Suicidio celular, en la salud y en la enfermedad
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Suicidio celular, en la salud y en la enfermedad Document Transcript

  • 1. Suicidio celular, en la salud y en la enfermedad Las células están capacitadas para suicidarse. A menudo lo hacen. Esa apoptosis es imprescindible para el buen funcionamiento de nuestro cuerpo. Pero, ¿qué ocurre cuando se altera el proceso autodestructor normal? Richard C. Duke, David M. Ojcius y John Ding-E YoungM ientras usted lee este artículo, reumatoide pasando por el sida y la nar también el tejido normal de la las células de su cuerpo se enfermedad de Alzheimer. vecindad, y a veces bastante. mueren a millones. Pero Quienes investigaban el desarrollono se asuste, la mayoría se auto-sacrifican para que usted sobreviva.Investigaciones recientes indican que embrionario en la primera mitad del siglo XX se percataron ya de que la muerte celular no era, como se L os científicos que estudian células que sufren apoptosis aprecian cambios muy distintos. No observanla salud de todos los organismos había pensado, forzosamente mala hinchamiento. Ven que las célulaspluricelulares, incluidos los humanos, para el cuerpo. Antes bien, resultaba que se están muriendo se encogen ydepende no sólo de que el cuerpo imprescindible. En los años cincuenta se apartan de sus vecinas. Al pocosea capaz de producir nuevas células, se demostró que ciertos organismos tiempo parece que hierven: se formansino también de que sus células pue- pluricelulares alcanzaban su morfo- unas burbujas en la superficie, quedan autodestruirse cuando no sirven logía final eliminando determinadas desaparecen, sustituidas de inmediatopara nada o sufren una alteración. células seleccionadas. El renacuajo por otras nuevas burbujas. Los orgá-Este proceso crítico, que ahora se se desprende de su cola durante el nulos internos retienen su estructura,denomina apoptosis, o muerte ce- proceso de metamorfosis en rana. pero el núcleo, que se altera pocolular programada, pasó inadvertido Los mamíferos pierden innumerables en la necrosis, cambia espectacu-durante décadas. Pero en los últimos neuronas durante el proceso de forma- larmente durante la apoptosis. Unoaños los biólogos han realizado no- ción del sistema nervioso. Los micros- de los cambios más notables afectatables progresos en el conocimiento copistas habían identificado también a la cromatina (ADN cromosómicode cómo se lleva a cabo y controla las principales señales indicadoras y proteínas), que en una situaciónel suicidio celular. que distinguían esta muerte celular normal está dispersa y durante el La motivación de muchos inves- fisiológica de la mera destrucción proceso apoptósico se condensa for-tigadores es doble. Por una parte, accidental, o necrosis. mando una o varias manchas cercala curiosidad científica y, por otra, La muerte necrótica ocurre cuando de la membrana nuclear.el deseo de combatir algunas de una célula sufre un daño grave, En este punto, las células apop-las enfermedades más temidas. La causado tal vez por un golpe fí- tósicas suelen ingerirse por célulasregulación aberrante de la apoptosis sico o por falta de oxígeno. La cercanas o por células carroñeras, que—que puede determinar un exceso o hinchazón es una señal caracterís- se encuentran en todos los tejidos,un defecto de suicidio celular— con- tica. Los orgánulos internos, así las sin que se produzca una respuestatribuye probablemente a patologías mitocon drias (las factorías energéti- inflamatoria. Las células que se estánmuy dispares, del cáncer a la artritis cas celulares), y toda la célula se muriendo y no se ingieren pueden hinchan y cuartean. Estos efectos sufrir nuevos cambios. El núcleo se ocurren porque los daños impiden desintegra y las células se dividen que la célula controle adecuada- en numerosos “cuerpos apoptósicos”, RICHARD C. DUKE, DAVID M. mente su balance de fluidos y iones. que pueden contener una o dos pie- OJCIUS y JOHN DING-E YOUNG El agua y las par tículas cargadas zas nucleares. Como antes, estos han consagrado muchos años al estudio (especialmen te iones de sodio y cuerpos se eliminan discretamente. de la muerte celular. Duke enseña calcio), que en condiciones de nor- (A finales de los años setenta, los inmunología en la Universidad de Co- malidad se bombean hacia fuera, estudios bioquímicos escribieron otra lorado. Ojcius empezó a interesarse ahora entran a raudales. Otra señal página de la apoptosis: la cromati na por la apoptosis a finales de los es la inflamación: los macrófagos suele disgregarse en fragmentos que ochenta, durante su estancia posdoc- toral en el laboratorio de Young, en circulantes y otros glóbulos blancos producen un patrón similar a los la Universidad Rockefeller. Hoy es del sistema inmunitario convergen en peldaños de una escalera cuando investigador de plantilla del Instituto las células ne cróticas y las ingieren. dichos fragmentos se separan por Pasteur. Young comparte la presidencia La inflamación coadyuva a limitar tamaños en geles sometidos a elec- de Inteplast Corporation con sus clases la infección y eliminar los restos, troforesis.) en la Rockefeller. pero la acción y las secreciones de Curiosamente, ciertas células que los glóbulos blancos pueden lesio- sufren muerte celular programada44 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, febrero, 1997
