Inhibidores De Síntesis De ácidos Nucleicos

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  • La resistencia al cloranfenicol se debe al gen cat . Este gen codifica una enzima llamada "cloranfenicol acetiltransferasa" que desactiva el cloranfenicol enlazando uno o dos grupos acetilo derivados del acetil-S-coenzima A, a los grupos hidroxilo del cloranfenicol. Esta acetilación impide la unión del cloranfenicol al ribosoma bacteriano. Se debe a: - Producción de enzimas inactivadoras, acetil transferasa, que acetilan la molécula del antibiótico impidiendo su unión a los ribosomas bacterianos. Este mecanismo es extracromosómico, mediado por plásmidos. Determina resistencia de alto nivel y puede ser encontrada en Haemophilus spp., Shigella spp.y Salmonella typhi . - Modificación del sitio blanco a nivel de la subunidad 50S. En este caso la disminución de la afinidad por la droga se acompaña también de resistencia a macrólidos y clindamicina. - Disminución de la permeabilidad de la pared bacteriana a la droga. Suele asociarse a resistencia a tetraciclinas.
  • Niños mas grandes, inmadurez de la glucoronilacion fase 2 metabolismo, no son maduras hasta 3 – 4 años, mas critico en neonatal tener cuidado.
  • De los 3 eritromicina no IV.
  • Acumulacion intracelular, para extracelulares , para estas mejor intracelulares mejor las otras dos
  • Expulsion bezoar
  • Clarito mejor
  • Hepatitis colestásica estelato ahora succinato embarazos
  • Fenitoina ciclosporina, antirritmico inotropico , muerte con cisaprida
  • Cetromicina. Nnuevos glicopepticos
  • Cocos gram + stafi estrepto.
  • Combinarle aminoglicosido clinda genta gram- TOXOPLASMOS Y MALARIA POR FALCIPARUM
  • PRIMERA OP LINEZ
  • RESISTENTES O SENSIBLES NO TOLERAN LOS OTROS

Transcript

  • 1. INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE PROTEINAS 50S Mario Andrés Zamudio Burbano Estudiante IX Medicina Universidad de Antioquia
  • 2.  
  • 3. Cloranfenicol
    • 1949
    • Inhibidor de la síntesis de proteínas
    • Se distribuye en todos los líquidos y tejidos incluyendo SNC, ojo, pacenta.
    • H. influenzae resistente a ampicilina
    • Tiamfenicol similar, no anemia aplásica
    • Barato, técnica masa.
    • Metabolismo hepático 90%
  • 4.
    • Se une reversiblemente a subunidad 50s.
    • Inhibe el paso de peptidil transferasa.
    • No se forman enlaces peptidicos
    • Mitocondrias 70s depresión de medula ósea dependiente concentración.
    • Bacteriostático de gran espectro
  • 5. Espectro
    • Gram + Gram –.
    • Aerobios Anaerobios.
    • Rickettsias.
    • Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae muy susceptible .
    • No efecto contra Clamidias.
  • 6. Resistencia
    • Gen cat . "cloranfenicol acetiltransferasa”
    • Haemophilus spp., Shigella spp.y Salmonella typhi .
    • Epidemias fiebre tifoidea y disentería resistentes a cloranfenicol.
    • Disminución permeabilidad de la pared bacteriana resistencia tetraciclinas.
    • Modificación de la subunidad 50s resistencia a macrólidos y clindamicina.
  • 7. Indicaciones y dosis.
    • Por su potencial toxico, y efectividad de otros antibióticos no es muy usado sistémicamente.
    • Tratamiento rickettsias, tifo, fiebre de las montañas Ro callosas.
    • Niños si tetraciclinas contraindicadas.
    • Meningitis meningocócica
    • Dosis: 50mg/kg/día en 4 dosis.
    • 25mg/kg/día neonatos
    • 25mg/kg/12 horas lactante menor
    • Mayor uso tópico infecciones oculares.
