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  • 1. Ch.10 Opioid Receptors Pain conference R2 최 정 현
  • 2. Pharmacology - pharmacodynamics <ul><li>Analgesia from opioid varies greatly between individuals </li></ul><ul><ul><li>d/t the difference in morphology and physiology of opioid sys. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ex) c/sec 후 adequate analgesia 위한 PCA morphine 요구량 study </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li> 0.6 ~ 5.2 mg/hr 로 variation 이 심함 </li></ul></ul></ul><ul><li>3 receptor : mu , kappa , delta </li></ul><ul><ul><li>Widely distributed in the brain, spinal cord, pph norciceptors </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>pre and postsynaptic sites of ascending pain transmission sys in the dorsal horn of the spinal cord, the brain stem, thalamus, the cortex </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>also found in the midbrain periaqueductal gray, the nucleus raphe magnus, rostal ventral medulla </li></ul></ul></ul>
  • 3. Pharmacology - pharmacodynamics <ul><li>Opioid receptor activated by exogenous opiates or endogenous peptide </li></ul><ul><li>3 major groups of endogenous opioid peptide </li></ul><ul><ul><li>Endorphin  Mu receptor : mechanical, chemical, thermal norciception at spinal level </li></ul></ul><ul><ul><li>Dynorphin  Kappa receptor : spinally mediated thermal norciception and chemical visceral pain </li></ul></ul><ul><ul><li>Enkephalin  Delta receptors : mechanical norciceptions and inflammatory pain </li></ul></ul>
  • 4. Pharmacology <ul><li>Opioid agonist analgesics </li></ul><ul><li>Opioid agonist-antagonist analgesics </li></ul><ul><li>Opioid partial-agonist analgesics </li></ul><ul><li>Opioid antagonist </li></ul>
  • 5. Opioid agonists <ul><li>주로 mu receptor 에 bind – 3 chemical class </li></ul><ul><li>1. phenanthrene opioid agonists : morphine, hydromorphone, codeine, oxycodone, oxymorphone, hydrocodone </li></ul><ul><li>2. phenylpiperidine opioid agonists : meperidine, fentanyl, sufentanyl, alfentanil, remifentanyl </li></ul><ul><li>3. diphenylhepatane opioid agonists : methadone, propoxyphene </li></ul>
  • 6. Opioid agonists <ul><li>Mu receptor activation  analgesia (desired effect) </li></ul><ul><li> constipation (side effect) </li></ul><ul><li>Research : 각각의 3 가지 receptor 를 연구 (mu, kappa, delta) </li></ul><ul><ul><li>Knockout mice(lacking mu receptor) 를 이용 : morphine 을 주어도 analgesia, respiratory depression, constipation, physical dependence, reward behavior 가 나타나지 않음 </li></ul></ul><ul><ul><li>central role  Mu receptor </li></ul></ul>
  • 7. Opioid Agonist-Antagonist Analgesics <ul><li>one opioid receptor 에 binding- agonist activity </li></ul><ul><li>Binding another opioid receptor – producing no or low receptor activity </li></ul><ul><li>Butorphanol, nalbuphine, pentazocine </li></ul><ul><ul><li>agonist at kappa receptor and antagonit at mu receptor </li></ul></ul><ul><li>Chronic use, physical dependence 환자에게 투여시 withdrawl symptom 을 촉진시킬 수 있다 </li></ul>
  • 8. Opioid Antagonists <ul><li>Full agonist response 의 일부만 나타남 </li></ul><ul><li>Buprenorphine : addiction history 있는 환자에게 유용 </li></ul>Opioid Partial-Agonist Analgesics <ul><li>Naloxone, naltrexone, nalmefene </li></ul><ul><li>Naloxone, nalmefene : opioid- induced sedation 이나 respiratory depression 을 reverse 하는데 유용 </li></ul><ul><li>Naltrexone : opiate and alcohol addiction 치료에 사용 </li></ul>
