Estudios fase III necesarios para aprobar un fármaco: a favor 12-2013

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  • Choice of null hypothesis has large impact on study conclusions based on single-arm trials of N = 50 drawn from N9741 for 6-month overall survival (OS) rate.
  • El programa de aprobación acelerada de la FDA para mejorar el acceso a tratamientos en enfermedades graves comenzó en 1992; permitiendo el uso de fármacos relevantes en base a la mejoría en parámetros subrogados, como tasa de respuestas o SLP. En 1996, una iniciativa de la Oficina del Presidente de los EEUU expandió la AA en oncología para nuevas entidades moleculares. Un hecho importante es que requiere siempre la confirmación por parte del sponsor de estudios que confirmen la eficacia
  • El programa de aprobación acelerada de la FDA para mejorar el acceso a tratamientos en enfermedades graves comenzó en 1992; permitiendo el uso de fármacos relevantes en base a la mejoría en parámetros surrogados, como tasa de respuestas o SLP. En 1996 , una iniciativa de la Oficina del Presidente de los EEUU expandió la AA en oncología para nuevas entidades moleculares. Un hecho importante es que requiere siempre la confirmación por parte del sponsor de estudios que confirmen la eficacia
  • Sackett DL, Rosenberg WMC, Gray JAM, Haynes RB, Richardson WS: Evidence based medicine: what it is and what it isn’t. BMJ 1996;312:71-2.
    This definition of what EBM is and isn’t has gained wide acceptance and made it easier for us to get our points across.
  • Estudios fase III necesarios para aprobar un fármaco: a favor 12-2013

