42/CSF P-Tau181P mixture models, respectively (Figure 5B). From the 4 misclassifications in the latter study, 1 was completely in the center of the control feature, whereas 3 were results that were not likely to belong to either the AD or the healthy feature. Both of these data sets included a population with slightly lower CSF A1-42 levels and higher CSF P-Tau181P levels as compared with the typical AD signature in the ADNI data.
  • The subjects are from 2 ongoing longitudinal studies, the Religious Orders Study, which began in 1994, and the Rush Memory and Aging Project, which began in 1997. Both studies involve annual clinical evaluation and brain donation at death and were approved by the institutional review board of Rush University Medical Center. At the time of the analyses, 2323 individuals had completed the baseline evaluations and been found to be without dementia. Of these, 62 died before follow-up and 40 had been in the study less than 1 year. This left 2221 individuals eligible for follow-up; 2071 (93.2%) had follow-up data. The first set of analyses are based on this group. They completed a mean (SD) of 7.4 (3.8) annual evaluations. At baseline, they had a mean (SD) age of 77.4 (7.7) years, a mean (SD) of 16.2 (3.8) years of education, and a mean (SD) score of 28.2 (1.9) on the Mini-Mental State Examination; 72.0% were women; and 87.9% were white and not Hispanic. A second set of analyses focused on a subset of this group: 1511 persons without MCI or dementia at baseline. They completed a mean (SD) of 7.8 (3.9) annual evaluations and had a mean (SD) baseline age of 76.3 (7.4) years and mean (SD) of 16.4 (3.8) years of education; 72.8% were women; and 90.7% were white and not Hispanic. DECLINACION COGNTIVA EN FASE PRODROMICA DE EA: The 2071 persons without dementia at study enrollment had up to 16 years of annual follow-up (mean[SD],7.0 [4.0]). During this period, 462 persons developed incident AD. For these analyses, we excluded the 20 people who developed other forms of dementia. Those who developed AD were older than those who did not (81.3 vs 76.3 year; t845=14.1; P.001) but the groups were similar in education (16.4 vs 16.2 years; t2049=1.4; P=.16) and sex distribution (72.7% women vs 71.9% men; x2=0.1; P=.74). DECLINACION COGNITIVA EN FASE PRODROMICA DE MCI: To further examine prodromal AD, we assessed the change in cognitive function during the development of MCI, widely recognized as a precursor to AD. Of 1511 persons without cognitive impairment at study enrollment, 742 developed cognitive impairment on follow-up. Those who developed MCI were older (78.1 vs 74.6 years; t1509=9.4; P.001) and slightly more educated (16.6 vs 16.2 years; t1509=1.9; P=.05) than those who did not, with a comparable sex distribution (71.0% women vs 74.5% men; X2=2.3; P=.13). CONCLUSIONES: In a group of more than 2000 elderly people followed up annually for up to 16 years, we assessed the change in cognitive function during the prodromal phases of AD and its precursor, MCI. The rate of cognitive decline increased sharply about 5 to 6 years before dementia was diagnosed and showed a modest increase approximately 4 to 6 years before MCI was diagnosed. The results indicate that dementia in AD is preceded by many years of progressively accelerating cognitive decline. We are aware of only one previous study of cognitive change preceding development of MCI, and the results were comparable with ours, with accelerated cognitive decline occurring 3 to 4 years before MCI diagnosis [Howieson DB, Carlson NE, Moore MM, et al. Trajectory of mild cognitive impairment onset. J Int Neuropsychol Soc. 2008;14(2):192-198. ]. In addition, we found that the prodromal period for amnestic MCI began 1 to 2 years earlier than the nonamnestic MCI prodrome and was characterized by more rapid cognitive decline. These findings are consistent with neuroimaging [He J, Farias S, Martinez O, Reed B, Mungas D, Decarli C. Differences in brain volume, hippocampal volume, cerebrovascular risk factors, and apolipoprotein E4 among mild cognitive impairment subtypes. Arch Neurol. 2009;66(11): 1393-1399.] and neuropathologic [Bennett DA, Schneider JA, Bienias JL, Evans DA, Wilson RS. Mild cognitive impairment is related to Alzheimer disease pathology and cerebral infarctions. Neurology. 2005;64 (5): 834-841 ] data suggesting that many people with amnestic MCI actually have mild AD.