  • 8. Niveles séricos
    • 15-25ug/ml
    • Meningitis 5-15ug/ml
    • Otras 10-20ug/ml
    • Toxicidad 40ug/ml
  • 9. Datos importantes
    • Medicamento POS acuerdo 228
    Cloranfenicol 250 mg cápsula $680 Cloranfenicol 1% ungüento oftálmico   Cloranfenicol (estearato o palmitato) 125 mg/5 mL (2,5%) suspensión oral   Cloranfenicol (succinato sódico) 1 g de base polvo para inyección $6.000 Cloranfenicol succinato sódico 0,5 solución oftálmica  
  • 10. Efectos Adversos
    • Trastornos Gastrointestinales
    • Trastornos de la medula ósea
    • Toxicidad en recién nacidos
      • Síndrome del niño gris, miocardio respiración tisular y fosforilación oxidativa
    • Interacciones:
      • Inhibe enzimas microsómicas hepáticas
      • Prolonga y concentra fenitoina tolbutamida clorpropamida warfarina.
      • Puede antagonizar penicilinas aminoglucosidos.
  • 11.  
  • 12. Macrólidos
  • 13. Macrólidos
    • Muy útil
    • Puede reemplazar penicilina G
    • Buen perfil de efectos adversos
    • Claritromicina y azitromicina ventajas.
    • Actividad antiinflamatorias
    • Chlamydophila pneumoniae
    • Cardiopatía coronaria.
  • 14. Eritromicina
    • 1952 -Filipinas.
    • Mezcla de antibióticos- eritromicina A.
    • Poco soluble en agua rápidamente inactivada por ácidos gastricos.
    • Recubierta entérica
    • Capsulas de liberación retardada.
    • Intravenosa
    • Tópica acné, profilaxis conjuntivitis.
    • Nunca Intramuscular
  • 15. Mecanismo de acción
    • Inhibe síntesis proteica dependiente de ARN en la fase de elongación de la cadena
    • Dominio V del ARNr23s de la subunidad 50s
    • Peptidiltransferasa
    • Inhibe la formación de la 50s
    • Inhibe la unión de otros macrolidos
  • 16. Actividad Antimicrobiana
    • Amplio espectro
    • Gram+, Gram-
    • Actinomicetos, micobacterias, treponemas, micoplasmas, chlamydia, rickettsias, Neisseria .
    • Bactericida, bacteriostático
    • Efecto crece si pH 5.5 y 8.5
    • Neumococos y Estreptococos A
    • Streptococcus pneumoniae alta resistencia.
  • 17.
    • Legionella pneumophila
    • Mycoplasma pneumoniae
    • Ureplasma urealyticum
    • Rickettsia, Chlamydia trachomatis
    • Chlamydophila pneumoniae
  • 18. Resistencia
    • Disminución de la penetración o expulsión del fármaco.
    • Enterobacteriaceae
    • Intrinseca Pseudomonas Acinetobacter .
    • Bombas ATP o protones.
    • Alteraciones en el punto destinatario
    • Mutaciones 50s
    • Inducible por concentraciones sub-inhibitorias.
    • Inactivación del fármaco: fosfotransferasas
  • 19. Actividad no antimicrobiana
    • Estimula motilidad digestiva
    • Agonista receptor de motilina intestino y vesícula biliar.
    • Prokinetico – gastroparesia
    • Antiinflamatorias menor producción de oxidantes. NF k B AP-1
    • 28 días de tratamiento
  • 20. Indicaciones primera elección
    • Bartonella henseale -A-E
    • Bordetella pertussis -E-C-A
    • Campylobacter jejuni -E-A
    • Chlamydophila pneumoniae -A-C-E
    • Chlamydia trachomatis -E
    • Difteria -E
    • Helicobacter pylori -C+O+Amoxi
    • Haemophilus ducreyi -A
    • Neumonía por Legionella spp. -A+R
    • Mycobacterium avium -C-A+Etan+ri
    • Uretritis no gonocócica –A-E
  • 21. Indicaciones fármaco alternativo
    • Infección estreptocócica grupos A,C,G
    • Streptococcus pneumoniae
    • Moraxella catarrhalis
    • Haemophilus influenzae respiratorias
    • Salmonella typhi
    • Shigella
    • Profilaxis de fiebre reumática
    • Linfogranuloma venéreo
    • Acné vulgar
  • 22. Efectos adversos
    • Buen perfil de efectos adversos
    • Colitis seudomembranosa, arritmias ventriculares(IV)
    • Dolor abdominal tipo cólico, oral como IV.
