1. UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MACHALA
“Calidad, pertinencia y calidez”
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS Y DE LA SALUD
CARRERA DE BIOQUÍMICA Y FARMACIA
CONTROL DE CALIDAD DE
MEDICAMENTOS
TEMA
TRABAJO DE INVESTIGACION AUTÓNOMO
ALUMNA:
ELIZABETH GUZMÁN HERAS
DOCENTE:
DR. CARLOS GARCÍA
CURSO:
Quinto Año “A”

2.  2 METODOS DE ELABORACION PARA COLIRIOS
PREPARACIÓN DEL SUERO AUTÓLOGO (COLIRIO)
La distribución de productos farmacéuticos es regulada por leyes gubernamentales en la
mayoría de los países. En la Unión Europea, y aunque existen unas directrices por parte del
Parlamento Europeo, cada país miembro es soberano a la hora de autorizar la comercialización
de fármacos.
Extraer unos 40 cc de sangre que se reparten en cuatro tubos. Posteriormente dejamos los tubos
en una rejilla en posición vertical a 22ºC durante unas dos horas para que la sangre coagule.
Este tiempo de coagulación varía también según los autores, así los hay que centrifugan la
muestra directamente mientras que otros esperan hasta dos días. En estudios experimentales
realizados en cultivos celulares, se ha visto que un mayor tiempo de coagulación está
relacionada con un mayor efecto del suero autólogo sobre la migración y diferenciación de las
células epiteliales, recomendando, estos autores, un tiempo de coagulación de al menos dos
horas. Estos mismos autores encuentran una mayor concentración de todos los factores
examinados, siendo significativos para EGF, TGF-b cuando la sangre se dejó en reposo más de
dos horas.
Fig. 1A. Extracción de sangre mediante venopunción y centrifugación.
Una vez coagulada la sangre se procede a su centrifugación para separar el suero del resto de
elementos formes (figs. 1 B y C). En este apartado la diversidad en las distintas publicaciones es
la norma tanto en la potencia de centrifugación como en el tiempo de ésta. Autores como
Tsubota et, centrifugan durante 5 minutos a 1500 rpm, otros como García et al. Centrifugan
durante 10 minutos a 5.000 rpm, Geerling et al. (7), centrifugan a 3.000 rpm durante 15
minutos, mientras que otros como Malavazzi et, centrifugan a 1.500 r.p.m durante una hora. En
este sentido es importante considerar que la fuerza de centrifugación no sólo depende del
número de r.p.m, sino que también depende del diámetro del rotor y éste varía según el tipo de
centrifugadora. De esta forma, algunos autores como Poom et al. prefieren hablar de fuerza «g»
(26). En este concepto de fuerza «g» se englobaría tanto el número de rpm como el diámetro del
rotor, por tanto parece una medida más homogénea y aplicable independientemente del modelo
de centrifugadora. En éstas, la fuerza de centrifugación aparece reflejada tanto en una escala en
r.p.m como en fuerza «g». El tiempo y la fuerza de centrifugación es importante, así por
ejemplo Geerling et, consideran que a 3.000 rpm durante 15 minutos se produce una cantidad
importante de suero y no se produce hemólisis, por el contrario consideran que con menos
fuerza de centrifugación o menos tiempo, además de que se consigue menos suero, en este
pueden quedar restos de membrana de plaquetas que, si la dosis es lo suficientemente grande,
puede producir apoptosis celular. Estos mismos autores comparan sus resultados centrifugando
a 4.000 g durante 10 minutos frente a los resultados obtenidos por Tsubota et, centrifugando a
1.500 rpm durante 5 minutos, y encuentran que ellos obtienen una mayor concentración de EGF
pero por el contrario la concentración de TGF-b fue menor. Otros autores como Liu et,
encuentran que aumentando la fuerza de centrifugación de 500 a 3.000 g, aumenta
considerablemente en el suero la concentración de EGF y Vitamina A, teniendo esto un efecto
menos llamativo sobre el TGF-b.