  • 2. no se engullen. Hoy sabemos que a partir de precursores de una capa que se caen, reemplazadas por otrospersisten largo tiempo, si no inde- más profunda, y después emigran queratinocitos.finidamente. El cristalino del ojo, hacia la superficie, muriendo en el Aunque la mayoría de los eventospor ejemplo, está formado por las camino. En vez de cristalina, reem- apreciables que definen la apop-carcasas de células que sustituyen plazan su contenido por queratina, tosis quedaron ya corroborados enla mayor parte de su citoplasma una proteína resistente, y adquieren los años cincuenta y se conocía supor la proteína cristalina, cuando una cubierta que repele el agua. Estas función en el desarrollo embrionario,mueren. En la piel, las células de- células muertas constituyen la capa la importancia de la apoptosis en elnominadas queratinocitos se generan protectora externa de la piel, hasta mantenimiento diario del organismo CELULA INICIANDO CELULA NORMAL APOPTOSIS BURBUJA CROMATINA CONDENSADA CROMATINA FRAGMENTOS NUCLEARES CELULA VECINA1. LA MUERTE CELULARpor apoptosis, o suicidio ce-lular, comporta una serie decambios característicos. La cé- FRAGMENTOS CELULARES (CUERPOS APOPTOSICOS)lula comienza por encogersey desprenderse de sus ve-cinas (arriba a la derecha).Aparecen luego burbujas ensu superficie (parece que lacélula hierve); la cromatina(complejo de ADN nucleary proteínas) se condensa enlos extremos del núcleo. Alpoco tiempo, el núcleo y des-pués la propia célula estallan;los fragmentos celulares sonrápidamente engullidos porcélulas vecinas.INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, febrero, 1997 45
  • 3. maduro seguiría sin reconocerse du- plo, cuando una célula deja de per-rante veinte años más. El patólogo cibir las señales químicas (factoresaustraliano John F. R. Kerr y sus de crecimiento o supervivencia) quecolegas escoceses Andrew H. Wyllie le permiten comunicarse con otrasy Alastair Currie abrieron un nuevo y reafirmarse en la importancia delsurco con un trabajo publicado en papel que lleva a cabo. También puede1972. ponerse en marcha cuando una célula recibe mensajes externos o internosE n dicho artículo, afirmaban que el mismo tipo de muerte celularque era evidente durante el desarrollo, que anulan las señales anteriores; o cuando las células reciben órdenes contradictorias sobre si deben o noacontecía también en organismos ma- dividirse.duros y durante toda la vida. Sugerían En algunos tipos celulares, laque, a diferencia de la necrosis, donde puesta en marcha de los mecanis-la célula es una víctima pasiva, esta mos apoptósicos es predecible. Losforma de muerte es activa, y requiere queratinocitos que migran a la su-que la célula gaste energía en su perficie de la piel están muertos ypropio ocaso. Los investigadores pro- desaparecen aproximadamente a losponían, además, que una iniciación 21 días de comenzar su viaje. Sininadecuada del suicidio celular, o su embargo, esas mismas células, asíinhibición, podría contribuir a mu- como las que están destinadas a durarchas enfermedades, cáncer incluido. toda la vida (neuronas y células delFueron ellos quienes, aconsejados por músculo esquelético), pueden morirun colaborador, adoptaron el término prematuramente si se tornan conflic-griego apoptosis para distinguir este tivas. Las quemaduras solares, portipo de muerte celular de la necro- ejemplo, pueden provocar apoptosissis (“causar la muerte”). En griego 2. BURBUJAS de la superficie de una en los queratinocitos que aún no hanclásico, apoptosis significa “caerse” célula apoptósica, vistas en una especta- llegado a su destino en la piel.