  • 9. Opioid Pharmacokinetics <ul><li>Opioid analgesics 는 uptake 나 clearance 에 개인마다 많은 차이가 있다 </li></ul><ul><li>- 개인마다 dose titration 필요 </li></ul><ul><li>Hydromorphone, morphine </li></ul><ul><li>- liver 에서 uridine diphosphate glucuronosyl transferase(UDT) enzyme 에 의해 대사되서 hydromorphone-3-glucuronide, morphine-6-glucuronide, morphine-3-glucurinode 로 대사됨 </li></ul><ul><li>- renal excretion : severe renal dysfunction 환자에서는 undesirable effect 나타날 수 있다 </li></ul><ul><li>Fentanyl, methadone </li></ul><ul><li>- cytochrome P450 enzyme(CYP3A4) 에 의해 대사되어 norfentanyl, EDDP, N-demethylated methadone 으로 됨 </li></ul><ul><li>- macrolide antobiotics : CYP3A4 를 inhibition 해서 fentanyl, methadone 의 clearance 를 감소시킴 </li></ul><ul><li>- Anticonvulsant phenytoin 은 fentanyl, methadone 의 clearance 를 증가시킴 </li></ul>
  • 10. Adverse effect Common side effects <ul><li>Constipation </li></ul><ul><li>m/c opioid side effect </li></ul><ul><li>Abd. pain, bloating, nausea, vomitting, urinary retention 을 발생시킬 수 있음 </li></ul><ul><li>Mechanism </li></ul><ul><ul><li>Gastric antrum 과 proximal duodenum 에 opioid receptor 가 high concentration 으로 존재  opioid 가 intestinal motility 를 감소시켜 colonic transient time 을 증가 </li></ul></ul><ul><li>Tx : stool softner, laxative </li></ul>
  • 11. <ul><li>Nausea and vomitting </li></ul><ul><li>다행히도 보통의 환자들은 rapid tolerance 를 가짐 </li></ul><ul><li>Opioid induced nausea &amp; vomiting 에는 여러 mechanism 이 관련 </li></ul><ul><li>1. Stimulating the vestibular apparatus : tx with meclizine, promethazine, scopolamine </li></ul><ul><li>2. Stimulation of chemoreceptor trigger zone : controlled with droperidole, prochlorperazine, ondansetron, hydroxyzine </li></ul><ul><li>3. constipation </li></ul>
  • 12. <ul><li>Sedation </li></ul><ul><li>특히 Opioid 를 처음 사용하는 환자나 chronic therapy 중에 증량중인 환자에서 sedation 과 drowsiness 발생할 수 있다 </li></ul><ul><li>Pain 이 sedation 을 antagonize 할 수 있음 </li></ul><ul><li>Stable dose 로 사용기간이 길어지면 보통 sedating effect 에 tolerance 가 생김 </li></ul><ul><li>sedation intolerance 의 contributing factor </li></ul><ul><ul><li>CNS depressant medication, renal and/or hepatic dysfunction, neuropathic pain, disease related fatigue, or intracerebral metastasis </li></ul></ul><ul><li>Chronic opioid theraphy 필요한 환자에서 sedation 을 경감시키기 위해서 </li></ul><ul><ul><li>다른 CNS depressant medication 를 감량 </li></ul></ul><ul><ul><li>opioid dose 를 감량 </li></ul></ul><ul><ul><li>mephylphenidate 같은 psychostimulant 를 사용하는것이 도움될수 있다 </li></ul></ul>
  • 13. <ul><li>Itching </li></ul><ul><li>Oral or parenteral route 로 투여받는 환자보다 neuraxial opioid 사용한 환자에서 더 흔하다 </li></ul><ul><li>보통 증상은 mild 해서 치료 필요치 않음 </li></ul><ul><li>Morphine produce histamine release </li></ul><ul><li>- itch-specific C fiber 에 있는 H1 receptor 를 자극 </li></ul><ul><li>Fentanyl 은 histamine release 하지 않지만 다른 기전으로 itching 발생 </li></ul><ul><li>Serotonergic receptor and mu and kappa receptor 가 관계되는 것으로 생각됨 </li></ul><ul><ul><li>최근 study 에서 ondansetron 이 intrathecal morphin, fentanyl 에 의한 itching 을 감소시킨다는 보고가 있음 </li></ul></ul><ul><li>Nalbuphine : analgesia 에 영향없이 epidural or intrathecal morphine 에 의해 생긴 itching 치료에 유용 </li></ul>
