Antirretrovirales

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Antirretrovirales

  1. 1. ANTIRETROVIRALES<br />John Jairo Cardeño Sánchez<br />Sebastián Franco González<br />Internos Medicina. Universidad de Antioquia<br />Grupo Investigador de Problemas en Enfermedades Infecciosas. GRIPE.<br />
  2. 2.
  3. 3. EPIDEMIOLOGIA VIH<br />2008: 33 millones VIH/SIDA<br />35 millones muertos<br />13000 nuevos infectados al día<br />África Sub-Sahariana: <br />68% de la población con VIH (22.5 millones de 33 millones)<br />76% de muertes por SIDA al año<br />61 % de infectados son mujeres<br />
  4. 4.
  5. 5.
  6. 6.
  7. 7. América Latina/Caribe<br />7% de infectados a nivel mundial<br />1.6 millones infecciones <br />Cada 2 minutos un infectado<br />300 muertos al día por VIH/SIDA<br />
  8. 8. Colombia<br />Estudios de prevalencia<br />
  9. 9. Colombia<br />64.738<br />Casos Acumulados<br />
  10. 10. Colombia<br />Población identificada viviendo con VIH-SIDA Colombia 2005-2007<br /><ul><li>Fuente: Garavito, Ruiz. Estructura regulatoria y del mercado institucional os medicamentos ARV en Colombia. Processum. ONUSIDA, MPS. Bogotá. Noviembre 2006</li></ul> ** Dato parcial<br />
  11. 11. Colombia<br />Población identificada viviendo con VIH-SIDA Colombia 2005-2007<br />*Información parcial población no asegurada<br />
  12. 12. Colombia<br />PORCENTAJE DE CASOS REPORTADOS DE VIH/SIDA/MUERTE<br />DISTRIBUCION POR MECANISMO PROBABLE DE TRANSMISION.<br />COLOMBIA 1995 – 2005 - 2008* - ACUMULADO<br />Fuente: INS Base de datos SIVIGILA. Adaptación Observatorio Nacional de VIH - MPS. Corte semana 40 <br />
  13. 13. EVOLUCION NATURAL DE LA INFECCION<br />
  14. 14.
  15. 15.
  16. 16. IMPACTO DE HAART<br />
  17. 17.
  18. 18.
  19. 19.
  20. 20. ENFOQUE DEL PTE VIH/SIDA<br />Paciente 24 años, vendedor ambulante, habitante de la calle, consumidor de THC, cocaína y heroína inyectada desde hace 5 años (comparte agujas frecuentemente con los compañeros). Con AP de herida por ACP en abdomen que requirió laparotomía y transfusiones múltiples hace 2 años. Sin alergias ni otros antecedentes de importancia. Bisexual, sin compañero sexual estable, visitante habitual de trabajadoras sexuales, relaciones sexuales sin protección. Vive en “casa de vicio” en hacinamiento, compañeros sintomáticos respiratorios.<br />
  21. 21. ENFOQUE DEL PTE VIH/SIDA<br />Desde hace 4 meses refiere pérdida de peso de 10Kg aproximados, malestar general, hiporexia, diarrea acuosa abundante, fiebre subjetiva con escalofríos y sudoración de predominio nocturno. Además hace 2 meses con síntomas respiratorios, tos hemoptoica y disnea que ha ido progresando hasta hacerse de pequeños esfuerzos e impedirle la realización de actividades diarias. Refiere cefalea intensa acompañada de visión borrosa y mareos. Hace 1 semana prostrado en cama con disnea severa y hace 1 día presenta cuadro focalización con hemiparesia derecha y posterior a esto presenta de convulsiones tónico-clónicas generalizadas, por lo cual es llevado al servicio de urgencias.<br />
  22. 22.
  23. 23.