(“morirse”), como caen los pétalos cular electromicrografía de barrido.o las hojas en otoño. A pesar de la profundidad de lasideas de la publicación de 1972, sus cómo y cuándo las células se auto- E n todos los tipos celulares y en todos los organismos pluricelu- lares estudiados hasta la fecha, lasobservaciones durmieron en el limbo destruyen. Quedan cuestiones pen- armas suicidas son unas enzimas quedurante más de una década, hasta dientes, pero se han descubierto ya degradan proteínas. Se denominanque los pocos grupos que a la sazón algunos principios fundamentales. La proteasas “de tipo ICE”, porque es-seguían la pista de la apoptosis comen- mayoría de las células, si no todas, tructuralmente se parecen a la enzimazaron a confirmar las predicciones fabrican una serie de proteínas que transformadora de la interleucina 1,del artículo. Encontraron signos del se utilizan como armas autodestruc- o ICE (“interleukin-1 converting en-carácter progresivo de la apoptosis y tivas. Mientras una célula es útil zyme”), que fue el primer miembrode que su ausencia podría favorecer el para el cuerpo, la maquinaria letal del grupo que se descubrió. Lascáncer. Los investigadores empezaron permanece silente. Pero si la célula proteasas de tipo ICE que destruyena señalar con precisión algunas de resulta infectada, se torna maligna o a las células son como una colec-las moléculas que intervienen en el amenaza la salud del organismo, se ción de cuchillos afilados, que seproceso y en su regulación. liberan las proteínas letales. mantienen envainados en condiciones Hay ahora muchos expertos em- La apoptosis puede ponerse en de normalidad. Cuando las enzimaspeñados en descifrar con exactitud marcha de varias maneras. Por ejem- se activan (las hojas se desenvai- nan), destruyen otras proteínas y, con ello, las células. Algunas de las proteínas lisadas son componentes RANA estructurales esenciales de la célula. En otros casos, los cortes producidos por las proteasas conducen directa o indirectamente a la destrucción GUSANO del material genético, impidiendo, por tanto, el propio mantenimiento HUMANO de la célula. A pesar de que todas las células tienen la misma maquinaria letal, las señales que llevan a la autodestruc- ción de unas y otras pueden ser dis- tintas. La facilidad y rapidez con que se activa el programa mortal puede3. EL DESARROLLO NORMAL de los organismos pluricelulares depende de la variar también de un tipo celular asupresión de ciertas células mediante apoptosis. El gusano Caenorhabditis elegans(arriba), que mide sólo un milímetro de longitud, elimina exactamente 131 de otro y de un estado de desarrollosus 1090 células durante el proceso de maduración de la forma hermafrodita a a otro en una misma célula. Y unala forma adulta. El paso de renacuajo a rana supone eliminar las células de la célula concreta puede ser sensible acola. Se piensa que los embriones humanos utilizan la apoptosis para eliminar varios tipos de señales inductoras.las membranas interdigitales. Entre los objetivos principales de46 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, febrero, 1997
  • 4. la investigación actual está el deespecificar la gama de inductores Células apoptósicas en el adultoapoptósicos y descifrar cómo activana las destructivas proteasas de tipoICE. Se sabe que las instruccionesque portan los inductores se trans- C asi todos los tejidos portan células apoptósicas en algún momento. Las células suelen suicidarse por el bien del cuerpo. La lista de ejemplos que aquí se presenta no es exhaustiva.miten a las proteasas a través deuna serie de intermediarios y que Ojo. El cristalino, que se forma durante el desarrollo em-diferentes inductores pueden recurrir brionario, está constituido por células apoptósicas que hana intermediarios distintos. Pero, en la sustituido sus propias tripas por cristalina, una proteína.mayoría de los casos, se desconocenlas cadenas de interacciones, o rutas Intestino. Las células que componen las proyecciones digi-de señales, que intervienen en el tiformes de la pared intestinal se producen en la base deproceso. Tampoco se ha avanzado los “dedos” y, a los pocos días, viajan hacia el extremo. Allíen el desciframiento de las molé- mueren y desaparecen.culas que activan directamente a lasproteasas. Piel. Las células de la piel comienzan su vida en las capas más profundas y después emigran a la superficie, sufriendo Podemos hacernos una idea de apoptosis por el camino. Las células muertas forman la capalos progresos realizados analizando exterior protectora de la piel.cómo se suicidan los linfocitos Ten diferentes estadios de su ciclo Timo. Los linfocitos T, leucocitos que son componentes crí-vital. Las células T son protagonistas ticos del sistema inmunitario, maduran en el timo. Los queestelares de la respuesta inmunitaria pueden ser inútiles o pueden llegar a atacar al propio tejido,contra virus y otros microorganismos se suicidan antes de alcanzar el torrente sanguíneo.invasores. Utero. Cuando las células de la pared uterina