3. Figs. 1B y C. Separación del suero del resto de elementos formes de la sangre.
Optar por una solución intermedia centrifugamos durante 10 minutos a 2.500 rpm que es una
velocidad media que no produce lisis y obtenemos unos 5 cc de suero de cada frasco de 10 cc de
sangre.
Una vez separado el suero podemos seguir con la preparación del colirio con el suero fresco o
almacenarlo en tubos que, protegidos de la luz mediante papel de aluminio y correctamente
identificados, se guardan en la nevera a -80ºC hasta su preparación posterior (fig. 1 D). En este
paso también existen discrepancias entre los distintos autores. En la mayoría de los casos se
prepararan todos los envases de colirio de suero autólogo con suero fresco, dan al paciente el
envase o los envases que vayan a utilizar debiéndolos mantener en la nevera a 4ºC y
almacenando el resto en nevera a -20ºC o -30ºC (30,33). Algunos estudios demuestran que los
componentes del suero autólogo son estables durante un mes a temperaturas de +4ºC y durante
tres meses a -20ºC. A pesar de esto, autores como Sitaramamma et, recomiendan guardar las
muestras en la nevera mientras no se consuman ya que en algunos fluidos corporales disminuye
considerablemente su concentración de proteínas a temperaturas de 4ºC.
Fig. 1D. Con el suero autólogo ya separado se puede continuar el proceso de preparación o bien
congelarse.
La preparación del colirio se realiza en condiciones asépticas y en una campana de flujo
laminar. Tras descongelar la muestra de suero o bien con suero fresco, se separan 2 cc de éste y
se introducen, a través de un filtro millipore, en un frasco estéril adaptado para uso
oftalmológico. Posteriormente se añaden 8 cc de suero fisiológico para conseguir una
concentración final del 20% (figs. 1 E, F y G). El envase se envuelve en papel de aluminio y se
identifica con los datos del paciente (fig. 1 H). Al igual que en el resto del proceso, existe gran
variabilidad en la bibliografía tanto en la utilización o no de filtros como en la concentración
final del producto. La utilización de filtros conlleva ventajas importantes como eliminar restos o
partículas que estén presentes en el suero y además por el tamaño del poro (0,22 µm) estos
filtros añaden un efecto esterilizante no dejando pasar microorganismos como bacterias. Pero
por otro lado, estos filtros pueden retener moléculas alterando la composición de este suero. En

4. este sentido, nosotros recomendamos la utilización de filtros millipore como el Durapore®
o el
Millipore ExpressT.
Fig. 1E. En cámara de flujo laminar se separan dos cc de suero autólogo y se diluyen con 8 cc
de suero fisiológico.
Figs. 1F y G. Mezcla final a una concentración del 20%.
Fig. 1H. Aspecto final del envase tal y como se da al paciente con sus datos y protegido de la
luz mediante papel de aluminio.
El que se utilice una concentración de suero autólogo del 20% es empírico, de hecho no se han
visto diferencias significativas entre la migración de células epiteliales en cultivos in vitro entre
preparados al 10 o al 20%. Según algunos autores como Poom et, parece que una mayor
concentración tendría más efectos sobre la superficie ocular. Estos autores utilizan
concentraciones de 50 y 100%, lo mismo que Noble et al. que lo utilizan al 50% (33). Con todo
lo más estandarizado es la utilización del suero autólogo a una concentración del 20%. Esta
concentración parece suficiente y evita las molestias derivadas de la mayor viscosidad de
preparados más concentrados y disminuye considerablemente el número de extracciones de
sangre.
El colirio de suero autólogo adecuadamente identificado y envuelto en papel de aluminio, que
protege el contenido de la luz, se entrega al paciente. Previamente, y tras firmar el
consentimiento informado, el paciente es instruido sobre el correcto uso y manejo de estos
preparados, sobre todo en lo referente a las medidas de conservación e higiene a la hora de
aplicar las instilaciones, así como en la manipulación de estos preparados por otras personas ya
que no hemos de olvidar que se trata de fluidos parenterales y por tanto pueden transmitir

