Antirretrovirales
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  • 1. ANTIRETROVIRALES
    John Jairo Cardeño Sánchez
    Sebastián Franco González
    Internos Medicina. Universidad de Antioquia
    Grupo Investigador de Problemas en Enfermedades Infecciosas. GRIPE.
  • 2.
  • 3. EPIDEMIOLOGIA VIH
    2008: 33 millones VIH/SIDA
    35 millones muertos
    13000 nuevos infectados al día
    África Sub-Sahariana:
    68% de la población con VIH (22.5 millones de 33 millones)
    76% de muertes por SIDA al año
    61 % de infectados son mujeres
  • 4.
  • 5.
  • 6.
  • 7. América Latina/Caribe
    7% de infectados a nivel mundial
    1.6 millones infecciones
    Cada 2 minutos un infectado
    300 muertos al día por VIH/SIDA
  • 8. Colombia
    Estudios de prevalencia
  • 9. Colombia
    64.738
    Casos Acumulados
  • 10. Colombia
    Población identificada viviendo con VIH-SIDA Colombia 2005-2007
    • Fuente: Garavito, Ruiz. Estructura regulatoria y del mercado institucional os medicamentos ARV en Colombia. Processum. ONUSIDA, MPS. Bogotá. Noviembre 2006
    ** Dato parcial
  • 11. Colombia
    Población identificada viviendo con VIH-SIDA Colombia 2005-2007
    *Información parcial población no asegurada
  • 12. Colombia
    PORCENTAJE DE CASOS REPORTADOS DE VIH/SIDA/MUERTE
    DISTRIBUCION POR MECANISMO PROBABLE DE TRANSMISION.
    COLOMBIA 1995 – 2005 - 2008* - ACUMULADO
    Fuente: INS Base de datos SIVIGILA. Adaptación Observatorio Nacional de VIH - MPS. Corte semana 40
  • 13. EVOLUCION NATURAL DE LA INFECCION
  • 14.
  • 15.
  • 16. IMPACTO DE HAART
  • 17.
  • 18.
  • 19.
  • 20. ENFOQUE DEL PTE VIH/SIDA
    Paciente 24 años, vendedor ambulante, habitante de la calle, consumidor de THC, cocaína y heroína inyectada desde hace 5 años (comparte agujas frecuentemente con los compañeros). Con AP de herida por ACP en abdomen que requirió laparotomía y transfusiones múltiples hace 2 años. Sin alergias ni otros antecedentes de importancia. Bisexual, sin compañero sexual estable, visitante habitual de trabajadoras sexuales, relaciones sexuales sin protección. Vive en “casa de vicio” en hacinamiento, compañeros sintomáticos respiratorios.
  • 21. ENFOQUE DEL PTE VIH/SIDA
    Desde hace 4 meses refiere pérdida de peso de 10Kg aproximados, malestar general, hiporexia, diarrea acuosa abundante, fiebre subjetiva con escalofríos y sudoración de predominio nocturno. Además hace 2 meses con síntomas respiratorios, tos hemoptoica y disnea que ha ido progresando hasta hacerse de pequeños esfuerzos e impedirle la realización de actividades diarias. Refiere cefalea intensa acompañada de visión borrosa y mareos. Hace 1 semana prostrado en cama con disnea severa y hace 1 día presenta cuadro focalización con hemiparesia derecha y posterior a esto presenta de convulsiones tónico-clónicas generalizadas, por lo cual es llevado al servicio de urgencias.
  • 22.
  • 23.
  • 24. November 2008
    Conteo CD4 paraguiartto
    CD4
    Mayor indicador de funcióninmune
    Mejor predictor de progresión de enfermedad
    Consideraciónimportanteparainiciar HAART
    Determinante en rta a HAART
    Rtaadecuada: incremento CD4 100-150 cells/µLporaño
    Medición CD4
    Al inicio (x2) y al menoscada 3-6 months
  • 25. November 2008
    Potential Benefits of Early Therapy (CD4 count >350 cells/µL)
    Maintain higher CD4 count; prevent irreversible immune system damage
    Decrease risk of HIV-associated complications
    eg, TB, NHL, KS, peripheral neuropathy, HPV-associated malignancies, HIV-associated cognitive impairment
    Decrease risk of nonopportunistic conditions and non-AIDS-associated conditions
    eg, CV, renal, and liver disease; malignancies; infections
    Decrease risk of HIV transmission
  • 26. November 2008
    Potential Risks of Early Therapy (2) (CD4 count >350 cells/µL)
    ARV-related side effects and toxicities
    Drug resistance (attributable to ART failure)
    Inadequate time to learn about HIV, treatment,and adherence
    Increase in total time on ART; greater chance oftreatment fatigue
    Current ART may be less effective or more toxicthan future therapies
    Transmission of ARV-resistant virus, if incompletevirologic suppression
  • 27. Indications for Initiating ART: Chronic Infection
    * Treatment with fully suppressive drugs active against both HIV and HBV is recommended.