mueren y seL as células T se producen a par- tir de precursores, en la médulaósea. Las células inmaduras emigran pierden durante la menstruación, la apoptosis es la causa. Otras. Las células que resultan infectadas por un virus odespués al timo, donde los timoci- portan mutaciones genéticas irreparables acostumbran sui-tos, nombre que entonces reciben, cidarse. Cuando una célula genéticamente alterada no sese especializan. Durante este proceso suicida, puede devenir en cancerosa.despliegan en sus membranas lasmoléculas receptoras que más tardepermitirán a las células T madurasdetectar las infecciones. Para cumplir X (en radioterapia contra el cáncer) depende de una molécula Fas, quesu función beneficiosa, las células y otros agentes que dañan el ADN. recientemente ha suscitado notableT deben fijarse a los antígenos mi- Las lesiones inducidas provocan que interés.crobianos (proteínas marcadoras que las células sinteticen p53, proteína Las células T latentes producenseñalan la presencia de un invasor), que activa el programa de suicidio. pequeñas cantidades de proteína Fas,a través de sus receptores. Deben Durante un tiempo se pensaba que, que se sitúa en la membrana celular.también ignorar a las sustancias ela- para autodestruirse, todas las cé- Uno de los extremos de la pro-boradas por el propio cuerpo, ya que lulas debían sintetizar p53 u otras teína se proyecta hacia el exteriorlas células T autorreactivas pueden proteínas. La síntesis de proteínas de la célula y el otro hacia dentro,destruir los tejidos normales. Sólo se exige en muchos casos, aunque pudiendo así transmitir señales allos timocitos que fabrican receptores no siempre. interior celular. Cuando las célulasútiles madurarán y pasarán al torrente Las células T circulantes se tornan T encuentran un antígeno y se ac-sanguíneo, para patrullar por todo activas, esto es, proliferan y pro- tivan, fabrican más Fas, que en unel cuerpo. ducen proteínas que promueven la comienzo no interviene. Sintetizan Mientras se hallan en el timo, inflamación, cuando sus receptores también transitoriamente otra mo-los timocitos que no son capaces se traban con antígenos foráneos. lécula de superficie: el ligando dede fabricar receptores funcionales Esta actividad es importante mien- Fas. A los pocos días, Fas empiezasufren apoptosis, ya que no van a tras persista el agente infeccioso; a actuar. Entonces, el ligando deser útiles. Los timocitos también se ahora bien, una vez desaparecida la Fas presente en las células activadasautodestruyen si sus receptores se infección, las células deben morir. Si se une al Fas que hay en la mismaunen con mucha fuerza a moléculas tal no ocurriera, se acumularían y célula o en otra célula T activada, enpresentes en el timo. Una unión de originarían una inflamación crónica el sitio donde se ha desencadenadoese tipo es señal de que las células (con su correspondiente hinchazón la infección. Esa unión es la señalpueden más tarde atacar el tejido sano y fiebre) y, posiblemente, un estado para que las células portadoras dey destruirlo (autoinmunidad). de autoinmunidad. Fas sufran apoptosis. Por tanto, las Las células T maduras que lo- Se conocen dos formas de inducir la células T activas tienen unos pocosgren entrar en circulación permane- apoptosis de las células innecesarias. días para llevar a cabo su tareacen en estado latente, a menos que Uno de los mecanismos implica la (erradicar la infección), muriéndoseencuentren el antígeno identificable pérdida de factores de supervivencia; después.por receptores celulares. Las células en este caso, la desaparición de in-latentes, igual que los timocitos ymuchas células más, son sensibles aotros inductores del suicidio: rayos terleucina 2, un factor de las células T, cuando se ha eliminado el agente infeccioso. El segundo mecanismo H emos dicho ya que la sensibili- dad de los linfocitos T y otras células a diferentes inductores de laINVESTIGACIÓN Y CIENCIA, febrero, 1997 47
  • 5. INTERIOR DE LA CELULA4. INICIO DEL SUICIDIO CELULAR,en una recreación artística. El procesocomienza cuando la célula recibe una 2señal externa (1) o interna y esa señalse transmite, a través de una serie deintermediarios o transductores de señales(2), a los agentes de la destrucción. Estosagentes, que pertenecen a una familiade proteínas denominadas proteasas de 1 “ES HORA DE MORIR”tipo ICE, se activan en respuesta a laseñal (3). Las proteasas dañan a lascélulas de muchas maneras posibles,atacando su entramado estructural (4) 3 TRANSDUCTORESo activando enzimas que disgregan la AGENTE INDUCTOR DE SEÑALEScromatina nuclear (5).apoptosis puede depender del estadode las células en cada momento.Cuando