5. enfermedades infecciosas. Es importante que el colirio esté en la nevera y protegido de la luz ya
que algunos de los componentes del suero, como la vitamina A, se degradan fácilmente con la
luz. Por otro lado, la correcta utilización del preparado hace que disminuya considerablemente
el riesgo de contaminación.
PREPARACION DE COLIRIO DE CISTEAMINA 5,5 MG/ML (0,55 %).CSP 10 ML
PROCEDIMIENTO NORMALIZADO DE TRABAJO
Fórmula
Cisteamina clorhidrato………………… 55 mg
Solución de EDTA Na 0,033%..................3 ml
Solución NaCl 0,9 %..........................csp 10 ml
Material de laboratorio
Campana de Flujo laminar, filtro 0,22 micras, guantes estériles, mono de trabajo estéril de un
solo uso, patucos, balanza de precisión, probeta de vidrio graduada, dos jeringas estériles con
capacidad para 10 ml, jeringa estéril de 0,5 ml y vaso de precipitados.
La elaboración debe realizarse en una sala limpia clase A.
Características físico – químicas del principio activo
Cisteamina clorhidrato: Polvo blanquecino cristalino, soluble en agua.
Modus operandi
1º) Pesar la cantidad necesaria de cisteamina clorhidrato en función de su riqueza.
2º) Preparar la solución de EDTA. Para ello pesar 33 mg de EDTA polvo y disolver en 100 ml
de agua para inyectables.
3º) Trabajando en campana de flujo laminar (vertical u horizontal), mezclar la solución de
EDTA con la solución de NaCl (suero fisiológico), empleando 3 ml de la solución de EDTA y 7
ml de la solución de NaCl.
4º) Disolver la cantidad necesaria de Cisteamina HCl en la mezcla de las dos soluciones
anteriores.
5º) Tomar 10 ml de la solución resultante y filtrar a través de un filtro de 0,22 micras, en
campana de flujo laminar (ambiente estéril), envasando en frasco estéril de vidrio para colirios.

6. FLUJO DEL PROCESO DE PRODUCCION
Controles
 Aspecto externo: líquido acuoso transparente.
 Verificación de volumen
 Limpidez: ausencia de partículas en suspensión.
 pH
 Osmolaridad: Isotónico con el plasma.
 Esterilidad: Ensayo de esterilidad según Real Farmacopea Española.
Conservación
Conservar protegido de la luz y en nevera a una temperatura de 2 – 8 º C
Caducidad
120 días. Tras la apertura del frasco para su utilización la caducidad se reduce a 15 días.

7. Terapéutica
Indicado en el tratamiento de la cistinosis. La cistinosis es una enfermedad autosómica recesiva,
caracterizada por la acumulación intralisosómica de cistina libre que debido a su baja
solubilidad se deposita en cristales en córnea, riñón, médula ósea, tejido conjuntiva interfiriendo
en el normal funcionamiento de dichos órganos. El mecanismo de acción de la cisteamina se
basa en una reacción de intercambio tiol-bisulfito en el que la cisteamina reacciona con la
cistina dando cisteína y un complejo cisteamina-cistina que si atraviesan la barrera lisosomal.
Etiquetado
Datos de la farmacia: farmacéutico titular, dirección, población y teléfono.
 Colirio de Cisteamina HCl 5,5 mg/ml csp 10 ml
 Vía de administración: Oftálmica
 Fecha de elaboración:
 Fecha de caducidad:
 Datos del médico: nombre y número de colegiado
 Nombre del paciente
 Conservación: Conservar protegido de la luz y en nevera (2 – 8 ºC).

