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Diabetes mellitus tipo 1
- 1. Diabetes Mellitus tipo 1 Ma. Eugenia Penados Ovalle Residente I Medicina Interna
- 2. Objetivos • Definir factores de riesgo y etiología de diabetes mellitus tipo 1 • Describir la clasificación de diabetes mellitus tipo 1 • Comprender la fisiopatología autoinmune de diabetes mellitus tipo 1 • Definir la importancia de los biomarcadores como predictores de diabetes mellitus tipo 1
- 3. Generalidades Crónica Autoinmunidad Destrucción de células beta Deficiencia de insulina Genética Ambientales Type 1 Diabetes Through the LifeSpan: A Position Statement of the American Diabetes. Diabetes Care. June 2014.
- 4. Epidemiología • Infancia 2/3 de nuevos diagnósticos en menores de 19 años • 1/4 en pacientes adultos GEOGRAFÍA, EDAD, GÉNERO, HISTORIA FAMILIAR, ETNICIDAD Type 1 Diabetes Through the LifeSpan: A Position Statement of the American Diabetes. Diabetes Care. June 2014.
- 5. • 78,000 detectados anualmente alrededor del mundo • 3000 hispanoamericanos detectados en 2009 • No hispanos blancos 23.6/100.000 • 3.000.000 totales • Aumento de casos de DM1 en adultos • Aumento en la incidencia anual 5% Type 1 Diabetes Through the LifeSpan: A Position Statement of the American Diabetes. Diabetes Care. June 2014.
- 6. Epidemiology, presentation, and diagnosis of type 1 diabetes mellitus in children and adolescents. UptoDate. Junio 2014.
- 7. Factores de Riesgo • Susceptibilidad genética • Mayor prevalencia en no hispanos blancos, afroamericanos, hispanos. • Infecciones • Inmunizaciones • Dieta • Estado socioeconómico • Deficiencia de vitamina D • Factores perinatales Sin historia familiar 0 a 4% Madre afectada 1 a 4% Padre afectado 3 a 8% Ambos padres 30% Hermano 3 a 6 % Gemelo dicigótico 8% Gemelo monocigótico 30% Epidemiology, presentation, and diagnosis of type 1 diabetes mellitus in children and adolescents. UptoDate. Junio 2014.
- 8. CLASIFICACIÓN I- Diabetes tipo 1 - Autoinmune - Idiopática II-Diabetes tipo 2 III-Otros tipos específicos de diabetes • - Defectos genéticos de la función de la célula β (MODY) • - Defectos genéticos de la acción de la insulina • - Enfermedades del páncreas exócrino • - Endocrinopatías • - Inducida por tóxicos o agentes químicos • - Infecciones • - Formas poco comunes de diabetes inmunomediada • - Otros sindromes genéticos asociados ocasionalmente con DM • IV- Diabetes Mellitus Gestacional ADA STATEMENT 2015
- 9. DM1 DM2 Edad de comienzo Joven Adulto Forma de comienzo Aguda Insidiosa Relación con HLA II Si No Ac. Anti-islotes Si No Secreción Insulina Ausente Presente Fenotipo Delgado Obeso Insulino dependencia Si No Insulino resistencia No Si Respuesta a ADOs No Si Predisposición a CAD Si No
- 10. DM TIPO 1 DM TIPO 2 EDAD 6 MESES A 16 AÑOS PUBERTAD, RARA EN PACIENTES <10 AÑOS CARÁCTERÍSTICAS ASOCIADAS DELGADO, PÉRDIDA DE PESO AL MOMENTO DEL DIAGNÓSTICO, ENFERMEDAD AUTOINMUNES ASOCIADAS OBESIDAD, ACANTOSIS NIGRICANS, SÍNDROME OVARIO POLIQUÍSTICO, HTA, HIPERLIPIDEMIA, ENFERMEDAD DE HIGADO GRASO, HISTORIA FAMILIAR CAD COMO DEBUT SI, 25% SI, 5 A 20% TRATAMIENTO INSULINA MODIFICACION EN ESTILOS DE VIDA, METFORMINA, INSULINA. Review. Care of diabetes in children and adolescents: controversies, changes, and consensus. The Lancet. Vol 385 May 23, 2015
- 11. HISTOPATOLOGIA DESTRUCCION SELECTIVA PSEUDOATRÓFICAS ANTIGENOS HLA ISLOTES PANCREATICOS HETEROGENEOS Williams Textbook of Endocrinology. 11th edition. Section VII. Chapter 31.