se irradia con rayos X, las ENTRAMADO AGENTE DESTRUCTOR INTERIOR INACTIVO (PROTEASAcélulas T latentes mueren en seguida, DE LA CELULA DE TIPO ICE)pero no así las células T activas.Una unión fuerte entre un receptorde timocito y proteínas del timoprovoca la muerte, pero la uniónde los antígenos con las células Tmaduras circulantes provoca su ac-tivación. Más aún: algunos tipos ce- inducir el suicidio en muchos tipos asesinas las bombardean con dos tiposlulares son de por sí más proclives celulares. Si la célula hospedadora de proteínas que, juntas, asestan una la apoptosis que otros. ¿A qué se muere, se disgrega el virus con ella. golpe mortal. Una de las proteínasdeben tales diferencias? Por eso, ciertos virus han desarrollado (perforina) se inserta en la membrana Sospechamos que la evolución se estrategias para inhibir la apoptosis de la célula infectada. Allí, formalas ha arreglado para que las células de las células que infectan. un estructura parecida a un poro,irreemplazables, como las neuronas El virus de Epstein-Barr, agente que facilita la entrada de granzimasy las células del músculo esque- de mononucleosis y vinculado con [véase “Células asesinas”, por Johnlético, opongan mayor resistencia, linfomas en humanos, recurre a un Ding-E Young y Zanvil A. Cohn, enya que la pérdida de esas células mecanismo que se ha observado Investigación y Ciencia, marzo deacarrearía consecuencias nefastas para también en otros virus. En efecto, 1988]. Estas enzimas pueden activarel organismo. Por contra, las célu- produce sustancias que se parecen las proteasas de tipo ICE, induciendolas fácilmente sustituibles, como las a Bcl-2, inhibidor de la apoptosis. así la apoptosis. Pero si este intentosanguíneas, parecen más propensas Puede fabricar también moléculas que exterminador falla, los iones de cal-a morir ante la menor provocación. hacen que la célula hospedadora incre- cio que atraviesan los nuevos poros mente su propia síntesis de Bcl-2. Los pueden colaborar con las granzimas,S e percibe con creciente nitidez que la sensibilidad está moduladafundamentalmente por la proteína papilomavirus, una de las principales causas del cáncer cervical, inactivan o degradan la proteína p53, inductora produciendo una muerte necrótica. Ahora bien, la capacidad que tienen las células T de inducir apoptosis aBcl-2 y otras similares, como las de la apoptosis. Y los virus vacuna- diestro y siniestro, no sólo en lasBax y Bad. Unas moléculas bloquean les, similares a los utilizados como células infectadas, puede perjudicar ala apoptosis, otras la promueven. La vacuna de la viruela, elaboran una las células sanas que residen cerca deproporción entre aquéllas y éstas proteína que impide a las proteasas los tejidos infectados. Semejante dañocoadyuva a determinar la rapidez de tipo ICE llevar a cabo el programa indiscriminado ocurre porque muchascon que se va a producir la apop- de apoptosis, lo que sugiere que al- células del cuerpo portan en sus mem-tosis. Se desconoce, sin embargo, gunos virus humanos podrían hacer branas la proteína Fas, en especialel mecanismo de interacción entre lo mismo. De ahí que la búsqueda cuando se infectan ellas mismas olas moléculas implicadas y la ma- de terapias antivíricas se empeñe en sus vecinas. Si las células asesinasquinaria letal. hallar formas de bloquear la activi- llegan hasta las células infectadas, De la misma manera que la apop- dad de las moléculas antiapoptósicas el ligando de Fas que sobresale detosis es esencial para la supervivencia preparadas por los virus. la superficie de las células T puedede un organismo, su desregulación acoplarse con la proteína Fas presenteparece estar detrás de muchas patolo-gías, como las de etiología vírica. Una vez dentro de las células, los A fortunadamente para los huma- nos y otros animales, el sis- tema inmunitario posee sus propias en las células enfermas, poniendo en marcha la maquinaria apoptósica en las células infectadas. Esta actividadvirus intentan subvertir la maquinaria estrategias para contrarrestar esas ar- es útil y aumenta la eficacia de otrasde síntesis de proteínas y ponerla a timañas víricas. Una de las principa- tácticas inmunitarias para combatirsu servicio, para que sólo fabrique las les consiste en erradicar las células las infecciones. Pero el ligando deproteínas necesarias en la producción infectadas, utilizando para ello una Fas presente en las células T puedede más virus. Para desgracia del virus, subserie de linfocitos T denominados acoplarse con la proteína Fas que hayel mero acto de detener la síntesis citotóxicos, o células T asesinas. Tras en las células sanas vecinas e instarproteica de su hospedador basta para unirse a las células diana, las células también su suicidio. Se ha sugerido48 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, febrero, 1997