  24. 24. November 2008<br />Conteo CD4 paraguiartto<br />CD4 <br />Mayor indicador de funcióninmune<br />Mejor predictor de progresión de enfermedad<br />Consideraciónimportanteparainiciar HAART<br />Determinante en rta a HAART<br />Rtaadecuada: incremento CD4 100-150 cells/µLporaño<br />Medición CD4<br />Al inicio (x2) y al menoscada 3-6 months<br />
  25. 25. November 2008<br />Potential Benefits of Early Therapy (CD4 count &gt;350 cells/µL)<br />Maintain higher CD4 count; prevent irreversible immune system damage<br />Decrease risk of HIV-associated complications<br />eg, TB, NHL, KS, peripheral neuropathy, HPV-associated malignancies, HIV-associated cognitive impairment<br />Decrease risk of nonopportunistic conditions and non-AIDS-associated conditions<br />eg, CV, renal, and liver disease; malignancies; infections<br />Decrease risk of HIV transmission<br />
  26. 26. November 2008<br />Potential Risks of Early Therapy (2) (CD4 count &gt;350 cells/µL)<br />ARV-related side effects and toxicities<br />Drug resistance (attributable to ART failure)<br />Inadequate time to learn about HIV, treatment,and adherence<br />Increase in total time on ART; greater chance oftreatment fatigue<br />Current ART may be less effective or more toxicthan future therapies<br />Transmission of ARV-resistant virus, if incompletevirologic suppression<br />
  27. 27. Indications for Initiating ART: Chronic Infection<br />* Treatment with fully suppressive drugs active against both HIV and HBV is recommended.<br />November 2008<br />
  28. 28. Indications for Initiating ART: Chronic Infection (2)<br />November 2008<br />
  29. 29. HIV Life Cycle<br />CCR5 Inhibitors<br />Protease inhibitors (PIs)<br />Fusion Inhibitors<br />IntegraseInhibitors<br />NRTIs and NNRTI<br />From The Immunodeficiency Clinic - University Health Network Website, www.tthhivclinic.com<br />
  30. 30. Current ARV Medications<br />
  31. 31.
  32. 32. BLOQUEADORES DE CCR5<br />Nueva clase de ARV<br />Maraviroc (SelzentryTM)único aprobado (Ago/2007)<br />Se une al co-Receptor CCR5 en la membrana de las células humanas (CD4) y previene la interacción con la gp-120 del HIV-1 y así, la entrada a la célula.<br />No previene entrada a células con co-Receptor CXCR4 o con ambos co-Receptores.<br />
  33. 33. Maraviroc<br />Indicado (junto a otros ARV) en pacientes con HIV crónico o resistencia.<br />No indicado en ptes infectados con virus con tropismo por CXCR4 o tropismo dual CXCR4/CCR5<br />Su uso debe basarse en historia de ARV usados y estudios de tropismo.<br />Monogram Biosciences, Inc<br />
  34. 34. Maraviroc (SelzentryTM)<br />Efectosadversos/Precauciones<br />Hepatotoxicidad<br />Puedeestarprecedidaporreacciónalérgicasistémica (rash prurigioso, eosinofilia)<br />Hipotensión postural/Mareo<br />Riesgo aumentado de eventos CV (IAM, eventosisquémicos)<br />
  35. 35. November 2008<br />EfectosAdversos<br />Drug-drug interactions<br />Abdominal pain<br />Upper respiratory tract infections<br />Cough<br />Hepatotoxicity<br />Musculoskeletal symptoms<br />Rash<br />Orthostatic hypotension<br />
  36. 36. Maraviroc (SelzentryTM)<br />www.selzentry.com<br />
  37. 37. Maraviroc (SelzentryTM)<br />
  38. 38.
  39. 39. INHIBIDORES DE FUSIÓN<br />Inhibe la entrada de VIH a la célula<br />Se une a gp-41 (proteína de membrana viral)<br />Al unirse previene el cambio en la forma de la proteína y previene la fusión de la membrana celular del virus y de la célula CD4<br />Enfuvirtide (T-20, Fuzeon®)<br />Aprobado en Marzo de 2003<br />
  40. 40. Enfuvirtide - Fuzeon®<br />Fuzeon®sóloactivoporvíaSC<br />Alto costo<br />Uso limitado<br />
  41. 41. November 2008<br />EfectosAdversos<br />Reacciones en el sitio de inyección 98%<br />Reaccioneshipersensibilidad<br />Neuropatíaperiférica<br />Isomnio<br />Disminución de apetito<br />Riesgo aumentado de neumoníabacteriana<br />
  42. 42.