  • Recientemente, se han propuesto unos nuevos criterios de investigación para la EA, que pueden resultar en un gran avance para el diagnóstico de la EA probable en cualquier estadio de la enfermedad, incluida la fase prodrómica . El principal cambio respecto a los bien establecidos criterios NINCDS-ADRDA es que la presencia de deterioro significativo de la memoria episódica, independientemente del grado de pérdida funcional, junto con la presencia de al menos un biomarcador anormal, son suficientes para el diagnóstico de EA probable. En consecuencia, esta nueva propuesta de criterios de investigación de la EA permite tanto el diagnostico etiológico como el establecimiento de un diagnóstico en la fase prodrómica de la enfermedad.
  • En los nuevos criterios diagnósticos propuestos para la EA, la fase prodrómica se define como la fase sintomática predemencia de la EA, que se caracteriza por la presencia de síntomas que no son lo suficientemente graves como para cumplir los criterios diagnósticos actuales de EA. De acuerdo con estos criterios, la EA probable se define por un criterio central, que es la alteración de la memoria episódica, junto con la presencia de un marcador biológico anormal. Los criterios complementarios requieren un cambio gradual y progresivo en la función de la memoria al inicio de la enfermedad referidos por los pacientes o los cuidadores durante un período mayor de seis meses y una evidencia objetiva de deterioro de la memoria episódica evaluado mediante test neuropsicológicos. Se ha descrito en numerosas ocasiones que la EA típica se caracteriza por un cuadro de deterioro de la memoria, a veces llamado ‘síndrome amnésico de tipo hipocampal’ [ Sarazin M, Berr C, De Rotrou J, Fabrigoule C, Pasquier F, Legrain S, et al. Amnestic syndrome of the medial temporal type identifies prodromal AD: a longitudinal study. Neurology 2007; 69: 1859-67. ], que se caracteriza por una alteración significativa en el recuerdo libre de la información que no se beneficia de facilitaciones semánticas, además de presentar numerosas intrusiones y falsos reconocimientos . Por esta razón, se recomienda el uso de tests que proporcionen codificación específica de la información que se debe recordar mediante pistas semánticas. Además del criterio central de memoria, el paciente debe cumplir con uno de los criterios adicionales propuestos, que tienen su base en la presencia del resultado positivo de un marcador biológico de EA. Éstos son la presencia de atrofia en el lóbulo temporal medial evaluada mediante resonancia magnética (RM), concentraciones anormales de proteína tau o beta-amiloide en el líquido cefalorraquídeo (LCR), hipometabolismo temporoparietal o detección de beta-amiloide evaluado mediante tomografía por emisión de positrones (PET). La presencia de una mutación autosómica dominante en cualquiera de los genes descritos que producen una EA en un paciente sintomático implicaría el diagnóstico de EA definitiva. En resumen, los nuevos criterios diagnósticos para EA se basan en la presencia de un déficit de memoria episódica, junto con un resultado anormal en la RM, LCR, PET o la presencia de una mutación autosómica de EA. Estos criterios permiten hacer un diagnóstico específico debido a la presencia de un perfil de biomarcadores positivo, y precoz, incluso en la fase prodrómica, lo que puede ser de gran utilidad a la hora de realizar ensayos clínicos para probar nuevos fármacos modificadores del curso evolutivo de la enfermedad.
