Modelos predictivos en Artritis Reumatoide. JCS

Modelos Predictivos en
Artritis Reumatoide
Juan Camilo Sarmiento-Monroy, MD., Esp.
Asistente de Investigación
Centro de Estudio de Enfermedades Autoinmunes
Universidad del Rosario

AntecedentesAntecedentes
• anti-CCP vs. FR: De la inmunogenética al
desenlace en Artritis Reumatoide
• Curso altamente variable e impredecible de AR
• Diagnóstico temprano y preciso
• Marcadores con mejor desempeño diagnóstico
• Estadios tempranos de la enfermedad
• Predicción inmunológica en desarrollo y/o
desenlace en AR

PredicciónPredicción
Papel Fisiopatológico?
Utilidad diagnóstica
Orientación terapéutica
Papel Fisiopatológico?
Utilidad diagnóstica
Orientación terapéutica
• Comportamiento de la Enfermedad
Peor Pronóstico
Mayor daño articular
Medio
Ambiente
Inmuno-
genética
FR
anti-CCP

Modelos PronósticosModelos Pronósticos
• Predicción: estimar la probabilidad (riesgo) de
condiciones futuras
• Utilización de múltiples variables para predecir, tan
preciso como sea posible, el riesgo de presentar un
desenlace
• Causalidad
• Aparición y curso (desenlace) de una enfermedad
• Determinar la probabilidad del desenlace especificado
con diferentes combinaciones de predictores en una
población bien definida
• Fases: Desarrollo-Validación-Impacto

ImportanciaImportancia
• EAI son predecibles
• Ventana de
oportunidad
• Iniciativa T2T
• Estrategia P4

Anaya JM., Autoimmun Rev (2012) .

Alteraciones
Inmunológicas
Factores genéticos y
epigenéticos
Artritis No
Diferenciada
Remisión Espontánea
Cuadro Persistente
Artritis Reumatoide
- Daño articular
temprano
- DMARDs?
- Identificación/Identificación/
ANDP
Diagnóstico
Diferencial
Fenotipo definido
(ACR 1987)
Control/Remisión
Secuelas
Muerte
Tabaquismo,
infecciones,
Otros.
Perfil
Hormonal
favorable
// //

ArtritisArtritis
PersistentePersistente
ARARRemisiónRemisión
Persistente/severaPersistente/severa
SinovitisSinovitis
TempranaTemprana
Predicción

InmunológicaInmunológica
Autoanticuerpos
• FR
• Anti-CCP
GenéticaGenética
• Presencia genes de
susceptibilidad
(alelos de riesgo)
• Ausencia alelos
protectores
Artritis No
Diferenciada
» Aparición de la
enfermedad.
Fenotipo definido
(ACR 1987)
Desenlaces
Manifestaciones
clínicas:
» Severidad/actividad
» Remisión
» AR Erosiva
» MEA (ECV)
Respuesta DMARDs
Mortalidad
// //

Predicción genética en ARPredicción genética en AR
Tobón GJ, et al. Autoimmun Rev 11 (2012) 259-266.
Delgado-Vega A & Anaya JM., Autoimmun Rev 6 (2007) 402-408.
• Concordancia gemelos monocigotos (12-15)/dicigotos (3.2)
• Contribución de factores genéticos en patogénesis de AR
(60%)
• Principal: HLA (40%)
• Otros genes de susceptibilidad independientes del CMH,
difíciles de identificar, debido a su extensa heterogeneidad
genética
• Importancia de estudios inmunogenéticos según población
estudiada
• HLA-DRB1*0404 en LA
• Riesgo desarrollar AR por alelos EC alta (OR = 3.5)

Predicción genética en ARPredicción genética en AR
McInnes IB & Schett G. N Engl J Med. 2011;365(23):2205-19.
• Activación de células T
• PTPN22, AFF3, CD28, CD40, CTLA4,
IL2RA, IL2, IL21, PRKCQ, STAT4,
TAGAP
• NF-kB
• REL, TNFAIP3, TRAF1
• Otras vías
• BLK, CCL21, FCGR2A, PADI4,
PRDM1, TNF RSF14