  43. 43. NRTI<br />Zidovudina<br />Didanosina<br />Lamivudina<br />Abacavir<br />Requieren fosforilación para ser activos<br />(Inhiben la enzima que transcribe el RNA viral a DNA de doble cadena)<br />
  44. 44. NRTI, Efectos adversos<br />
  45. 45. Efectos adversos <br />Neuropatía periférica, 13-31% didanosina, estavudina<br />Pancreatitis, 1% (stavudina), 14% (didanosina)<br />Lipodistrofía<br />Hipótesis toxicidad mitocondrial<br />
  46. 46. NNRTI<br />Nevirapina<br />Efavirenz<br />Se unen directamente a la transcriptasa reversa<br />No tienen interacciones con CYP450<br />Efectos adversos:<br />Acidosis láctica (Mujer, obesidad), esteatosis hepática<br />
  47. 47. NNRTI<br />Metabolismo hepático<br />Múltiples interacciones con CYP450<br />
  48. 48. NNRTI, efectos adversos<br /><ul><li>Nevirapine:
  49. 49. Rash (7%), increased transaminase levels, hepatitis
  50. 50. Hepatotoxicty more common in women with pretreatment CD4+ cell counts > 250 cells/mm3 , men with CD4+ cell counts > 400 cells/mm3 and patients co-infected with hepatitis B or C
  51. 51. Monitor LFTs minimally at baseline, 2 weeks, monthly for the 1st 3 months in all patients
  52. 52. Efavirenz:
  53. 53. Rash (1.7%), increased transaminase levels, CNS side effects (e.g. vivid dreams, dizziness, drowsiness)</li></li></ul><li>
  54. 54. Inhibidores de integrasa<br />Raltegravir, primer inhibidor de integrasa aprobado en Octubre/07 <br />Potente actividad antirretroviral y buena tolerancia<br />Útil en infecciones por cepas resistentes<br />No inferior a efavirenz en pacientes naive<br />
  55. 55. Eficacia Raltegravir<br />
  56. 56. Raltegravir pacientes Naive<br />
  57. 57.
  58. 58.
  59. 59.
  60. 60. Protease Inhibitors (PIs)<br />AgentApproved<br />Saquinavir-HGC (SQV-HGC, Invirase) 12/95<br />Ritonavir (RTV, Norvir) 3/96<br />Indinavir (IDV, Crixivan) 3/96<br />Nelfinavir (NFV, Viracept) 3/97<br />Saquinavir-SGC (SQV-SGC, Fortovase) 11/97<br />Amprenavir (APV, Agenerase) 4/99<br />Lopinavir/ritonavir (KAL, Kaletra®) 9/00<br />Atazanavir (ATV, Reyataz®) 6/03<br />Fosamprenavir (fos-APV, Lexiva®) 10/03<br />Tipranavir (TPV, Aptivus®) 6/05<br />Darunavir (DRV, Prezista®) 6/06<br />
  61. 61. PI Mechanism of Action<br />Proteasa: clivaje de poli-proteínasgrandes en proteínasestructurales y la enzimatranscriptasareversa<br />Necesariaparaformar un virus funcional y maduro, capaz de replicarse y producirmàs virus.<br />IP: bloquean la función de la enzima y bloquean el últimopaso del ciclo viral.<br />Clinical Pharmacology 2007. Gold Standard, Inc. <br />
  62. 62. IP-Generalidades<br />Metabolismohepático: no ajuste en falla renal<br />Resistencia requieremúltiplespasos<br />Muchasinteraccionesmedicamentosas<br />Restricciones de alimentos<br />Tomar con comidasEXCEPTO: <br />Indinavir: tomar con estómagovacío si no se toma con ritonavir<br />Fosamprenavir: tomar con o sin comida<br />Lopinavir/ritonavirtabletas:tomar con o sin comida<br />
  63. 63. IPs con moléculas con sulfas<br />Darunavir (Prezista®)<br />Fosamprenavir (Lexiva®)<br />Tipranavir (Aptivus®)<br />No contraindicado en alergia a sulfas<br />Usar con precaución en historia de alergia a sulfas<br />