  • Los resultados mostraron que las alteraciones en la memoria episódica y la memoria semántica podían considerarse factores de riesgo para la evolución a EA. Este resultado es consistente con un estudio de cohorte anidada del grupo de Molinuevo en el que se definió la EA-Prod como un grupo de pacientes amnésicos al inicio del estudio que desarrollaron demencia típica de EA después de dos años de seguimiento. Comparando los resultados obtenidos por los dos grupos al inicio del estudio, el grupo EA-Prod obtuvo puntuaciones significativamente más bajas en memoria episódica y memoria semántica que el grupo de amnésicos estables, que no evolucionaron a EA después del período de seguimiento [ Molinuevo JL, Gómez-Anson B, Monte GC, Bosch B, Sánchez-Valle R, Rami L. Neuropsychological profile of prodromal Alzheimer’s disease (Prd-AD) and their radiological correlates. Arch Gerontol Geriatr 2010; Apr 6. Epub ahead of print ]. Además de un claro deterioro de la memoria episódica, definido en numerosos trabajos como predictor de conversión a EA [ Sarazin M, Berr C, De Rotrou J, Fabrigoule C, Pasquier F, Legrain S, et al. Amnestic syndrome of the medial temporal type identifies prodromal AD: a longitudinal study. Neurology 2007; 69: 1859-67. ] [ Tounsi H, Deweer B, Ergis AM, Van der Linden M, Pillon B, Michon A, et al. Sensitivity to semantic cuing: an index of episodic memory dysfunction in early Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord 1999; 13: 38-46. ], los pacientes presentaban también dificultades incipientes en la recuperación de datos semánticos, aunque con puntuaciones situadas dentro del rango de la normalidad. Obviamente, en este estudio, y de acuerdo con la definición de la EA-Prod, el resto de dominios cognitivos se encontraba dentro del rango de funcionamiento normal. Es ya una evidencia que el deterioro de la memoria episódica en fases incipientes de la EA está relacionado con la deposición de ovillos neurofibrilares en la corteza entorrinal y el hipocampo [ Braak H, Braak E. Neuropathological staging of Alzheimer related changes. Acta Neuropathol 1991; 82: 239-59 ]. Además, a medida que la enfermedad progresa, la patología se extiende hacia la región temporal inferior y lateral, lo que podría explicar la disfunción temprana de la memoria semántica que se observa en pacientes no dementes con EA-Prod. Resultados obtenidos por el grupo de Molinuevo aplicando los nuevos criterios también confirman la correlación del déficit de memoria con la pérdida de sustancia gris en las áreas descritas en esta fase predemencia de la enfermedad [Molinuevo JL, Solé-Padullés C, Fortea J, Bosch B, Lladó A, Antonell A, et al. Applying the new research diagnostic criteria: MRI findings and neuropsychological correlations of predementia AD. Eur J Neurol 2010 . Under review].
  • 1. Los problemas de registro estan relacionados a problemas atencionales, como en ansiedad y deoeresion. 2. Si la facilitacion del recuerdo con claves mejora, es probablemente una afectacion de los circuitos subcortico-frontales, tipicos de las demencias no Alzheimer.