• HLA-DR4 y AR: Formas severas
• Alelos HLA-DRB1, 5AA, Hipótesis del EC,
desarrollo AR:
 Severa, Seropositiva, Erosiva
 EAM
• Alelos HLA-DRB1, EC (+)
 Asociados exclusivamente con AR/anti-CCP (+)
• Producción de anti-CCP (HLA-DR4)
• EC Probablemente Factor de Riesgo más
importante producción de anti-CCP en AR
Alelos de SusceptibilidadAlelos de Susceptibilidad
de Vries, et al. J Autoimmun, 25 (2005) 21-25.

Susceptibilidad y ECSusceptibilidad y EC
• Lugar esencial para
unión peptídica
• Alta afinidad por Q
• Predice unión de
los mismos
péptidos
• Péptidos
inductores?
• Rta. AI = AR

• Ausencia de alelos
considerados protectores
• Alelos HLA-DRB1
 DERAA, protección AR severa
• HLA-DRB1*03
 Asociado exclusivamente con
AR/anti-CCP (-)
Alelos de protecciónAlelos de protección

Protección y DERAAProtección y DERAA
• Igual ubicación EC
• Q/R K/R R AA
• D E R AA
• Reconocido como
péptido por Treg
• Protección AR (8-16%)
• Independiente
EC/anti-CCP
• HLA-DQ

Predicción Inmunológica en ARPredicción Inmunológica en AR
• Los auto-Ac no siempre son responsables de las
manifestaciones clínicas observadas y no todos poseen
un papel patogénico demostrado.
• Algunos pueden ser utilizados como predictores
tempranos en la aparición de la enfermedad y/o de
manifestaciones clínicas específicas.
• Factor Reumatoide y anti-CCP.
• El poder de predicción de un auto-Ac se puede calcular a
partir de la S y E para detectar individuos que
eventualmente desarrollarán la enfermedad.
• Prevalencia en la población de origen.
Ortega-Hernández, et al., Med 16 (1): 56-73, 2008.

• Evaluar prevalencia y valor predictivo de anti-CCP en individuos que
posteriormente desarrollan AR y determinar la relación entre cualquier
isotipo de FR
• Northern Sweden Health and Disease Study (NSHDS), 3 Subcohortes
• Maternity Cohort or Northern Sweden
• anti-CCP detectados en 34% de individuos que posteriormente desarrollaron
AR (4.5 m – 9 a)
• Frecuencia incrementada cerca al momento de inicio clínico
• Tiempos de aparición de marcadores diferente, proceso patogénico distinto

• Presencia de anti-CCP basales estuvieron fuertemente asociados con
prevalencia de erosiones (OR = 2,53 IC 95% 1.48-4.3) y desarrollo de las
mismas en un periodo de 5 años (OR = 10,2 IC 95% 6.2-16.9)
• Mayor que FR (OR = 1,63)
• A pesar de su asociación con la presencia, el desarrollo y la extensión de las
erosiones, la sola presencia de anti-CCP no era una medida suficientemente
válida para la toma de decisiones clínicas

Predicción en EAIsPredicción en EAIs
Ortega-Hernández, et al., 2008.

Modelos Predictivos en
Artritis Reumatoide

• Leiden Early Arthritis Clinic (EAC) Cohort (n = 1,900)
• Cohorte Holandesa
• Completaron seguimiento 1 año (n = 1,700) - AND (n = 570)
• Modelo predictivo: AND -----> AR (n = 177), ACR 1987
• 9 variables clínicas y serológicas
• Puntaje 0-14, desarrollo de AR (%)
• Predicción de aquellos pacientes con AND, que desarrollarán AR
• Decisiones individualizadas inicio DMARDs

van der Helm-van Mil, et al., Arthritis Rheum. 2007 Feb;56(2):433-40.