8.  2 METODOS DE CONTROL DE CALIDAD PARA COLIRIOS
DETERMINACIÓN DE DICLOFENACO DE SODIO POR CROMATOGRAFÍA
LÍQUIDA DE ALTA RESOLUCIÓN EN UN COLIRIO AL 0,1 %
El diclofenaco de sodio es un medicamento que se indica para los tratamientos posoperatorios
de la inflamación del segmento anterior del ojo, la inhibición de la miosis pre y posoperatoria de
cataratas, el tratamiento sintomático de las conjuntivitis crónicas no infecciosas y de la
inflamación ocular, del dolor ocular y fotofobia poscirugía refractiva. En este trabajo se
desarrolló y validó un método analítico por cromatografía líquida de alta resolución, para el
control de la calidad y los estudios de estabilidad del diclofenaco de sodio 0,1 %, colirio. El
método se basó en la separación del principio activo a través una columna cromatográfica
Lichrospher 100 RP-8 endcapped (5 µm) (250 x 4 mm), con detección UV a 254 nm, para lo
cual se empleó una fase móvil compuesta por solución de hidrógeno fosfato de sodio a pH
2,5:metanol, en proporción 34:60. La curva de calibración se realizó en el intervalo de 60 al 140
%, donde fue lineal con un coeficiente de correlación igual a 0,9995; la prueba estadística para
el intercepto y la pendiente se consideró no significativa. Se obtuvo un recobrado del 100,25 %
en el intervalo de concentraciones estudiados y las pruebas de Cochran´(G) y Student´s (t)
resultaron no significativas. El coeficiente de variación en el estudio de la repetibilidad fue igual
a 0,39 % para las 6 réplicas ensayadas, mientras que en los análisis de la precisión intermedia
las pruebas de Fischer y Student fueron no significativas. El método analítico resultó lineal,
preciso, específico y exacto en el intervalo de concentraciones estudiadas.
MÉTODOS
La sustancia de referencia química de diclofenaco de sodio fue suministrada por el grupo de
sustancias de referencia del Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM),
la cual fue analizada por el método cromatográfico establecido para realizar el control de la
calidad de la materia prima, con una pureza de 99,8 %. El producto terminado en forma de
colirio fue elaborado en la UCTB Tecnologías Básicas, perteneciente al CIDEM, identificado
como el lote 7001, fabricado en noviembre del 2007, el cual cumplió con las especificaciones de
calidad establecidas para el control de la calidad del colirio.
Todos los reactivos utilizados fueron de grado HPLC, procedentes de la Riedel-de Haen.
En el ensayo se empleó un cromatógrafo (KNAUER) con detector UV/VIS (KNAUER)
ajustado a 254 µm, un inyector con un rulo de 20 µL e integrador (SHIMADZU CR 8 A). La
separación se realizó isocráticamente con el empleo de una columna Lichrospher 100 RP-8
endcapped (5 µm) (250 x 4 mm), y un flujo de 1,0 mL/min. La fase móvil óptima, consistió en
una mezcla solución de hidrógeno fosfato de sodio a pH 2,5:metanol, de proporción 34:60.5,6
Para el análisis se disolvió una cantidad exacta de la sustancia de referencia química en agua
destilada primeramente y después en fase móvil, de modo que se obtuviera una solución con
una concentración final de 10 µg/mL. Las muestras fueron preparadas de forma similar.
Validación del método analítico
La validación fue realizada según la categoría I (USP-30) y la Regulación 41-2007 del Centro
para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos de Cuba (CECMED), para la
Validación de métodos de análisis, en la que se evaluaron los parámetros que a continuación se
describen:4,7

9. Linealidad. El análisis de la linealidad se realizó con la aplicación del modelo de 3
determinaciones para 5 concentraciones diferentes: 60, 80, 100, 120, y 140 %; se determinó la
ecuación de la recta, el coeficiente de correlación, la prueba de significación estadística de la
pendiente Sbrel (%), los coeficiente de variación de los factores de respuesta y el ensayo de
proporcionalidad.
Exactitud. El análisis de exactitud se realizó por el modelo de 3 réplicas para 3 concentraciones
diferentes: 80, 100, 120 %; se determinó el porcentaje de recuperación, la desviación estándar,
el coeficiente de variación, la prueba de Cochran con vistas a comprobar si la variación de la
concentración producía diferencias significativas en los resultados y la prueba de la t de Student
para determinar diferencias significativas entre la recuperación media y el 100 %.
Precisión. El estudio de la precisión se realizó a través del modelo de repetibilidad 6 réplicas; se
determinaron los valores medios, la desviación estándar y el coeficiente de variación.
De igual manera para el ensayo de la precisión intermedia se utilizaron 3 valores de
concentración que correspondieron al 80, 100 y 120 % para 2 analistas y 3 días diferentes. Se
aplicaron las pruebas de Fisher y de la t de Student para determinar si existían diferencias
significativas entre los resultados al variar las condiciones de análisis.
Especificidad. Para el estudio de especificidad se analizaron: la sustancia de referencia de
diclofenaco de sodio, el placebo; las muestras de producto terminado y muestras sometidas a
condiciones drásticas como: hidrólisis ácida HCl 1 N y hidrólisis básica NaOH 1 N, a una
temperatura de 100 °C por espacio de 2 h, para determinar si existen interferencias de los
excipientes de la formulación o de los productos de degradación en la determinación del
principio activo.