  • 6. NUCLEO 5 ENZIMA MODIFICADORA DE LA CROMATINA EN ESTADO INACTIVO 4 ENZIMA ACTIVA ENTRAMADO DAÑADO PROTEASA CROMATINA ACTIVAque ese efecto indiscriminado pudiera dado con un antígeno. algunas terapias contra el sida basadasser la explicación del daño grave que Cabe esperar que tal des- en la lucha contra la apoptosis.)los virus de la hepatitis infligen en pliegue de proteínas Fas les Aunque en los pacientes infectadosel hígado, aunque infecten a muy haga sufrir apoptosis prematuramente, con el VIH las células T coadyuvantespocas células hepáticas. cada vez que encuentran el ligando normales pueden verse inducidas al La inducción apoptósica de las de Fas en otras células (como en las suicidio por otras células inmunita-células sanas parece contribuir tam- células T ya activadas contra el VIH rias, en términos técnicos las célulasbién al hundimiento inmunitario que u otros microorganismos). Las células sanas no mueren por un proceso deatormenta a los enfermos de sida. En pueden poner en marcha también su autoinmunidad. Se dice que ocurrela gente que contrae el virus de inmu- propia muerte, sin recibir señales de autoinmunidad cuando los receptoresnodeficiencia humana (VIH), agente células activadas, si encuentran el an- antigénicos de las células inmunitariasdel sida, las células T coadyuvantes tígeno que sus receptores reconocen. reconocen antígenos específicos de lasmueren. Cuando esos linfocitos T Cuando se produce el reconocimiento células sanas y hacen que esas célulasdesaparecen, las células T citotóxicas antigénico, las células T fabrican que portan tales sustancias mueran.mueren también, ya que éstas nece- ligando de Fas. El ligando de estas Pero existen también enfermedadessitan las señales de crecimiento de células puede acoplarse con las mo- de autoinmunidad en las que se dalas células coadyuvantes para impedir léculas Fas que ella misma porta y apoptosis.la apoptosis. Cuando cae el número activar así el programa letal. Y lo que Si el cuerpo elimina de oficiode células T, disminuye a su vez la es peor, esas células T estimuladas los linfocitos autorreactivos, ¿cómocapacidad del cuerpo para luchar con- antigénicamente, que portan Fas y su puede presentarse la autoinmunidad?tra las enfermedades, especialmente ligando, pueden expandir el proceso La verdad es que el cuerpo permitelas infecciones víricas y parasitarias. de muerte celular prematura, indu- la circulación de algunos linfocitosSabemos que son muchas más las ciendo el suicidio celular a diestro dotados de una baja capacidad auto-células coadyuvantes que sucumben y siniestro. rreactiva. Esas células suelen encerrarque las que son infectadas con el No podemos descartar que los ra- poco peligro, pero pueden volverseVIH. Resulta también evidente que dicales libres de oxígeno desencaden, hiperactivas. Lo harán, por ejemplo,muchas de las células mueren pro- por su parte, el suicidio de las células si esos linfocitos reconocen tambiénbablemente por apoptosis. Pero se T exentas de virus. En los sidosos, algún antígeno foráneo (presente en al-desconoce el elemento que impulsa las células inflamatorias de los nó- gún microorganismo, o en la comida).a esa autodestrucción. dulos linfoides infectados producen Cuando tal acontece, proliferan y tales sustancias altamente reactivas, pueden llegar a atacar tejido sanoU na respuesta plausible estaría en el exceso de proteína Fas.Recuérdese que, en condiciones de que atentan contra el ADN y las membranas celulares. Los radicales libres causarán necrosis si provo- con redoblado entusiasmo. Las reacciones de autoinmu- nidad suelen ser autolimitadas.normalidad, las células T sólo fabri- can un daño excesivo, pero pueden Desaparecen cuando los antígenoscan proteína Fas funcional si llevan inducir apoptosis si el daño es más que las desencadenan se quitan deactivas unos días y se encuentran ya sutil. En apoyo de la tesis de los enmedio. En algunos casos, sin em-listas para morir. Pero las células radicales libres, se ha observado que bargo, los linfocitos autorreactivoscoadyuvantes de los sidosos pueden las moléculas capaces de neutralizar sobreviven más de lo que debieranacarrear en sus membranas grandes radicales libres previenen la apoptosis y continúan induciendo apoptosiscantidades de proteína Fas funcional, en células T obtenidas de pacientes en las células normales. Por loantes incluso de que las células hayan con sida. (Hoy se están estudiando que se ha observado en animalesINVESTIGACIÓN Y CIENCIA, febrero, 1997 49