Análisis MultivariadoAnálisis Multivariado
Variable B OR 95% CI P Points
Sex
Age
Localization in small joints hand/feet
Sy,,etric localization
Localization in upper extremities
Localization in both upper and lower
Morning stiffness score on 100-mm VAS
0-25
26-50
51-90
>90
Number of tender joints
0-3
4-10
>10
Number of swollen joints
0-3
4-10
>10
CRP level, mg/liter
0-4
5-50
>50
RF positivity
Anti-CCP positivity
0.8
0.02
0.6
0.5
0.8
1.3
-
0.9
1.0
2.2
-
0.6
1.2
-
0.4
1.0
-
0.6
4.6
0.8
2.1
2.1
1.02
1.8
1.6
2.1
3.5
-
2.4
2.7
9.3
-
1.8
3.3
-
1.5
2.8
-
1.6
5.0
2.3
8.1
1.3–3.6
1.01-1.04
1.1-3.1
1.0-2.8
1.1-4.4
1.7-7.5
-
1.2-4.5
1.3-5.6
3.0-28.7
-
0.9-3.3
1.5-7.0
-
0.8-2.7
1.1-7.6
-
0.9-3.0
2.0-12.1
1.2-4.2
4.2-15.8
0.003
0.011
0.024
0.075
0.04
0.001
-
0.009
0.006
<0.001
-
0.082
0.003
-
0.18
0.038
-
0.13
0.00
0.009
<0.001
1
0.02/y
0.5
0.5
1
1.5
-
1
1
2
-
0.5
1
-
0.5
1
-
0.5
1.5
1
2

Prediction RulePrediction Rule
1. Edad en años (x0.02)
2. Género Femenino
3. Distribución articulaciones afectadas
Pequeñas manos/pies
Simétrica
Miembros superiores
Miembros superiores e inferiores
4. Rigidez matutinal (VAS 0-100mm)
26-90 mm
>90 mm
5. AD
4-10
11 o más
6. AI
4-10
11 o mayor
7. PCR (mg/l)
5-50
51 o mayor
8. FR+
9. anti-CCP +
1 punto
0.5
0.5
1
1.5
1
2
0.5
1
0.5
1
0.5
1.5
1
2
• Categorización
• Puntaje 0-14
• A mayor puntaje, mayor
riesgo de desarrollar AR
• Calculado a cada uno de los
pacientes
• Criterios ACR, 1987
• Erosiones
• Squeeze test
• VSG
• HAQ

Prediction Score
No progression to
RA (n = 387)
Progression to RA
(n = 175)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
1 (100)
8 (100)
42 (100)
58 (100)
78 (93)
73 (85)
63 (74)
37 (49)
16 (33)
6 (14)
5 (23)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
6 (7)
13 (15)
22 (26)
38 (51)
33 (67)
36 (86)
17 (77)
8 (100)
1 (100)
1 (100)
0 (0)

Cutoff values
No progression to
RA
Progression to RA
Score ≤4.0
4.0-10.0
≥10.0
Score ≤5.0
5.0-9.0
≥9.0
Score ≤6.0
5.0-8.0
≥8.0
145 (99)
240 (60)
2 (12)
223 (97)
157 (55)
7 (16)
296 (91)
76 (52)
15 (16)
1 (1)
159 (40)
15 (88)
8 (3)
131 (46)
36 (84)
28 (9)
69 (48)
78 (84)

ImpactoImpacto
• Puntaje 0-14
• < 6.0 – No Tratamiento
• 6.0-8.0 – Riesgo/Beneficio
• Factores de riesgo genéticos
(HLA-DRB1, PTPN22, C5-
TRAF1)
• Nuevos marcadores?
• (n = 145, 25%)
• ≥ 8.2 – DMARDs
• Individualización pacientes
2. Género Femenino
Simétrica
Miembros superiores
4. Rigidez matutinal (VAS 0-100mm)
26-90 mm
>90 mm
5. AD
4-10
11 o más
6. AI
4-10
11 o mayor
7. PCR (mg/l)
5-50
51 o mayor
8. FR+
9. anti-CCP +
1 punto
0.5
0.5
1
1.5
1
2
0.5
1
0.5
1
0.5
1.5
1
2