  • 14. Less common side effects <ul><li>Respiratory depression </li></ul><ul><li>Rare, opioid-naive patient 에서 급속주입시에 나타날 수 있음 . </li></ul><ul><li>Brainstem respitatory center 에 있는 mu receptor 를 자극해 hypoxic and hypercapnic respiratory drive 를 억제 </li></ul><ul><li>Pain 은 physiological antagonist : pain relief 시에는 dose reduction 해야 </li></ul><ul><li>Tx </li></ul><ul><li>- naloxone 0.4mg 을 N/S 10cm 3 에 dilution 해서 2 분마다 0.5cm 3 씩 투여 </li></ul><ul><li>- 소아나 40kg 미만의 성인은 0.5 μ g/kg IV 2 분마다 투여 </li></ul><ul><li>- naloxone 이 대부분의 opioid 보다 action duration 이 짧으므로 투여후에도 close observation 필요 </li></ul>
  • 15. <ul><li>Cognitive dysfunction </li></ul><ul><li>Opioid analgesics 를 처음 시작하는 환자에서 reaction speed 감소 보일 수 있음 </li></ul><ul><li>수일동안 opioid therapy 지속하면 tolerance 생김 </li></ul><ul><li>Opioid 투여 시작 , 증량시 7 일간은 drive 금지 </li></ul><ul><li>Delirium </li></ul><ul><li>주로 terminal cancer pts 에서 흔함 </li></ul><ul><li>특히 renal function 감소한 환자에서 delirium 의 원인이 됨 </li></ul><ul><li>Morphine 과 meperidine 의 metabolite 인 Morphine-3-glucuronide, Morphine-6-glucuronide, normeperidine 등이 원인이 됨 </li></ul><ul><li>Delirium 의 risk 가 높은 환자나 cognitive impairment sign 있는 환자 </li></ul><ul><ul><li>fentanyl, methadone 같이 active metabolite 가 신장에서 배설되지 않는 약제 </li></ul></ul><ul><ul><li>oxycodone, hydromorphone 과 같은 less active metabolite 생기는 약제 사용 </li></ul></ul>
  • 16. <ul><li>Myoclonus </li></ul><ul><li>High dose 로 사용시 모든 opioid analgesics 가 유발 가능 </li></ul><ul><li>신기능 감소한 환자에서 morphine and meperidine 을 higher dose 로 투약한 경우 metabolite 인 morphine-3-glucuronide, normeperidine 이 accumulation 되어 발생하는 경우가 가장 흔함 </li></ul>
  • 17. Ch.11 Major Opioid in Pain Management
  • 18. Rationale <ul><li>Acute and chronic pain management 에서 opioid theraphy 는 필요 </li></ul><ul><li>그러나 chronic nonmalignant pain(CNMP) 에서 opioid 를 1st line Tx 로 사용할지에 대해서는 아직 논란이 있음 </li></ul><ul><li>Health care professionals : 2 nd line 으로 사용하는 경향 </li></ul><ul><ul><li>Arthritic pain &amp; neuropathic pain 에서는 NSAIDs, anticonvulsant, TCA 가 efficacious </li></ul></ul><ul><ul><li>CRPS type I,II 등에서는 injection therapy 가 more effective </li></ul></ul><ul><ul><li>Side effect 로 인한 risk-benefic ratio 고려시 alternative Tx. 가 사용될 수 있다 . </li></ul></ul><ul><li>Opioid trial 은 alternative analgesics, interventional pain procedure, and physical and psychological theraphy 가 부적절하거나 금기인 경우 사용 </li></ul>
  • 19. Administration <ul><li>short acting opioid 는 pain relief 와 악화를 반복하는 “ roller coaster”effect 생길 수 있음 . </li></ul><ul><li> Chr. Pain Tx 에서 Opioid 투여의 goal 은 regular interval 로 sustained analgesia 유지 </li></ul><ul><li>Fixed dose &gt; as needed(PRN) </li></ul><ul><li>Oral administration : convenience, prefferd route </li></ul><ul><li>IV or SQ : commonly used in cancer pts </li></ul><ul><li>SQ : faster onset than most oral preparations (slower than IV) </li></ul><ul><li>venous access 어려운 환자에 유용 </li></ul><ul><li>Bleeding disorder pts 나 muscle mass 감소된 환자에서 안전 </li></ul><ul><li>PCA : morphine, hydromorphone, fentanyl 사용 </li></ul><ul><li>주로 Postoperative pain management 에서 사용 </li></ul><ul><li>Alternatives : rectal, sublingual, buccal, intranasal, transdermal, epidural, intrathecal </li></ul>