    November 2008
  • 28. Indications for Initiating ART: Chronic Infection (2)
    November 2008
  • 29. HIV Life Cycle
    CCR5 Inhibitors
    Protease inhibitors (PIs)
    Fusion Inhibitors
    IntegraseInhibitors
    NRTIs and NNRTI
    From The Immunodeficiency Clinic - University Health Network Website, www.tthhivclinic.com
  • 30. Current ARV Medications
  • 31.
  • 32. BLOQUEADORES DE CCR5
    Nueva clase de ARV
    Maraviroc (SelzentryTM)único aprobado (Ago/2007)
    Se une al co-Receptor CCR5 en la membrana de las células humanas (CD4) y previene la interacción con la gp-120 del HIV-1 y así, la entrada a la célula.
    No previene entrada a células con co-Receptor CXCR4 o con ambos co-Receptores.
  • 33. Maraviroc
    Indicado (junto a otros ARV) en pacientes con HIV crónico o resistencia.
    No indicado en ptes infectados con virus con tropismo por CXCR4 o tropismo dual CXCR4/CCR5
    Su uso debe basarse en historia de ARV usados y estudios de tropismo.
    Monogram Biosciences, Inc
  • 34. Maraviroc (SelzentryTM)
    Efectosadversos/Precauciones
    Hepatotoxicidad
    Puedeestarprecedidaporreacciónalérgicasistémica (rash prurigioso, eosinofilia)
    Hipotensión postural/Mareo
    Riesgo aumentado de eventos CV (IAM, eventosisquémicos)
  • 35. November 2008
    EfectosAdversos
    Drug-drug interactions
    Abdominal pain
    Upper respiratory tract infections
    Cough
    Hepatotoxicity
    Musculoskeletal symptoms
    Rash
    Orthostatic hypotension
  • 36. Maraviroc (SelzentryTM)
    www.selzentry.com
  • 37. Maraviroc (SelzentryTM)
  • 38.
  • 39. INHIBIDORES DE FUSIÓN
    Inhibe la entrada de VIH a la célula
    Se une a gp-41 (proteína de membrana viral)
    Al unirse previene el cambio en la forma de la proteína y previene la fusión de la membrana celular del virus y de la célula CD4
    Enfuvirtide (T-20, Fuzeon®)
    Aprobado en Marzo de 2003
  • 40. Enfuvirtide - Fuzeon®
    Fuzeon®sóloactivoporvíaSC
    Alto costo
    Uso limitado
  • 41. November 2008
    EfectosAdversos
    Reacciones en el sitio de inyección 98%
    Reaccioneshipersensibilidad
    Neuropatíaperiférica
    Isomnio
    Disminución de apetito
    Riesgo aumentado de neumoníabacteriana
  • 42.
  • 43. NRTI
    Zidovudina
    Didanosina
    Lamivudina
    Abacavir
    Requieren fosforilación para ser activos
    (Inhiben la enzima que transcribe el RNA viral a DNA de doble cadena)
  • 44. NRTI, Efectos adversos
  • 45. Efectos adversos
    Neuropatía periférica, 13-31% didanosina, estavudina
    Pancreatitis, 1% (stavudina), 14% (didanosina)
    Lipodistrofía
    Hipótesis toxicidad mitocondrial
  • 46. NNRTI
    Nevirapina
    Efavirenz
    Se unen directamente a la transcriptasa reversa
    No tienen interacciones con CYP450
    Efectos adversos:
    Acidosis láctica (Mujer, obesidad), esteatosis hepática
  • 47. NNRTI
    Metabolismo hepático
    Múltiples interacciones con CYP450
  • 48. NNRTI, efectos adversos
    • Nevirapine:
    • 49. Rash (7%), increased transaminase levels, hepatitis
    • 50. Hepatotoxicty more common in women with pretreatment CD4+ cell counts > 250 cells/mm3 , men with CD4+ cell counts > 400 cells/mm3 and patients co-infected with hepatitis B or C
    • 51. Monitor LFTs minimally at baseline, 2 weeks, monthly for the 1st 3 months in all patients
    • 52. Efavirenz:
    • 53. Rash (1.7%), increased transaminase levels, CNS side effects (e.g. vivid dreams, dizziness, drowsiness)
  • 54. Inhibidores de integrasa
    Raltegravir, primer inhibidor de integrasa aprobado en Octubre/07
    Potente actividad antirretroviral y buena tolerancia
    Útil en infecciones por cepas resistentes
    No inferior a efavirenz en pacientes naive
  • 55. Eficacia Raltegravir
  • 56. Raltegravir pacientes Naive
  • 57.
  • 58.
  • 59.