• Porcentaje importante de pacientes con AND que resuelven
espontáneamente (sub/sobretratamiento)
• Estimación oportunidad de la progresión a AR
• Parámetros clínicos y paraclínicos
• Validación en 3 cohortes: UK, Alemania y Los Países Bajos
• Pacientes con AND

• Birmingham, UK (n = 99). ARMT
 Sinovitis en al menos 1 articulación, duración de los síntomas ≤3 meses
 Seguimiento 18 meses, Criterios ACR 1987/AR
• Berlin, (n = 155)
 Sinovitis en al menos 2 articulaciones, duración de los síntomas 4s-12m
 Seguimiento 24 meses, Criterios ACR 1987/AR
• PRObable Rheumatoid Arthritis [PROMPT Trial], (n = 34)
• Brazo Placebo

Características CohortesCaracterísticas Cohortes
van der Helm-van Mil, et al., Arthritis Rheum. 2008 Aug;58(8):2241-2247.

Patient’s Prediction ScorePatient’s Prediction Score
• 9 variables clínicas y
paraclínicas
• Severidad rigidez matinal
(100-mm VAS)
• Duración rigidez matinal
(minutos)
• Predictor no tan bueno como
el anterior
• Puntaje 0-14
• Puntaje 0-13
• anti-CCP, mejor predictor
2. Género Femenino
Simétrica
Miembros superiores
4. Rigidez matutinal (minutos)
30-59
≥60 mm
5. AD
4-10
11 o más
6. AI
4-10
11 o mayor
7. PCR (mg/l)
5-50
51 o mayor
8. FR+
9. anti-CCP +
1 punto
0.5
0.5
1
1.5
0.5
1
0.5
1
0.5
1
0.5
1.5
1
2

ResultadosResultados

• Cohorte Belga (n = 1,003), seguimiento a 1 año
• Evaluar valor HLA-DRB1 (EC), FR y anti-CCP en diferentes modelos evaluando
probabilidad de AR
• Valor adicional de EC y FR, teniendo disponibilidad para anti-CCP?
• Combinacion óptima
• AR definitiva (n = 153), ACR 1987 (n = 144)
• No AR (n = 629)

Características PoblaciónCaracterísticas Población
Cruyssen, et al., Ann Rheum Dis 2007;66:364-369.
Characteristic RA
(n = 153)
Non-RA
(n = 629)
Age, mean 58 51
Female sex 66 66
Duration of
symptoms (months)
19.3 15.9
anti-pepA+ 78/141 (55.3) 13/620 (2.1)
RF+, median (IQR) 50 (0-1600) -
SE
at least one copy
two copies
90/141 (63.8)
32/141 (21.1)
264/620 (42.6)
30/620 (5.1)

EC y FREC y FR
Cruyssen, et al., Ann Rheum Dis 2007;66:364-369.

Syversen SW et al., Ann Rheum Dis 2008;67,212-217.
• Cohorte (n = 238), 125 con Rx de manos inicio/seguimiento incluidos
• Evaluación de factores paraclínicos predictivos combinados
• Progresión radiográfica a 10 años (SHS)
• PCR, VSG, FR IgA/IgM, anti-CCP
• anti-CCP, FR-IgM, VSG, sexo femenino predictores independientes de
progresión radiográfica -----> Algoritmo
• anti-CCP como predictor independiente más fuerte de progresión Rx
• Identificación pacientes con peor pronóstico, tratamiento agresivo