  • Free and Cued Selective Recall Reminding Test (FCSRT)
  • Enfermedad de Alzheimer : Este nivel diagnóstico se restringe ahora al desarreglo clínico que se inicia con la aparición de los primeros síntomas clínicos específicos de la enfermedad, e incluyen tanto las fases de pre-demencia y demencia. De tal forma, el término “Enfermedad de Alzheimer” se refiere a todo el espectro de la fase clínica de la enfermedad y no está restringido al síndrome de la demencia. El diagnóstico está ahora establecido (según el artículo de Dubois) en vivo y recae sobre una entidad dual clínico-biológica que requiere la evidencia tanto de cambios específicos en la memoria y de marcadores en vivo que la patología de Alzheimer puede incluir: niveles de β -amiloine en líquido cerebro-espinal (líquido cefaloraquídeo LCR), TAU total, y fosfo-TAU; retención de trazadores PET específicos de amiloide; atrofia del lóbulo medial-temporal; y/o hipometabolismo temporo-parietal sobre PET fluorodeoxiglocusa. El fenotipo clínico puede ser típico o atípico. Además, dos etapas diferentes todavía podrían ser útiles: una “fase prodómica” y una “fase demencia”. La EA prodómica. Este término se refiere a la fase sintomática temprana, fase de predemencia de la EA en la cual los síntomas clínicos, incluyendo la pérdida episódica de memoria del tipo hipocampal está presente, pero no es lo suficientemente severa como para afectar las actividades instrumentales de la vida diaria y no garantiza un diagnóstico de demencia; y en la cual la evidencia en vivo (por biomarcadores), bien sea niveles LCR de β -amiloine o neuroimagen, es soporte de la presencia de cambios patológicos de la EA. El término de EA prodómica podría desaparecer en el futuro si la EA es considerada al incluir tanto las etapas de predemencia y demencia. Demencia EA . Este término se refiera la fase de la Ea durante la cual los síntomas cognitivos son lo suficientemente severos como para interferir con el funcionamiento social y las actividades instrumentales de la vida diaria, un umbral que se considera para definir la demencia, en asociación con cambios de la memoria episódica y, al menos, otro dominio cognitivo. Este término todavía podría ser útil para identificar el umbral de demencia para ensayos clínicos o evaluaciones socio-económicas EA típica . Este término se refiere al fenotipo clínico más común de la EA, que es caracterizado por un temprano déficit de memoria episódico significativo y progresivo que permanece dominante en las etapas posteriores de la enfermedad, y es seguido de, o asociado con, otros alteraciones cognoscitivas (disfunción ejecutiva, lenguaje, práctica, y alteraciones en el procesamiento visual complejo). El diagnóstico es además soportado por uno de más biomarcadores en vivo. EA atípica . Este término se refiere al fenotipo clínico menos común y menos caracterizado de la EA que ocurre con la patología Alzheimer. Estos sindromes clínicos incluyen una afasia primaria progresiva no-fluida, afasia logopenica, variante frontal de EA, y posterior atrofia cortical. En la presencia de una de estas presentaciones clínicas, el diagnóstico de EA es apoyado por pruebas en vivo de amyloidosis en el cerebro (con la retención de amiloide específico) o en el LCR (con la característica de cambios de la patología del alzheimer en la B amyloid, tau, y concentraciones fosfo-tau). EA combinada. Este término se refiere al diagnóstico que de personas que cumplen con los criterios diagnósticos para EA típico y, además, presentan evidencia, bien sea a través de la evaluación clínica, neuroimagen cerebral o pruebas biológicas, de otros desórdenes comórbidos, como la enfermedad cerebrovascular o la enfermedad de cuerpos de Lewy.
  • Etapas Preclínicas de la EA ( incluye la “etapa asíntomática de riesgo por EA” y “EA presintomática”). Estos términos se refieren a la etapa larga asintomática entre los primeros eventos patogénicos (lesiones cerebrales de EA) y la primera aparición de cambios cognitivos específicos. Tradicionalmente, una fase preclínica o asintomática era reconocida post-mortem por pruebas de cambios histológicos típicos de la patología de Alzheimer en individuos considerados como cognoscitivamente normales antes de la muerte. Hoy, dos etapas preclínicas pueden ser identificadas en vivo: Etapa asíntomática de riesgo de EA . Este estado puede ser identificado en vivo por la evidencia de amiloidosis en el cerebro (con la retención de determinados marcadores de PET amiloide) o en el LCR (con los cambios en la β --amiloide, tau, tau y la concentración de fosfato). Ante la falta de conocimiento sobre el valor de estos cambios biológicos para predecir el desarrollo de la enfermedad, la fase asintomática de EA todavía debe ser referida como "estado de riesgo de EA". EA presintomática . Este estado se aplica a las personas que desarrollarán EA. Esto puede determinarse sólo en las familias que se ven afectados por mutaciones mongenéticas raras, autosomáticas y dominantes (EA monogénica).