  • 60. Protease Inhibitors (PIs)
    AgentApproved
    Saquinavir-HGC (SQV-HGC, Invirase) 12/95
    Ritonavir (RTV, Norvir) 3/96
    Indinavir (IDV, Crixivan) 3/96
    Nelfinavir (NFV, Viracept) 3/97
    Saquinavir-SGC (SQV-SGC, Fortovase) 11/97
    Amprenavir (APV, Agenerase) 4/99
    Lopinavir/ritonavir (KAL, Kaletra®) 9/00
    Atazanavir (ATV, Reyataz®) 6/03
    Fosamprenavir (fos-APV, Lexiva®) 10/03
    Tipranavir (TPV, Aptivus®) 6/05
    Darunavir (DRV, Prezista®) 6/06
  • 61. PI Mechanism of Action
    Proteasa: clivaje de poli-proteínasgrandes en proteínasestructurales y la enzimatranscriptasareversa
    Necesariaparaformar un virus funcional y maduro, capaz de replicarse y producirmàs virus.
    IP: bloquean la función de la enzima y bloquean el últimopaso del ciclo viral.
    Clinical Pharmacology 2007. Gold Standard, Inc.
  • 62. IP-Generalidades
    Metabolismohepático: no ajuste en falla renal
    Resistencia requieremúltiplespasos
    Muchasinteraccionesmedicamentosas
    Restricciones de alimentos
    Tomar con comidasEXCEPTO:
    Indinavir: tomar con estómagovacío si no se toma con ritonavir
    Fosamprenavir: tomar con o sin comida
    Lopinavir/ritonavirtabletas:tomar con o sin comida
  • 63. IPs con moléculas con sulfas
    Darunavir (Prezista®)
    Fosamprenavir (Lexiva®)
    Tipranavir (Aptivus®)
    No contraindicado en alergia a sulfas
    Usar con precaución en historia de alergia a sulfas
  • 64. November 2008
    ARV Components in Initial Therapy: PIs
    VENTAJAS
    Barrera genéticapararesistenciaalta.
    Resistencia IP no omún en fallaterapéutica
    NNRTI pueden ser preservadospara uso futuro.
    DESVENTAJAS
    Complicacionesmetabólicas(alteración en distribucióngrasa, dislipidemia, resistencia a insulina)
    Intolerancia GI
    Interaccionesmedicamentosaspotenciales (CYP450), especialmente con RTV
  • 65. IP-EfectosAdversos
  • 66. Metabolic Complications
    Glucose intolerance
    Rare diabetes, diabetic ketoacidosis
    Lipodystrophy
    Central obesity, “buffalo hump”, peripheral fat wasting
    Hyperlipidemia
    Hypertriglyceridemia and/or hypercholesterolemia
    Osteonecrosis, osteopenia, osteoporosis
  • 67. Síndrome da Lipodistrofia Asociada a Tratamiento ARV
    Unidade de Assistência , Diagnóstico e Tratamento
    Coordenação Nacional de DST e Aids
    Ministério da Saúde
  • 68.
  • 69. Lipodystrophy
    Dorsocervical fat pad Aka “Buffalo Hump”
    Central Obesity
    Carr and Cooper: New Eng J Med 339, 1296:
  • 70. Lipoatrophy
    Image courtesy: AIDS Images Library www.aids-images.ch
  • 71. November 2008
    Adverse Effects: PIs
    All PIs:
    Hyperlipidemia
    Insulin resistance and diabetes
    Lipodystrophy
    Elevated LFTs
    Possibility of increased bleeding riskfor hemophiliacs
    Drug-drug interactions
  • 72. November 2008
    Adverse Effects: PIs (2)
    ATV
    Hyperbilirubinemia
    PR interval prolongation
    Nephrolithiasis
    DRV
    Rash
    Liver toxicity
    FPV
    GI intolerance
    Rash
    IDV
    Nephrolithiasis
    GI intolerance
    LPV/r
    GI intolerance
  • 73. November 2008
    Adverse Effects: PIs (3)
    SQV
    GI intolerance
    TPV
    GI intolerance
    Rash
    Hyperlipidemia
    Liver toxicity
    Cases of intracranial hemorrhage
    NFV
    Diarrhea
    RTV
    GI intolerance
    Hepatitis
  • 74.
  • 75. HAART
  • 76. Initial Treatment: Preferred Components
    NNRTI Option
    NRTI Options
    OR
    • Tenofovir + emtricitabine**
    OR
    • Zidovudine + lamivudine**
    +
    PI Options
    *Avoid in pregnant women and women with significant pregnancy potential.
    **Emtricitabine can be used in place of lamivudine and vice versa.
    http://www.aidsetc.org
  • 77. Initial Treatment: Alternative Components
    NNRTI Option
    NRTI Options
    • Abacavir + lamivudine
    Or
    • Didanosine + (emtricitabine or lamivudine)
    OR
    PI Options
    +
    *Nevirapine should not be initiated in women with CD4 counts >250 cells/mm3 or men with CD4 counts > 400 cells/mm3
    **Atazanavir must be boosted with ritonavir if used in combination with tenofovir
    http://www.aidsetc.org
  • 78. Regimens NOT Recommended
  • 79. Regimens NOT Recommended
  • 80. Choice of ARVs for Treatment of the ARV-Naïve Patient