- 13. GENÉTICA • Heterogéneo • DM tipo 1 A • Poligénico : HLA • DM tipo 1 B SINDROME IPEX APS-1 Eisenbarth, George S. The Natural History of Type 1a Diabetes. Arq Bras Endocrinology. 2008.
- 14. COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD • Mayores determinantes: HLA DR y alelos DQ/DR • Polimorfismos del gen insulínico • Fosfatasa linfocítica específica ( PTPN22) • Moléculas HLA clase II, cromosoma 6p21 • Predictor 20% para el desarrollo de autoinmunidad • 80% en familiares con genotipo y alelos idénticos 1. Inmunity Review. Etiology of Type 1 Diabetes. Inmunity 32, April 2010. 2. G.S. Eisenbarth. Cellular and molecular pathogenesis of type 1 A diabetes.Birkhauser Verlag, Basel 2008.
- 15. 1. Williams Textbook of Endocrinology. 11th edition. Section VII. Chapter 31. 2. Flechter, Gustavo; Poskus, Edgardo. Diabetes Mellitus, autoinmunidad de inicio en edad infanto juvenil y adulta. Montpellier. 2005.
- 16. Flechter, Gustavo; Poskus, Edgardo. Diabetes Mellitus, autoinmunidad de inicio en edad infanto juvenil y adulta. Montpellier. 2005.
- 17. Epidemiology, presentation, and diagnosis of type 1 diabetes mellitus in children and adolescents. UptoDate. Junio 2014.
- 18. Genetics of Type 1 A Diabetes. NEJM. 2009.
- 19. AUTOINMUNIDAD “Autoinmunidad es una respuesta inmune adaptativa específica contra uno o más antígenos propios, por ruptura de la autotolerancia. La diabetes autoinmune es una enfermedad órgano-específica, T-dependiente, poligénicas, restringidas principalmente por el complejo mayor de histocompatibilidad (HLA).” Flechter, Gustavo; Poskus, Edgardo. Diabetes Mellitus, autoinmunidad de inicio en edad infanto juvenil y adulta. Montpellier. 2005.
- 20. • Primeros autoanticuerpos: ICAs (autoanticuerpos citoplasmáticos de células islote) y anticuerpos insulínicos • 85% de reciente diagnóstico y prediabetes • Destrucción acelerada y mayor requerimiento de insulina exógena: más de 1 autoanticuerpo • GADA • ICA • IAA • ANTICUERPOS PROTEINA TIROSIN FOSFATASA (ICA512 o IA2A) • Proteína transportadora de zinc (ZnT8) Williams Textbook of Endocrinology. 11th edition. Section VII. Chapter 31.
- 21. AUTOANTICUERPOS BLANCO “TARGET” • Proinsulina/insulina es el blanco primario de los autoanticuerpos INSULINA CD8+ clones recnocen epitopes en las cadenas B de insulina, autoantígenos para CD4 Linfocitos periféricos Administración de insulin durante fase prediabética PREVIENEN Y RETRASAN diabetes en ratones susceptibles. Williams Textbook of Endocrinology. 11th edition. Section VII. Chapter 31.
- 22. Ácido glutámico descarboxilasa (GADA) Enzima presente en los islotes, SNC, testículos. Proteína 65 kDa 70% de los pacientes con DM 1 Ratones no obesos no expresan este autoanticuerpo Administración de péptidos GAD retrasa la progression hacia DM 1. Williams Textbook of Endocrinology. 11th edition. Section VII. Chapter 31.
- 23. Proteína 2 asociada a insulinoma • Proteína neuroendocrina. Relacionada a tirosin fosfato • Regulación de la transcripción insulin, ICA. • 58% de pacientes con Nuevo diagnóstico • Aparecimiento tardío • Asociado a expresion de multiples autoanticuerpos anti islote y progression hacia DM 1. Williams Textbook of Endocrinology. 11th edition. Section VII. Chapter 31.