Baseline characteristics of the cohort and separate
values for patients with and without radiographic
progression at 10 years
* Significant (p<0,05) difference between patients with and without radiographic progression
€ n=163
All patients
(n=238)
Patients with
X-ray
available
(n=125)
Progressors 10
years (n=74)
Non-
progressors
10 years
(n=51)
Female (%) 73,5 75,2 82,4* 64,7
Mean (SD) disease duration, years 2,3 (1,2) 2,2 (1,2) 2,2 (1,2) 2,1 81,1)
Mean (SD) age, years 51,9 (13) 50,7 (12,7) 50,9 (12,5) 50,4 (13,2)
Anti-CCP + (%) 60,5 59,2 74,7* 35,3
IgA RF + (%) 37,8 34,5 45,9* 17,6
IgM Rf + (%) 47,9 44 59,5* 21,6
Median (IQR) CRP, mg/L 5,3 (1,7-13,8) 4,9 (1,7-13,8) 6,1* (2,9-15,5)
2,9 (1,35-
8,1)
Median (IQR) ESR, mm/h 20,5 (10-36) 20 (10-36) 25,5* (16-44,5) 13 (7-26)
Median (IQR) Anti-CCP, U/Ml 58,9 (4-247,2) 46,6 (4-247,2) 109,6 (25,3-251) 6,1 (1,8-78)
Mean (SD) HAQ Score 0,9 (0,6) 0,9 (0,6) 0,9 (0,6) 0,8 (0,6)
Erosive disease (%) 55,20 € 54,4 71,6* 29,4
mean SD progression rate at baseline (SHS units/year) 2,9 (4,6)€
3,1 (5) 4,7* (5,7) 0,9 (2,3)
DMARD use (%) 52,1 52,8 55,4 49

Regression model
Regression model adjusted for
baseline x-ray score
Regression model with anti-CCP
as a continous variable
B OR (95% CI) B OR (95% CI) B OR (95% CI)
anti-CCP+ 1,38 4 (1,6-10) 1,15 (1,17-8,38)
Female gender 1,2 3,32 (1,34-7,57) 1,15 (1,06-9,36) 1,21 3,36 (1,20-9,4)
ESR > 20 mm/h 1,16 3,18 (1,19-7,57) 1,34 (1,25-7,76) 1,14 3,13 (1,31-7,47)
IgM RF+ 1,12 3,07 (1,18-7,94) 1 (1,01-7,33) 1,29 3,64 (1,44-9,18)
Baseline progression rate (HS/year) 0,22 (1,04-1,48)
anti-CCP (U/mL) 0,01 1,008
(1,003-
1,012)
Accuracy 73,6 76,5 77,6
Sensitivity 89,2 81,1 86,5
Specificity 51 76,5 64,7
Análisis MultivariadoAnálisis Multivariado

anti-CCP y cambio en SHSanti-CCP y cambio en SHS

Algoritmo de 4 variablesAlgoritmo de 4 variables

PerspectivasPerspectivas
• Epigenética
• Nuevos marcadores inmunológicos
• Metabolómica
• Técnicas múltiples
• Nuevas herramientas para predicción
• Imágenes diagnósticas
• Patología sinovial
• Prevención?
Tobón GJ, et al. Autoimmun Rev 11 (2012) 259-266.
Raza K, et al. Best Practice & Res Clin Rheum 23 (2009) 25-36.

Consideraciones ÉticasConsideraciones Éticas
• ¿Se deben tratar todos los individuos que presenten
positividad inmunológica?
• ¿Cómo individualizar los casos que deben recibir un
tratamiento?
• ¿Cuándo comenzar el tratamiento?
• ¿Cómo manejar la información sobre la posibilidad
eventual de que un individuo sano presente en el futuro
una EAI?
Ortega-Hernández, et al., Med 16 (1): 56-73, 2008.

ConclusionesConclusiones
• Predicción en EAI: genética e inmunológica.
• Necesidad de predecir desenlaces en AND para definir
inicio temprano de DMARDs.
• Sobre/subtratamiento.
• Predicción aparición y desenlaces en AR.
• 3 modelos predictivos en AR, Solo 1 validado.
• Parámetros clínicos y serológicos de rutina.
• 25% de pacientes con predicción inadecuada.
• Modelo predictivo ideal en AR?

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