10. DESARROLLO DE UN MÉTODO ANALÍTICO PARA EL CONTROL DE LA
CALIDAD DEL COLIRIO DE PILOCARPINA 2 %
Se desarrolló y validó un método analítico alternativo para el control de la calidad del colirio de
pilocarpina por espectrofotometría ultravioleta, ya que este método resulta más rápido, sencillo
y económico. Además, se validó el método analítico reportado para el estudio de estabilidad por
cromatografía líquida de alta resolución. Ambos métodos se compararon estadísticamente y
resultaron específicos, lineales, precisos y exactos en el rango de concentraciones estudiadas.
El clorhidrato de pilocarpina es una amina terciaria, parasimpaticomimética que estimula
directamente los receptores colinérgicos. Produce la contracción del músculo esfínter del iris, da
lugar a la constricción del músculo pupilar (miosis); constricción del músculo ciliar
(acomodación), lo que provoca el aumento de la acomodación y una reducción de la presión
intraocular, asociada con un incremento del flujo de salida y un decremento del flujo de entrada
del humor acuoso. Además también puede inhibir la secreción del humor acuoso.
La espectrofotometría ultravioleta es un poderoso instrumento en una variedad de problemas
analíticos. Aunque en muchas oportunidades tiene el inconveniente de la falta de especificidad,
debido a la interferencia con los productos de degradación, los cuales en ocasiones pueden
presentar un espectro idéntico al componente sin degradar, y en otras las concentraciones a
determinar son muy pequeñas y están por debajo del límite de sensibilidad del método o dentro
de su error experimental.2
La cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) le brinda la posibilidad al analista de
emplear esta herramienta para solucionar los inconvenientes de los métodos
espectrofotométricos en los estudios de estabilidad, pues además de presentar una alta
sensibilidad y exactitud, es en esencia un método separativo, lo que permite medir con gran
selectividad el compuesto deseado, siempre y cuando se encuentre un sistema cromatográfico
que asegure una adecuada separación.3
La validación es el proceso establecido para la obtención de pruebas documentadas de que el
método es lo suficientemente fiable para producir el resultado esperado.4-6
Los parámetros analíticos que pueden ser considerados en la validación de un método analítico,
según se expresa en la United States Pharmacopoeia (USP 26, USP 27), son exactitud,
precisión, especificidad, límite de detección, límite de cuantificación, linealidad, rango,
tolerancia y robustez.
MÉTODOS
Las muestras del colirio de pilocarpina al 2 %, utilizadas para el desarrollo de este trabajo
fueron identificadas como lote 2004, fabricado en la Empresa Farmacéutica “Julio Trigo”.
Validación del método analítico para la cuantificación por CLAR
En el ensayo se empleó un cromatógrafo (KNAUER) con detector UV/VIS (KNAUER)
ajustado a 215 nm, un dosificador de 20 μL e integrador (SHIMADZU CR 8 A). La separación
se realizó isocráticamente sobre una columna hypersil ODS, longitud de 25 cm, diámetro
interno 4 mm y tamaño de partículas 5 μm. La fase móvil utilizada consistió en una mezcla
desgasificada de KH2PO4 0,02 M, Acetonitrilo (88:12) con una velocidad de flujo de 1,5
mL/min.
Con el objetivo de evaluar la especificidad del método se analizó la sustancia de referencia
química del clorhidrato de pilocarpina (de calidad USP, con 100 % de pureza), el placebo y una