  • 7. 5. LAS CELULAS T de los sidosos Así se activan en condiciones normalessufren apoptosis prematura, aunqueno estén enfermas. Cuando un virus las células T coadyuvantes...invade un tejido, las células T coadyu-vantes proliferan y ponen en marcha FRAGMENTOS 2 Las células T se activan si su receptor MICROBIANOS COMPLEJOuna respuesta inmunitaria contra el ANTIGENICO antigénico encaja con el antígeno, si unaintruso (arriba a la izquierda). Las molécula CD4 se une adecuadamente al com-células T mueren varios días después, plejo antigénico y si determinadas moléculasuna vez concluido el trabajo (arriba CELULA QUE se fijan también.a la derecha). En los pacientes in- PRESENTA CELULA T EL ANTIGENO COADYUVANTEfectados con VIH, virus responsable RECEPTOR INACTIVAdel sida, muchas células T sanas se ANTIGENICOsuicidan antes de que puedan pro-liferar y combatir la infección. Porqué lo hacen no está muy claro yaquí se muestra una de las muchas CD4posibilidades (abajo). 1 Se desencadena el mecanismo de activación de una célula T coadyuvante cuando una célula presentadora de antígenos ingiere a MICROORGANISMO un microorganismo, lo destroza y exhibe los fragmentos en la superficie.Así se puede inducir un exceso 3 La proteína Fas puede inducir lade apoptosis en las células T muerte inmediatamente si encuentrade los pacientes infectados con el VIH a una célula T activada que porte el ligando de Fas (no se muestra CELULA T aquí). Pero la célula puede morir sin COADYUVANTE necesidad de ese contacto; basta SANA con que reconozca a un antígeno CD4 y empiece ella misma a producir ligando de Fas. FAS LIGANDO DE FAS ANTICUERPO ANTI-VIHGP120 GP120LIBRE VIH 2 La unión hace que anticuerpos anti- VIH se fijen a dos CD4. Esa trabazón CELULA QUE PRESENTA1 La liberación de la proteína gp120 puede conmina a la célula al suicidio, quizá EL ANTIGENOprovocar un suicidio desmesurado de células T porque la induce a presentar prematu-coadyuvantes en los sidosos. Ese polipéptido ramente en su superficie proteína Fasse fija en las moléculas CD4. funcional.y humanos, parece que existe un de cómo viven y mueren las células mento, los únicos órganos y tejidosexceso de supervivencia de células T debería conducirnos a la creación trasplantables son aquellos cuyos an-autorreactivas en al menos dos sín- de estrategias que permitieran activar tígenos tipificadores de tejidos sondromes de autoinmunidad crónicos, selectivamente el programa letal en compatibles con los de los tejidosel lupus sistémico eritematoso y la los linfocitos específicos responsables de los receptores. La compatibili-artritis reumatoide. En otras pala- de las enfermedades de autoinmuni- dad debe ser alta, condición parabras, los linfocitos sufren muy poca dad. Pensamos, por ejemplo, en po- que el sistema inmunitario admitaapoptosis, y las células normales der enviar directamente una molécula el trasplante. Pero si se lograse quedemasiada. activadora de Fas (quizás el propio los órganos y tejidos que se donan ligando de Fas) a las articulaciones presentasen el ligando de Fas, podríanS e está investigando la posibilidad de que la larga vida de los lin-focitos autorreactivos tenga que ver artríticas, induciendo así la autoani- quilación de las células inmunitarias hiperactivas. resistir los ataques inmunológicos del hospedador y ser adecuados por tanto para el trasplante.con su producción de moléculas que Varios tipos de tejidos parecen En la autoinmunidad, las célulasbloquean la unión entre el ligando utilizar el ligando de Fas para no inmunitarias no mueren cuando sede Fas (presente en las otras células) ser víctimas de la autoinmunidad. supone que deberían hacerlo; en ely la proteína Fas de su superficie, Con el ligando de Fas en su su- cáncer son las células tumorales lasimpidiendo así que el ligando envíe perficie, células de testículo, ojo y que dejan de autosacrificarse. De he-mensajes de muerte a los linfocitos. posiblemen te cerebro inducen una cho, la definición del cáncer cada vezDe acuerdo con otras hipótesis, los lin- rápida apoptosis en cualquier célula se acerca más a la de una patologíafocitos evitarían la apoptosis porque T activada y portadora de Fas que en que se produce una excesiva pro-producen poco Fas o mucho Bcl-2, se le cruce por el camino. Se espera liferación de células y una pérdida deel inhibidor del suicidio. En cual- poder aplicar este descubrimiento a capacidad autodestructiva [véase “Asíquier caso, un mayor conocimiento los trasplantes de órganos. De mo- se produce el cáncer”, por Robert A.50 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, febrero, 1997