    • Tromboflebitis diluir en 250ml pasar en 45-60min.
    • Reacciones alérgicas, exantema fiebre y eosinofilia
    • Hepatitis colestásica raro. 20 dias.
  • 23. Efectos adversos
    • Eleva aspartato aminotransferasa
    • Hipoacusia transitoria concentración seria, frecuente en mayores.
    • Taquicardia ventricular polimórfica prolongación QT.
    • Estenosis pilórica infantil niños muy pequeños, receptores de motilina- hipertrofia pilórica.
  • 24. Interacciones farmacológicas
    • Eritromicina: Bromocriptina, buspirona, carbamazepina, ciclosporina, cilostazol, cisaprida, clomipramida, clozapina, colchocina, digoxina, fenitoína, lidocaína, loratadina, lovastatina, metilprednisolona, midazolam, quinidina, repaglinidam saquinavir sertralina, sildenafilo, simvastatina, tacrolimus, teofilina, valproato, verapamilo, warfarina.
  • 25. Azitromicina Claritromicina
    • Mejor absorción oral
    • Vida media prolongada
    • Menos efectos secundarios
      • Gastrointestinales no obligan a terminar el tratamiento
    • Mayor espectro
    • Eritro B, estolato no usar en embarazo.
    • Claritro C, alto riesgo.
    • Azitro B.
  • 26. Interacciones Claritromicina Azitromicina
    • Claritromicina: Carbamazepina, digoxina, lidocaína, midazolam, lovastatina, repaglinida, sildenafilo, tacrolimus, teofilina, verapamilo, warfarina, zidovudina.
    • Azitromicina: Ciclosporina (un caso)
  • 27. Cetólidos
  • 28. Telitromicina
    • Semisintéticos
    • Mayor resistencia ácidos gástricos
    • Mayor espectro
    • Menor resistencia mediada metisilasa MLSb
    • Similar mecanismo, mayor afinidad.
    • Resistencia poco frecuente
    • Neumonía extrahospitalaria
    • Reactivación bronquitis crónica
    • Toxicidad hepática no sinusitis
    • 1 dosis diaria
  • 29. Lincosamidas
  • 30. Lincomicina y Clindamicina
    • 1962 Nebraska Lincoln
    • Muy similar a macrólidos pero diferente composición.
    • Mecanismos solapados cloranfenicol y macrólidos.
    • Unión al cromosoma 50s
    • Bloquea el punto p.
    • Disociación entre peptidil ARNt y los ribosomas.
  • 31. Actividad antimicrobiana, resistencia.
    • Clindamicina mas potente
    • No activa contra:
      • Enterococcus
      • H. influenzae
      • N. meningitidis
    • Similar a eritromicina para:
      • Estafilococos
      • Neumococos
      • S.pyogenes
      • Estreptococo viridans
  • 32. Actividad antimicrobiana y resistencia.
    • Mas activo contra:
      • Bacterias anaerobias
      • B. fragilis
    • Resistencia
      • Alteraciones ribosomicas 50s
      • Metilacion adenina en ARN 23s
      • MLSb S.aureus B.fragilis
      • Inactivación estafilococus 3-lincomicina-4clindamicina-0-nucleotidiltransferasa.
      • Intrínseca Enterobacteriaceae, pseudomonas, Acinetobacter.