  • Marcadores que reflejan amiloidosis cerebral: Disminucion de BA 1-42 en LCR, e incremento en retencion del trazador de amiloide en PET. La elevacion de Tau en LCR no es especifico de EA y es un marcador de injuria neuronal. Disminucion de la recaptacion de fluorodeoxiglucosa 18F (FDG) en PET con patron de hipometabolismo temporo-parietal es un biomarcador de disfuncion sinaptica relacionada a EA. Atrofia cerebral en la IRM con patron caracteristico de compromiso del LTM, corteza paralimbica y parieto-temporal es un biomarcador de neurodegeneracion relacionada a EA. PROGRESION EN EA: Area para los trials de tratamiento en DCL Area de seguimiento longitudinal en DCL Area para evaluacion de las estrategias preventivas en EA fase pre-clinica) Area para la evaluacion de los origenes de la enfermedad de Alzheimer?

Transcript

  • 1. Cada vez mas cerca del diagnóstico pre-clínico Nilton Custodio Nuevos criterios diagnósticos en enfermedad de Alzheimer
  • 2. Agenda
    • EA como entidad clínico-patológica
    • Se puede detectar EA 10 años antes?
    • EA como entidad clínico-biológica
    • El nuevo glosario de constructos en EA (2010)
    • Recientes criterios en EA (2011)
  • 3. Agenda
    • EA como entidad clínico-patológica
    • Se puede detectar EA 10 años antes?
    • EA como entidad clínico-biológica
    • El nuevo glosario de constructos en EA (2010)
    • Recientes criterios en EA (2011)
  • 4. El proceso diagnóstico de demencia a la fecha Dubois B, et al. Lancet Neurol 2007;6:734-746 AD VD FTD PPA DLB Demencia Umbral Demencia Estados iniciales
  • 5. El diagnóstico definitivo de EA requiere histopatología Corteza Parietal Estríado GP/SN Tálamo Neocórtex Temporal Hipocampo Corteza Entorrinal
  • 6. Diagnóstico Probable y Posible según NINCDS-ADRDA
    • Compromiso de memoria: Aprendizaje o Recuerdo
    • Uno o más de: Afasia, Apraxia, Agnosia, Función disejecutiva (Planificación, Organización, Secuencia y Abstracción)
    • Deficit cognitivo de suficiente severidad para afectar el funcionamiento ocupacional o social, y éste representa un cambio desde el nivel previo.
    • El curso clínico es de inicio gradual y declinación progresiva.
    • No es debido a delirio.
    • No es explicado por otro problema del SNC: ECV, EP.
  • 7. Limitaciones de los criterios del NINCDS-ADRDA
    • Baja exactitud (20-80%), debido a que no toman en cuenta características especificas de la enfermedad:
      • Ninguna especificación en el perfil de la memoria.
      • Ninguna referencia a marcadores biológicos.
    • Tarde en el curso de la enfermedad:
      • Sólo cuando el umbral de demencia fue alcanzado.
    • Dificultad para demostrar la eficacia de los tratamientos modificadores de la enfermedad.
  • 8. Un estado intermedio entre el envejecimiento cognitivo normal y demencia Petersen RC. J Intern Med 2004;256:183-194 Deterioro Cognitivo Leve Memoria Comprometida? DCL Amnésico DCL No Amnésico Sólo compromiso Memoria Sólo compromiso dominio cognitivo No-Memoria DCL Amnésico dominio único DCL Amnésico dominio múltiple DCL No-Amnésico dominio único DCL No-Amnésico dominio múltiple Si Si Si No No No
  • 9. DCL es un sindrome clínico heterogéneo de riesgo de desarrollar demencia DCL Amnésico DCL No Amnésico Dominio Único Dominio Único Dominio Múltiple Dominio Múltiple Degenerativa Vascular Psiquiátrica Condiciones Médicas CLASIFICACIÓN CLÍNICA E T I O L O G ĺ A EA EA DFT DcL TCV TCV Depres Depres Petersen RC. J Intern Med 2004;256:183-194
  • 10. Envejecimiento cognitivo es diferente de DCL Funcionalidad Tiempo “ Envejecimiento ideal” DCL “ Envejecimiento esperado” Demencia
  • 11. Agenda
    • EA como entidad clínico-patológica
    • Se puede detectar EA 10 años antes?