  • 20. Selected opioids Meperidine ( demerol ) <ul><li>Weak mu-receptor agonist </li></ul><ul><li>IM 으로 흔히 사용되지만 neurotoxicity potential 때문에 사용 점점 감소 </li></ul><ul><li>Morphine 과 비교해서 potency 1/10, slightly more rapid onset, shorter duration of action </li></ul><ul><ul><li>Equianalgesic dose 에서 less sedation and prurutis, more effective in neuropathic pain </li></ul></ul><ul><li>Significant cardiac, anticholinergic, and local anesthetic property 가 있기 때문에 therapeutic window 감소 </li></ul><ul><li>Postanesthetic shivering Tx. 에 유용 </li></ul><ul><li>Prolonged adm.(3 일 이상 ) 시 neurotoxic metabolite(normeperidine) 의 accumulation – CNS hyperactivity  seizure </li></ul><ul><li>MAO inhibitor 와 같이 투여시 치명적일 수 있다 </li></ul><ul><li>SSRI, tramadol, methadone 과 함께투여시 주의 </li></ul>
  • 21. Morphine <ul><li>Prototypical mu agonist, 다른 opioid 의 equianalgesic potency 비교기준 </li></ul><ul><li>IV, epidural, intrathecal </li></ul><ul><li>Oral formulation : sustained release(SR), immediate-release(IR) </li></ul><ul><li>Hydrophilic : BBB 통과가 지연되서 다른 opioid 보다 onset 느리다 </li></ul><ul><ul><li>Brain 에서 low solubility &amp; slower elimination </li></ul></ul><ul><ul><li> Plasma half life(2~3.5 hrs) 보다 analgesic effect 가 더 길다 (4~5 hrs) </li></ul></ul><ul><li>- </li></ul><ul><li>2 major metabolite </li></ul><ul><li>: morphine-3-glucuronide(M3G), morphine-6-glucuronide(M6G) </li></ul><ul><li>- M3G : 50% of morphines metabolite </li></ul><ul><li>동물실험에서 generalized hyperalgesia, CNS irritability, seizure, myoclonus 등을 일으키는것으로 보고됨 </li></ul><ul><li> human chronic use 환자에서 side effect 와 관련이 있을 것으로 추정 </li></ul><ul><li>- M6G : 5~15% </li></ul><ul><li>Intrinsic opioid agonism 으로 analgesic effect 있다 </li></ul><ul><li>Hepatic mech. 의해 elimination 되므로 cirrotic pts 에서 주의 </li></ul><ul><li>Morphine metabolite 들은 신장에서 배설되므로 kidney dysfunction 있는 환자에서 용량조절 </li></ul>
  • 22. Oxycodone <ul><li>Morphin 의 semisynthetic congener </li></ul><ul><li>SAO, IR preparations (single agent or compounded with AAP or aspirin) </li></ul><ul><li>SR fomulation(oxycontin) </li></ul><ul><li>SR oxycodone </li></ul><ul><ul><li>no ceiling dose, minimal side effect, absence or minimal active metabolite, easy titration, rapid onset of action, short half life, long duration of action, predictable pharmacokinetics </li></ul></ul><ul><li>Oxycodone 은 prodrug 으로 hepatic metabolism(via cytochrome P450 2D6 enzyme) 에 의해 2 가지로 대사됨 . </li></ul><ul><ul><li>oxymorphine :mu-opioid agonist property 를 갖는 active metabolite </li></ul></ul><ul><ul><li>noroxycodone : inactive metaboliote </li></ul></ul><ul><li>SSRI, TCAs, neuroleptics 복용중인 환자에서 용량 주의해 사용 </li></ul>
  • 23. Hydromorphone <ul><li>Morphin 의 hydrogenated ketone analogue </li></ul><ul><li>Oral ,IV, epidural, intrathecal 로 사용 가능 </li></ul><ul><li>Strong mu-opioid receptor agonist activity </li></ul><ul><li>Morphine 과 비교해서 </li></ul><ul><ul><li>similar duration of analgesic effect(3~4 hrs) </li></ul></ul><ul><ul><li>less frequent side effect(pruritis, sedation, N/V) </li></ul></ul><ul><ul><li>Hydrophilic 하지만 morphin 보다 10 배 lipid soluble  5~7 배 potency </li></ul></ul><ul><li>Onset : oral – 30min, IV – 5min </li></ul><ul><li>Impaired GI function 있는 hospice pts 에서 안전하게 SQ 로 사용 가능 </li></ul><ul><li>Hepatic biotransformation 에 의해 hydromorphone-3-glucuronide(H3G) 로 대사되어 renal excretion </li></ul><ul><li>M3G 와 같이 H3G 도 neurotoxicity 있어 neuroexcitation(seizure, allodynia, myoclonus) 유발 가능 </li></ul><ul><ul><li>하지만 renal insufficiency 가 있는 환자가 아니면 양이 적으므로 negliable </li></ul></ul>