- 24. Trasnportador de Zinc,ZnT8 • 60 a 80% Nuevo diagnóstico • 26% de los pacientes con los demás autoanticuerpos negativos expresan • Aparecimiento tardío • Pérdida temprana después del establecimiento de la enfermedad. Williams Textbook of Endocrinology. 11th edition. Section VII. Chapter 31. Pathogenesis of type 1 diabetes mellitus. UpToDate. June 2014.
- 25. Williams Textbook of Endocrinology. 11th edition. Section VII. Chapter 31.
- 26. Predicting Type 1 Diabetes using Biomarkers Ezio Bonifacio Diabetes care 2015; 38:989-996. Volume 38, June 2015. • DM 1 es precedida por una fase asintomática identificada con autoanticuerpos de células islote • ¿ Por qué aplicar biomarcadores ? • Prediciendo autoinmunidad de los islotes • > 40 biomarcadores • Marcadores no genéticos
- 27. • Seroconversión al año • A los 3 años la mayoría de pacientes son seropositivos • 80% de desarrollar diabetes en la infancia y adolescencia • 11% por año durante 10 años de progresar a hiperglicemia • DISGLICEMIA
- 28. Bonifacio E. Black M. Diabetes Care 2015;38:989-996
- 29. Recién nacidos – Genetic Testing: DM 1 historia familiar Genotipo HLA DR/DQ ALTO RIESGO >5% RIESGO MODERADO 1 A 5% BAJO RIESGO <1% TRIAL DE PREVENCION CON VACUNAS AUTOANTIGENO ESTILO DE VIDA, DIETA, VACUNACION TESTING AUTOANTICUERPOS DE ISLOTES
- 30. AUTOINMUNIDAD ASOCIADA ENFERMEDAD AUTOANTICUERPO PREVALENCIA % TIPO PORCENTAJE Enfermedad de Addison 21 hidroxilasa 1.5% 0.5 Enfermedad Celiaca Transglutaminasa 12% 6 Anemia Perniciosa Células parietales 21% 2.6 Enfermedad de Graves, Hashimoto Peroxidasa o tiroglobulina 25% 4 Williams Textbook of Endocrinology. 11th edition. Section VII. Chapter 31. Pathogenesis of type 1 diabetes mellitus. UpToDate. June 2014.
- 31. FACTORES AMBIENTALES • Rubeóla congénita • IgM Coxsackie B virus • Enterovirus • Inmunizaciones MIMETISMO MOLECULAR ALTERACION CRONICA EN FUNCION CÉLULAS T SECUNDARIA A INSULTO CONGÉNITO HOMOLOGÍA ENTRE GAD Y PROTEÍNA F2C COXSACKIEVIRUS B4 MIMETISMO MOLECULAR Williams Textbook of Endocrinology. 11th edition. Section VII. Chapter 31. Pathogenesis of type 1 diabetes mellitus. UpToDate. June 2014.
- 32. • DIETA 1. Deficiencia de vitamina D 2. Hipótesis de la leche de vaca Merriman, Tony R. Review. Type 1 diabetes, the A1 milk hypothesis and vitamin D deficiency. Diabetes Research and Clinical Practice. IDF. 2009.
- 33. Evolución de la enfermedad 1.Williams Textbook of Endocrinology. 11th edition. Section VII. Chapter 31. 2. Eisenbarth, George S. The Natural History of Type 1a Diabetes. Arq Bras Endocrinology. 2008
- 34. Progresión Metabólica • Test tolerancia intravenosa a la glucosa • Glucosa 0.5 g/kg en 5 minutos (máximo 35 g, 25 g/dL) , medición de niveles de insulin previo y al primer y tercer minute de infusion de glucosa • La mayoría de pacientes no presenta la pimera fase de secreción insulínica después de la administración. • Diagnóstico: hiperglicemia en ayunas, criterio a los TTOG 120 minutos • TTOG positivo a los 6 meses del inicio de DM manifiesta. Williams Textbook of Endocrinology. 11th edition. Section VII. Chapter 31. 2. Eisenbarth, George S. The Natural History of type 1 A diabetes. Bras Endocrinology 2008.
- 35. LADA (Diabetes autoinmune latente del adulto) • Presencia de autoanticuerpos sin requerimiento de insulina • Progresión lenta con daño a las células pancreáticas • Inmunidad con progresión lenta vs. aparición de autoinmunidad tardía con una fase preclínica breve • Menores títulos de anticuerpos específicos. • Mayor capacidad para autoregeneración. Diabetes autoinmune (latente) del adulto. Felipe Pollak C. , Tatiana Vásquez A. Revista Médica de Chile, 2012.