11. muestra del producto terminado sometida a condiciones drásticas como: hidrólisis ácida HCl 0,1
N e hidrólisis básica, almacenada a una temperatura de 70oC durante 21 días.
Para el estudio de la linealidad de la respuesta del detector se preparó una curva de calibración
con soluciones patrón de clorhidrato de pilocarpina en un rango de concentraciones de 48 a 112
µg/mL, que representan del 60 al 140 % de la concentración teórica del principio activo en la
solución.
Se evaluó la precisión del método. La repetibilidad se estudió sobre la base de 6
determinaciones y se efectuaron valoraciones por 2 analistas en 2 días diferentes para
comprobar la precisión intermedia del método.
En el estudio de la exactitud se empleó el método de recuperación; se prepararon muestras con
diferentes niveles de clorhidrato de pilocarpina que representan el 80, 100 y 120 % de la
concentración teórica del principio activo en la solución, según la formulación propuesta. Con el
objetivo de verificar la relación lineal de la respuesta analítica con respecto a los diferentes
niveles de concentración utilizados, se realizó el estudio de linealidad a través de los
coeficientes de variación de los factores de respuesta CVf, los cuales deben ser menores que el 5
%. Además se realizó la prueba de proporcionalidad, para lo cual se utilizó el estadígrafo t
Student, con el objetivo de demostrar la proporcionalidad de la señal obtenida. También se
determinó la influencia del factor concentración en la variabilidad de la respuesta obtenida, a
través de la prueba de Cochran (G calculada debe ser menor que G tabulada).4-6
DESARROLLO Y VALIDACIÓN DEL MÉTODO ANALÍTICO PARA LA
CUANTIFICACIÓN POR ESPECTROFOTOMETRÍA ULTRAVIOLETA (UV)
En el desarrollo del método analítico por espectrofotometría ultravioleta se utilizó un
espectrofotómetro Spectronicâ GénesisTM 2PC. Para la selección adecuada de la longitud de
onda a utilizar, se realizaron previamente espectros UV, en la zona de 200 a 400 nm, con la
sustancia de referencia, producto terminado, placebo y materia prima del clorhidrato de
pilocarpina, disueltos en agua destilada; se observó un máximo de absorbancia a 215 nm.
La solución de referencia se obtuvo disolviendo el clorhidrato de pilocarpina, sustancia de
referencia, en agua destilada hasta obtener una concentración de 20 mg/mL aproximadamente.
En la preparación de la solución de ensayo para la valoración se disolvió una alícuota de la
muestra del colirio en agua destilada hasta una concentración de alrededor de 20 mg/mL. Se lee
a 215 nm contra un blanco de agua destilada.
Con el objetivo de evaluar la especificidad del método se emplearon muestras con la sustancia
de referencia química del clorhidrato de pliocarpina, placebo, muestra de producto terminado
pilocarpina colirio y muestras sometidas a condiciones drásticas de hidrólisis ácida y básica,
realizando un scanning de las soluciones entre 200 y 400 nm.
Para el estudio de la linealidad de la respuesta del detector se preparó una curva de calibración
con solución patrón de clorhidrato de pilocarpina en un rango de concentraciones de 10 hasta
30 mg/mL que representan del 50-150 % de la concentración teórica del principio activo en la
solución.
Se evaluó la precisión del método. La repetibilidad se estudió sobre la base de 6
determinaciones y se efectuaron valoraciones por 2 analistas en 2 días diferentes para
comprobar la precisión intermedia del método; para el estudio se utilizaron los estadígrafos F-
Fischer y t-Student, con el objetivo de determinar la existencia de diferencias significativas
entre las precisiones alcanzadas por ambos analistas y entre las medias obtenidas,
respectivamente. Primeramente, se realizó la prueba de Fischer y se verificó la homogeneidad

12. de las varianzas alcanzadas por diferentes analistas; se debió obtener un valor calculado menor
que el tabulado. En el estudio de la exactitud se empleó el método de recuperación, para lo cual
se prepararon muestras con diferentes niveles, que representan el 80, 100 y 120 % de la
concentración teórica del principio activo en la solución.
COMPARACIÓN ESTADÍSTICA
Con el objetivo de realizar una comparación estadística entre los resultados por CLAR y los
obtenidos por el método analítico alternativo desarrollado por espectrofotometría ultravioleta se
aplicó el estadígrafo de la t de Student para determinar si existían diferencias significativas entre
los 2 métodos.
BIBLIOGRAFIA:
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000041364ABE/articulo.html
 Caridad Margarita García PeñaI
; Diana Pereda RodríguezII
; Ania González CortezónI
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Yanet Montes de Oca PortoIII
; Yanara Cañizares ArencibiaIV
; Gissel María León
GuerreroV
. Determinación de diclofenaco de sodio por cromatografía líquida de alta
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 José Manuel Molina Molero. FÓRMULA DE LA SEMANA: Colirio de Cisteamina 5,5
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