    • EA como entidad clínico-biológica
    • El nuevo glosario de constructos en EA (2010)
    • Recientes criterios en EA (2011)
  • 12. Declinación cognitiva progresiva en EA
    • Aprendizaje y memoria episódica
    • Funciones Ejecutivas/Atención
    • Lenguaje y memoria semántica
    • Habilidades viso-espaciales/constructivas
  • 13. Funcionalidad Tiempo “ Envejecimiento ideal” DCL “ Envejecimiento esperado” Demencia Buscando grupos homogéneos que evolucionan a EA Estados pre-clínicos
  • 14. El continuum de la enfermedad de Alzheimer EA Pre-clínico Demencia tipo EA DCLa debido a EA
  • 15. Atrofia específica del LTM en imágenes estructurales Ancho de la fisura coroidea Ancho del cuerno temporal Altura del hipocampo Scheltens P, et al. Lancet Neurol 2002;1:13-21
  • 16. Alteración del metabolismo glucosa en FDG-PET
  • 17. Las placas de amiloide en EA se depositan progresivamente desde etapas iniciales
  • 18. El deposito de amiloide en EA puede ser demostrado “in vivo”
    • En EA, el PIB se depositó en:
      • corteza de asociación frontal y temporo-parietal
      • núcleo caudado
      • corteza del cíngulo anterior y posterior
  • 19. Imágenes de Amiloide en DCL, pero también en controles sanos
  • 20. Un perfil específico de biomarcadores en LCR en pacientes con estadios prodrómicos Hansson O, et al. Lancet Neurol 2006;5:228-234
  • 21. De Meyer G, et al. Arch Neurol 2010;67(8):949-956 Pacientes con DCL que desarrollaron EA luego de 5 años Pacientes con EA confirmada por autopsia menos de 1 año Un perfil específico de biomarcadores en LCR tras seguimiento y confirmados por autopsia
  • 22. La tasa de declinación cognitiva se incrementa 5 a 6 años antes del diagnóstico de demencia EA Wilson RS, et al. Arch Neurol 2011;68(3):351-356
  • 23. Agenda
    • EA como entidad clínico-patológica
    • Se puede detectar EA 10 años antes?
    • EA como entidad clínico-biológica
    • El nuevo glosario de constructos en EA (2010)
    • Recientes criterios en EA (2011)
  • 24. Dubois B, et al. Lancet Neurol 2007;6:734-746 El deterioro de la memoria episódica, independiente del grado funcional en el diagnóstico de EA probable
  • 25. Criterios de investigación para el diagnóstico de EA Criterio clínico principal Uno o másCriterios Menores
    • Desorden de memoria episódica:
      • Gradual y progresivo al menos 6 meses de evolución.
      • Demostración del déficit de evocación que no mejora con pistas.
      • Aislada o asociada a otros cambios cognitivos.
    • Atrofia del lobulo temporal medial : IRM
    • Biomarcador anormal en LCR:
      • Bajas concentraciones en ß–amiloide
      • Aumento concentraciones en Tau/fosfo-Tau
    • Hipometabolismo T-P en PET.
  • 26. Estadios Braak I-II Estadios Braak III-IV Estadios Braak V-VI DCL Amnésico Demencia de EA EA Pre-clínico EA típica tiene una presentación clínica homogénea
    • Compromiso precoz de Corteza entorrinal/Hipocampo (Braak, 1991).
    • Sindrome amnésico del LTM en EA prodrómica (Dubois, 2004; Sarazin, 2007).