  • 33. Indicaciones
    • Infecciones fuera del SNC
    • B-fragilis
    • Anaerobias resistentes a penicilina
    • Polimicrobianas pélvicas
    • Perforación intestinal
    • Infecciones broncopulmonares anaerobios
    • Pacientes alérgicos
    • Pneumocystis jiroveci en SIDA
  • 34. Efectos Adversos e interacciones.
    • Alérgicas
    • Eritema multiforme, anafilaxia raro
    • Diarrea 20%
    • Colitis seudomembranosa 0.01-10%
    • Elevaciones reversibles aminotransferasa
    • IM, IV bien tolerada
  • 35. Estreptograminas
  • 36. Quinupristina-dalfopristina
    • Subunidad 50s segunda fase de elongación
    • Quinupristina como macrólidos fase posterior de síntesis proteica.
    • Diferentes pasos síntesis proteica sinérgica.
  • 37. Actividad Antimicrobiana
    • Gram + excepto E.faecalis, algunos gram –
    • Bacteriostaticos si separados, juntos bactericidas.
  • 38. Resistencia
    • Dos moléculas diferentes mecanismos.
    • Cambios en el punto destinatario (quinupristina)
    • Inactivación enzimática (quinupristina-dalfopristina)
    • Transporte activo de compuestos (quinupristina y dalfopristina)
  • 39. Indicaciones
    • Efecto posantibiótico
    • Tratamiento E. faecium resistente a vancomicina
    • Piel SAMS
    • S. pyognenes
    • Neumonía hospitalaria estafilocócica?
  • 40. Adversos
    • 30% irritacion tisular en el lugar de inyección.
    • Artralgias 9.1%
    • Mialgias 6.6%
    • Niveles CPK normales.
    • Nauseas vomito diarrea
    • Situaciones sin alternativa usar embarazadas.
    • Fármacos metabolizados P-450 3A4 o prolongar QTc no usarlos.
  • 41. Oxazolidinonas
  • 42. Linezolid
    • 1978 síntesis orgánica
    • Inhibe síntesis de proteínas
    • Mecanismo único 50s, 30s
    • Inhibe formación complejo 70s
    • No inhiben ARNt
    • Centro peptidiltransferasa
  • 43. Actividad antimicrobiana
    • Gram + relevancia clinica
    • Staphylococcus aureus resistentes a meticilina
    • Estafilococos coagulasa negativos
    • E. faecium
    • E. Faecalis resistentes a vancomicina.
    • Corynebacterium Listeria monocytogenes.
    • Mycobacterium Tuberculosis
  • 44. Uso clínico
    • 2000
    • Infecciones E. faecium resistente a vancomicina
    • Neumonia por S.aureus, S. pneumoniae
    • Infecciones complicadas o no de piel
    • Neumonía extrahospitalaria
  • 45. Resistencia
    • Relativamente reciente
    • Ya ha cepas resistentes EVR SAMR
    • Mutaciones en la región del dominio V de ARN 23S
  • 46. Reacciones Adversas
    • Tolera bien
    • Síntomas digestivos
    • Cefalea e hipertensión
    • Toxicidad hematológica, 10días
      • Mielosupresión
      • Trombocitopenia
      • Neutropenia menos común
    • Inhibición de la monoaminooxidasa
      • Síndrome serotoninergico, leve aumento de PA,
  • 47. Bibliografía
    • Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades Infecciosas, Principios y practica sexta edición, 2006 capítulos 19, 24, 25, 29, 30.
    • Biomédica vol.25 no.4 Bogotá Dic. 2005 Staphylococcus aureus resistente a vancomicina Carlos Andrés Rodríguez, Omar Vesga
    • Bertram G Katzung. Farmacologia Basica y Clinica 9 edicion
    • Mendoza Patiño. Farmacologia Medica 2008
    • Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapeutica. 11 edición. 2007
    • Velázquez Farmacolgia Basica y Clinica 17 edicion 2004.
  • 48. Gracias por su atención