  • 24. Methadone <ul><li>장점 </li></ul><ul><ul><li>Low cost </li></ul></ul><ul><ul><li>high bioavailability with absorption and activity within 30 min </li></ul></ul><ul><ul><li>multiple receptor affinity </li></ul></ul><ul><ul><li>lack of known metabolite that produce neurotoxicity </li></ul></ul><ul><li>단점 </li></ul><ul><ul><li>Unpredictable bioavailability, high interindividual variability </li></ul></ul><ul><li>Liphophilic 2 isomer </li></ul><ul><ul><li>D-isomer : NMDA receptor antagonize, 5-hydroxytryptamine, norepi. Reuptake inhibit </li></ul></ul><ul><ul><li>L-isomer : opioid receptor agonist </li></ul></ul><ul><li>Mu receptor 에 morphin 보다 lower affinity  side effect 적음 </li></ul><ul><li>Greater affinity than morphine for delta-opioid receptor </li></ul><ul><li>- opioid-induced tolerance and dependence 를 desensitization 시킬 수 있다 </li></ul>
  • 25. Fentanyl <ul><li>Perioperative and postop pain management 에서 IV, epideral, intrathecal 로 사용 </li></ul><ul><li>Predominantly mu-opioid agonist property </li></ul><ul><li>Morphine 보다 faster onset, 75~125 배 potent </li></ul><ul><li>Transdermal and transmucosal application 가능 </li></ul><ul><li>Transdermal fentanyl (Duragesic Patch) </li></ul><ul><ul><li>Chronic or cancer patient 에만 쓰도록 권고 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Postop pain Mx. 에 사용시 20% 의 hypoventilation 발생 보고됨 </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Therapeutic serum level 도달까지 1~30 시간 ( 평균 13 시간 ) 걸리므로 도달할때까지 SAO, IV PCA 처방 . </li></ul></ul><ul><ul><li>GI tract 을 지나지 않아 이론적으로 oral opioid 보다 constipation 적게 발생 </li></ul></ul><ul><ul><li>oral medication 불가능한 환자에서 사용할 수 있다 </li></ul></ul><ul><ul><li>transdermal rate absorption, skin temp, fat stores, muscle bulk 등 의 개인차로 dose titration 어려울 수 있다 </li></ul></ul><ul><ul><li>m/c side effect : erythema , itching, pustule formation </li></ul></ul><ul><li>Oral transmucosal fentanyl citrate </li></ul><ul><ul><li>rapid onset(5~10 min), short duration of action </li></ul></ul><ul><ul><li>Impaired swallow or GI tract 에서 breakthrough pain 시 사용하기 좋음 </li></ul></ul>
  • 26. Sufentanil (sufenta) <ul><li>Fentanyl 의 thiamyl analogue </li></ul><ul><li>주로 operative setting 에서 iv or neuraxial analgesics 로 사용 </li></ul><ul><li>주로 CYP3A4 isoezyme 에 의한 hepatic metabolism </li></ul><ul><li>Fentanyl 보다 greater analgesic potency, shorter half-life, rapid onset , shorter duration of effect </li></ul><ul><li>Dose related skeletal m. rigidity 유발 가능 </li></ul>
  • 27. Alfentanil (alfenta) <ul><li>iv or neuraxial analgesics 로 사용 </li></ul><ul><li>Short elimination half life, rapid onset of analgesia, short duration of effect </li></ul><ul><li>Repeated dose 나 continuous infusion 으로 사용해도 accumulation 적다 </li></ul><ul><ul><li> Ideal in operative setting </li></ul></ul>
  • 28. Remifentanil (ultiva) <ul><li>Most potent mu-opioid receptor agonist </li></ul><ul><li>Adm. IV for induction and maintenance of anesthesia </li></ul><ul><li>Larger volume of distribution </li></ul><ul><li>more rapid distribution and metabolism </li></ul><ul><li>shorter elimination half life(3~10min) </li></ul><ul><li>more rapid analgesic onset(1min) </li></ul><ul><li>shorter duration of effect(5~10min) </li></ul><ul><li>Liver 에서 대사되지 않고 tissue and plasma esterase 에 의해 degradation 후 renal excretion  renal or hepatic insufficiency 에 영향받지 않음 </li></ul><ul><li>Continuous infusion 으로도 accumulation effect 없다 . </li></ul><ul><li>Brisk clearance and lack of accumulation  operative setting 에서의 장점이됨 . But Infusion 을 중지하면 rapid loss of analgesia </li></ul>

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