- 36. Diabetes autoinmune (latente) del adulto. Felipe Pollak C. , Tatiana Vásquez A. Revista Médica de Chile, 2012. Criterios diagnósticos LADA
- 37. LADY (Diabetes autoinmune latente del adolescente) • Remisión despúes de 18 meses desde el diagnóstico • Altos niveles de autoanticuerpos • Recuperación de la función de células beta Diabetes Care. 2000 Nov;23(11):1707-8."Lady-like": is there a latent autoimmune diabetes in the young?
- 38. GRACIAS…
Editor's Notes
- Daño crónico disfunción y fallo orgánico secundario a la hiperglicemia crónica 5 a 10% de todos los px con dm
- 5.4% 0 a 4 años 4.3% 5 a 9 años 2.9% 10 a 14 años
- 45% antes de los 10 años 10% de los pacientes con dm gestacional son px con dx de dm tipo 1
- Virus: coxsackie enetrovirus rubeola cmv rotavirus epitopes crípticos Factores perinatales: edad materna, preeclampsia, ictericia neonatal, bajo peso al nacer
- Defecots genéticos: resistencia a la insulina, leprechaunismo, diabetes lipoatrofica Pancreas exocrino: pancreatitis, neoplasia, qx, fibrosis quística, hemocromatosis Endocrinopatias: acromegalia, Cushing, feocromocitoma, hipertiroidismo, aldosteronoma Toxicos: pentamidina, glucocorticoides, tiazidas, interferón gama Poco comunes: stiff man Otros: sx down Turner Klinefelter corea Huntington prader willi
- Destruccion selectiva de los islotes pancreáticos las celuas restantes no productoras de insulina a largo plazo no presentan insiulitis…se vuelven pseudoatroficas Islets of patients with type 1A diabetes overexpress class I HLA antigens, relatively rarely express class II HLA molecules on beta cells, express IFN-α, and up-regulate Fas molecules on all islet cells. [56] [59] [60] [61] The hypothesis that class II HLA expression contributes directly to beta cell autoimmunity is
- Exocrina: producción de enzimas digestivas 80 a 85% Endocrina: 1 millón de agrupaciones islotes de l. INSULINA GLUCAGON SOMATOSTATINA 1 AL 2%
- IPEX: DISFUNCION INMUNE, POLIENDOCRINOPATIAS, ENTEROPATIAS, LIGADAS A CROMOSOMA X. GEN FOX 3 CONTROLA EL DESARROLLO DE LINFOCITOS T 80% DESAROLLAN DM 1 APS : MUTACION GEN AIRE REGULADOR AUTOINM. CONTROLA EXPRESION DE AG EPRIFERICOS EN EL TIMO COMO LA INSULINA
- The antigen binds to a groove in MHC class II molecules on antigen-presenting cells (such as macrophages). This binding allows the antigen to be presented to antigen receptors on autoreactive CD4 inducer or helper T cells which, in type 1 diabetes mellitus, initiate autoimmune injury to the pancreatic beta cells. In addition, the respective binding of B7 proteins and LFA-3 on antigen-presenting cells to CD28 and CD2 on T cells are important costimulatory pathways that further increase T cell activation. Other molecules also can participate in the immune response, such as the binding of interleukin-2 to its receptor (IL-2R)
- Figure 1—Risk for type 1 diabetes according to HLA and first-degree family history status. The top graph shows the approximate risk for type 1 diabetes by age 20 years for infants of European descent (y-axis) in whom the background risk is 0.3%. Risk is stratified by HLA (11) in infants who have no first-degree family history (light green bars), infants who have one first degree relative with type 1 diabetes (orange bars), and infants who have multiple first-degree relatives with type 1 diabetes (burgundy bars). HLA high risk includes the presence of the HLA DR3/DR4-DQ8 and HLA DR4-DQ8/DR4-DQ8 genotypes. IBD, identical by descent to affected sibling; sib, sibling; T1D, type 1 diabetes. The lower graph shows the corresponding proportion of case patients with type 1 diabetes who are identified by the HLA and/or family history status.
- Remision uso de menos 0.5 insulina al día