    • Deterioro memoria episódica, seguida de memoria semántica (Molinuevo, 2010).
  • 27. Estadios de la memoria de largo plazo REGISTRO DEPOSITO RECUERDO Estímulo Estímulo Estructuras LTM Control de codificación con claves Facilitar el recuerdo con claves
  • 28. El sindrome amnésico de tipo hipocampal
    • Muy pobre recuerdo libre.
    • Disminución del recuerdo total (libre + facilitado), debido a un insuficiente efecto del recuerdo facilitado con claves o procedimientos de reconocimiento.
    Dubois B, Albert ML. Lancet Neurol 2004;3:246-248
  • 29. El FCSRT puede identificar EA prodrómica 2 años antes de demencia con alta especificidad Sarazin M, et al. Neurol ogy 2007;69:1859-1867 Punto Corte Sensibil Especific VPP VPN Recuerdo total 40 80 90 75 92 Recuerdo libre 17 71 92 76 90 Recuerdo libre retrasado 6 76 91 75 91
  • 30. La sensibilidad se incrementa adicionando imágenes estructurales y biomarcadores Memoria Memoria + LCR Memoria + IRM Memoria + IRM + LCR Sarazin (n=252) 92 % Ewers (n=385) 94 % 95 % Bowman (n=145) 97 % 98 % 100 %
  • 31. Agenda
    • EA como entidad clínico-patológica
    • Se puede detectar EA 10 años antes?
    • EA como entidad clínico-biológica
    • El nuevo glosario de constructos en EA (2010)
    • Recientes criterios en EA (2011)
  • 32. EA Pre-clínica: Mejorando el concepto de EA sin demencia
  • 33. Qué es enfermedad de Alzheimer? Marcadores biológicos Desórdenes específicos memoria DEMENCIA Asintomático Primeros síntomas Cognitivo-Conductual- Funcional 5 a 6 años > 20 años Demencia EA EA Prodrómica EA Pre-clínica Enfermedad de Alzheimer
  • 34. EA Pre-clinica: Puede ser reconocida “in vivo”
    • Asintomática con riesgo de EA:
      • Sin síntomas, ni evidencia de deterioro cognitivo.
      • Uno o más biomarcadores positivos
      • “ Estado de riesgo de EA”
    • Pre-sintomática:
      • Sin síntomas, ni evidencia de deterioro cognitivo.
      • De todas maneras van a desarrollar EA.
      • Mutaciones autosómicas dominantes
  • 35. Agenda
    • EA como entidad clínico-patológica
    • Se puede detectar EA 10 años antes?
    • EA como entidad clínico-biológica
    • El nuevo glosario de constructos en EA (2010)
    • Recientes criterios en EA (2011)
  • 36. Descripción detallada de los criterios clínicos con incorporación racional de biomarcadores
  • 37. No todos los pacientes con amiloidosis evolucionan hacia demencia EA Estadio 1 Amiloidosis asintomática PET positivo ßA 1-42 disminuído Estadio 2 Amiloidosis + Neurodegeneración Disfunción neuronal en FDG-PET/IRMf Tau/Tau-P en LCR elevado Adelg cortical/atrofia hipocampo en IRMe Estadio 3 Amiloidosis + Neurodegeneración + Quejas cognitivas sutiles Evidencia cambios sutiles del nivel basal en cognición Pobre rendimiento en evaluaciones cognitivas especializadas Aún no reune criterios para DCL DCL Demencia EA
  • 38. Progresión de la enfermedad de Alzheimer desde estadios pre-clínicos Anormal EAprodrom Normal Tiempo Pre-clínico Demencia EA ß-A 42 LCR Imágenes Amiloide FDG PET Volumen hipocampo IRM Tau LCR Performance Cognitivo Funcionalidad (AVD)
  • 39. Nilton Custodio [email_address] www.neuroconsultas.com Twitter.com/neuroconsultas n euroconsultas.blogspot.com neuroconsultas