  64. 64. November 2008<br />ARV Components in Initial Therapy: PIs <br />VENTAJAS<br />Barrera genéticapararesistenciaalta.<br />Resistencia IP no omún en fallaterapéutica<br />NNRTI pueden ser preservadospara uso futuro.<br />DESVENTAJAS<br />Complicacionesmetabólicas(alteración en distribucióngrasa, dislipidemia, resistencia a insulina)<br />Intolerancia GI<br />Interaccionesmedicamentosaspotenciales (CYP450), especialmente con RTV<br />
  65. 65. IP-EfectosAdversos<br />
  66. 66. Metabolic Complications<br />Glucose intolerance<br />Rare diabetes, diabetic ketoacidosis<br />Lipodystrophy<br />Central obesity, “buffalo hump”, peripheral fat wasting<br />Hyperlipidemia<br />Hypertriglyceridemia and/or hypercholesterolemia<br />Osteonecrosis, osteopenia, osteoporosis<br />
  67. 67. Síndrome da Lipodistrofia Asociada a Tratamiento ARV<br />Unidade de Assistência , Diagnóstico e Tratamento<br />Coordenação Nacional de DST e Aids<br />Ministério da Saúde<br />
  68. 68.
  69. 69. Lipodystrophy<br />Dorsocervical fat pad Aka “Buffalo Hump”<br />Central Obesity<br />Carr and Cooper: New Eng J Med 339, 1296:<br />
  70. 70. Lipoatrophy<br />Image courtesy: AIDS Images Library www.aids-images.ch<br />
  71. 71. November 2008<br />Adverse Effects: PIs<br />All PIs:<br />Hyperlipidemia <br />Insulin resistance and diabetes<br />Lipodystrophy <br />Elevated LFTs<br />Possibility of increased bleeding riskfor hemophiliacs<br />Drug-drug interactions<br />
  72. 72. November 2008<br />Adverse Effects: PIs (2)<br />ATV<br />Hyperbilirubinemia<br />PR interval prolongation<br />Nephrolithiasis<br />DRV <br />Rash<br />Liver toxicity<br />FPV<br />GI intolerance<br />Rash<br />IDV<br />Nephrolithiasis<br />GI intolerance<br />LPV/r <br />GI intolerance<br />
  73. 73. November 2008<br />Adverse Effects: PIs (3)<br />SQV<br />GI intolerance<br />TPV<br />GI intolerance<br />Rash<br />Hyperlipidemia<br />Liver toxicity<br />Cases of intracranial hemorrhage<br />NFV<br />Diarrhea<br />RTV<br />GI intolerance<br />Hepatitis<br />
  74. 74.
  75. 75. HAART<br />
  76. 76. Initial Treatment: Preferred Components<br />NNRTI Option<br />NRTI Options<br />OR<br /><ul><li> Tenofovir + emtricitabine**</li></ul>OR<br /><ul><li> Zidovudine + lamivudine**</li></ul>+<br />PI Options<br />*Avoid in pregnant women and women with significant pregnancy potential.<br />**Emtricitabine can be used in place of lamivudine and vice versa.<br />http://www.aidsetc.org<br />
  77. 77. Initial Treatment: Alternative Components<br />NNRTI Option<br />NRTI Options<br /><ul><li> Abacavir + lamivudine</li></ul>Or<br /><ul><li> Didanosine + (emtricitabine or lamivudine)</li></ul>OR<br />PI Options<br />+<br />*Nevirapine should not be initiated in women with CD4 counts &gt;250 cells/mm3 or men with CD4 counts &gt; 400 cells/mm3<br />**Atazanavir must be boosted with ritonavir if used in combination with tenofovir<br />http://www.aidsetc.org<br />
  78. 78. Regimens NOT Recommended<br />
  79. 79. Regimens NOT Recommended<br />
  80. 80. Choice of ARVs for Treatment of the ARV-Naïve Patient<br />

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