    1. 1. ¿Es exigible siempre al menos un estudio fase III para justificar el uso clínico de un fármaco? A favor
    2. 2. No se puede desatar un nudo sin saber cómo está hecho Aristóteles
    3. 3. Teoría o conocimiento actual Generalización Nueva idea Conclusiones Hipótesis -conceptual -operativa Interpretación Análisis de datos Diseño de un experimento Realización del experimento Resultados Observaciones Recogida de datos
    4. 4. El progreso científico no se basa en demostrar una nueva teoría, sino en generar evidencia suficiente para admitir que la teoría actual que rige el estado del conocimiento, no es cierta o tiene errores, aceptando entonces como más verosímil la hipótesis alternativa que explica mejor la realidad H0 (Hipótesis nula): Teoría actual vigente H1 (Hipótesis alternativa): Nueva teoría Experimento Se genera evidencia suficiente de que H0 es falsa No se genera evidencia suficiente de que H0 es falsa Se rechaza H0 y se asume H1 Se mantiene H0
    5. 5. H0 (Hipótesis nula): Teoría actual vigente El tratamiento A, considerado estándar, es el más eficaz para la enfermedad X H1 (Hipótesis alternativa): Nueva teoría El nuevo tratamiento B es más/menos/igual de eficaz/tóxico/caro… que el tratamiento A Investigación clínica Se genera evidencia suficiente de que H0 es falsa No se genera evidencia suficiente de que H0 es falsa Se rechaza H0 y se asume H1 Se mantiene H0
    6. 6. Estudio en medicina Generalización Nueva idea Conclusiones Hipótesis Interpretación Análisis de datos Plantear el estudio con el diseño más adecuado y la metodología correcta Recogida de datos Resultados Pacientes
    7. 7. Influencia de la metodología El efecto observado va a depender de: •El efecto de la intervención del estudio si la hubiera •Efecto Hawthorne •Efecto placebo •Efecto de regresión a la media •Evolución natural del proceso •Presencia de sesgos •Factores desconocidos •Azar
    8. 8. Influencia de la metodología El efecto observado va a depender de: •El efecto de la intervención del estudio si la hubiera •Efecto Hawthorne •Efecto placebo •Efecto de regresión a la media •Evolución natural del proceso •Presencia de sesgos •Factores desconocidos •Azar Se contrarrestan utilizando un grupo control
    9. 9. Influencia de la metodología El efecto observado va a depender de: •El efecto de la intervención del estudio si la hubiera •Efecto Hawthorne •Efecto placebo •Efecto de regresión a la media •Evolución natural del proceso •Presencia de sesgos •Factores desconocidos •Azar Se contrarrestan utilizando un grupo control Se contrarrestan mediante una realización correcta
    10. 10. Influencia de la metodología El efecto observado va a depender de: •El efecto de la intervención del estudio si la hubiera •Efecto Hawthorne •Efecto placebo •Efecto de regresión a la media •Evolución natural del proceso •Presencia de sesgos •Factores desconocidos •Azar Se contrarrestan utilizando un grupo control Se contrarrestan mediante una realización correcta Se contrarrestan mediante la aleatorización
    11. 11. Interpretar un estudio ¿Buena idea? ¿Se pueden generalizar? ¿Se ajustan las conclusiones al objetivo, diseño y resultados? ¿Hipótesis adecuada? ¿Diseño adecuado y metodología correcta? ¿Análisis de datos correcto? ¿Realización correcta del estudio? Recogida de datos Resultados Pacientes
    12. 12. Cada día sabemos más y entendemos menos
    13. 13. Un estudio fase II aleatorizado positivo no garantiza un fase III positivo • Criterios más rigurosos de selección de pacientes en el fase II • Uso de diferentes objetivos • Menor poder estadístico en estudios más pequeños • Regresión a la media Ocana et al; Clin Cancer Res 2013;19:4931-40
    14. 14. Asociación entre tasa de respuestas >20% en un fase II y aprobación posterior del fármaco Ratain et al; Clin Cancer Res 2005;11:5661-2
    15. 15. Asociación entre tasa de respuestas >20% en un fase II y aprobación posterior del fármaco Ratain et al; Clin Cancer Res 2005;11:5661-2
    16. 16. En ensayos de 1 solo brazo: el error tipo I fue 2-4 x Variabilidad entre centros
    17. 17. Choice of null hypothesis has large impact on study conclusions based on single-arm trials of N = 50 drawn from N9741 for 6-month overall survival (OS) rate. Tang H et al. JCO 2010;28:1936-1941 ©2010 by American Society of Clinical Oncology
    18. 18. 143 estudios 7700 pacientes
    19. 19. 351 estudios fase III y “sus” fase II 1985-2005 Target therapy o combinaciones Chan et al; J Clin Oncol 2008;26:1511-18
    20. 20. Resultados positivos en fase III: 47.6% Chan et al; J Clin Oncol 2008;26:1511-18
    21. 21. Chan et al; J Clin Oncol 2008;26:1511-18
    22. 22. Chan et al; J Clin Oncol 2008;26:1511-18
    23. 23. Chan et al; J Clin Oncol 2008;26:1511-18
    24. 24. Chan et al; J Clin Oncol 2008;26:1511-18
    25. 25. AA entre 1992 y 2010 47 indicaciones 19 basadas en estudios comparativos 28 en estudios de un solo brazo Johnson et al; JNCI 2011; 106:636-644
    26. 26. Johnson et al; JNCI 2011; 106:636-644
    27. 27. De 47 indicaciones, 21 no se convirtieron en aprobación regular 13: basados en estudios de un solo brazo 8: estudios aleatorizados De los 14 fármacos que no completaron estudios de confirmación, 5 estuvieron en el mercado más de 5 años Johnson et al; JNCI 2011; 106:636-644
    28. 28. Discontinued drugs in 2012 Fase I Fase II Fase III SAR-103168 AZD1480 Lestaurtinib RG-7603 Obatoclax Tasisulam RG-7594 KRN-330 Oblimersén RG-7444 Elisidepsin LAS-41007 FGFR3 Amuvatinib Irofulvén RG-7256 AGS-1C4D4 Girentuximab NMS-1116354 Tandutunib Ganitumab LY-900009 Saridegib Flanvotumab AR-67 CXCR4 ASP-9521 LY-2584702 NVP-HSP-990 BCT-226 Wiliiams et al; Expert Opin Investig Drugs 2013;22(12)
    29. 29. Coste medio por paciente en ensayo http://www.pharmalive.com/clinical-trial-costs-are-rising-rapidly
    30. 30. Coste elevado Ocana et al; Clin Cancer Res 2013;19:4931-40
    31. 31. What is Evidence-Based Medicine? “Evidence-based medicine the integration of best research evidence with clinical expertise and patient values” is Sackett D; BMJ 1996;312:71-2
    32. 32. Es prudente no fiarse por entero de quienes nos han engañado una vez R. Descartes
    33. 33. A phase II study of high-dose cyclophosphamide, thiotepa, and carboplatin with autologous marrow support in women with measurable advanced breast cancer responding to standard-dose therapy K Antman, L Ayash, A Elias, C Wheeler, M Hunt, J P Eder, B A Teicher, J Critchlow, J Bibbo and L E Schnipper Peters et al; JCO 1993;11:1132-43
    34. 34. JCO 1995;13:2483-2489
    35. 35. JCO 1995;13:2483-2489
    36. 36. Rev Cochrane 2011
    37. 37. J Clin Oncol 2012;30:1678-1685
    38. 38. Lancet Oncol 2013; 14: 760–68
    39. 39. Estamos dispuestos a creer aquello que anhelamos Demóstenes
    40. 40. Futuro: mejorar selección Herramientas que nos ayuden a mejorar la selección de fármacos que pasan a ensayos fase III – Objetivos subrogados de supervivencia global o mejor calidad de vida – Fase II aleatorizados – Otros factores: resultados “no equívocos”, número de instituciones,… – Población enriquecida/biomarcadores – Estudios adaptativos (siempre pleplanificados!)
    41. 41. El aumento del conocimiento depende por completo de la existencia del desacuerdo Karl Popper

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