  • 8. pérdida sería devastadora para el cuerpo, pero ese escudo tiene un ...y así mueren precio. Si las células en cuestión se 3 La célula activada prolifera. Las células T ac- tornan cancerosas, engendran tumores tivadas también presentan en su superficie dos OTRA CELULA más agresivos. Protegidas por Bcl-2, tipos de moléculas, Fas y el ligando de Fas. ACTIVA tienen una probabilidad menor de FAS morir que otras células tumorales. FUNCIONAL En consecuencia, pueden ser más propensas a desarrollar metástasis CELULAS en tejidos que no suministran los MUERTAS factores de supervivencia sintetizados PASAN LOS DIAS por sus tejidos de origen. Consideremos los melanocitos, cé-LIGANDO 4 A los pocos días, Fas se lulas productoras de melanina. Este DE FAS FAS “MUERTE” puede unir al ligando de INMADURA Fas presente en la pigmento oscurece a otras células propia superficie celular de la piel y previene de los efectos o en la de otras células causados por la absorción de dosis CELULA T MAQUINARIA letales de luz solar. Si los melano- ACTIVA LETAL inmunitarias. El ligando de Fas envía entonces citos muriesen fácilmente, correrían instrucciones a la célula T peligro las otras células. Por ello, para que ponga en funcionamiento los melanocitos fabrican grandes la maquinaria letal y se autodestruya. cantidades de Bcl-2. Sin embargo, cuando los propios melanocitos re- 4 En las células “conminadas”, la unión con el de la maquinaria apoptósica de la sultan genéticamente dañados no son antígeno puede conducir a la muerte, porque el célula cuando el ADN sufre daños. tan propensos a suicidarse como las ligando de Fas se une entonces a la proteína En más de la mitad de todos los demás células de la piel, pero sí lo Fas que se ha vuelto funcional prematuramente, tumores sólidos, incluidos los de pul- son, cuando se vuelven malignos, y pone en marcha la orden de suicidio. Estas món, colon y mama, falta la proteína a formar tumores agresivos que se células estimuladas por el antígeno también pueden p53 o no es funcional. propagan con celeridad. inducir el suicidio en otras Las células que alcanzan el es- Los estudios sobre apoptosis han células. OTRA CELULA tado canceroso podrían eliminarse empezado también a aclarar la raíz “CONMINADA” por otros inductores apoptósicos. La de la resistencia que muchos tumo- tendencia de las células normales a res oponen a los efectos letales de suicidarse cuando les faltan sus fac- las radiaciones y la quimioterapia. tores de crecimiento normales o el Creíase, tiempo atrás, que esas te- contacto físico con sus vecinas cons- rapias causaban la destrucción del tituye, a buen seguro, un mecanismo foco tumoral, provocando la muerte “MUERTE” de defensa contra la metástasis; la necrótica de las células malignas. rápida activación de la apoptosis en Hoy sabemos que la muerte de esas las células tumorales que abandonan células suele resultar de la apoptosis, su tejido originario erradica presu- frecuentemente por la activación de CELULAS MUERTAS MAQUINARIA LETAL miblemente a muchas células metas- p53. Las células que carecen de p53 tásicas antes de que tengan alguna o que producen niveles elevados de probabilidad de desarrollarse. Pero la proteína inhibidora Bcl-2, pueden, Weinberg, en Investigación y Ciencia, las células cancerosas se las arreglan por tanto, volverse resistentes a los noviembre de 1996]. a veces para volverse insensibles a efectos de los tratamientos antican- Se desarrolla el cáncer cuando los efectos apoptósicos de la falta de cerosos. una célula acumula mutaciones en factores de crecimiento y la pérdida Se están investigando las posibili- varios de los genes que controlan de los contactos célula-célula. dades de las terapias genéticas para el crecimiento y la supervivencia vencer la resistencia a la apoptosis. de las células. Si una mutación es irreparable, la célula afectada suele autodestruirse antes de volverse po- O tras proteínas relacionadas con la apoptosis se han visto compro- metidas también en los estados malig- En los trabajos correspondientes se introduce un gen p53 normal en los cánceres que lo presentan dañado, tencialmente peligrosa. Pero si la nos. En varios tipos de cánceres, nos con el fin de restablecer la síntesis célula no muere, ella o sus descen- referimos a determinados linfomas, de proteína p53 normal. También se dientes pueden vivir lo suficiente se impide la muerte celular mediante han abordado las formas de impedir como para acumular mutaciones que una síntesis desmesurada de Bcl-2, que los genes Bcl2 hiperactivos pro- la lleven a dividirse sin control y la proteína inhibidora del suicidio. duzcan proteína Bcl-2. Otros enfoques originar metástasis, situación en que Y hay razones para sospechar que se han propuesto como meta impedir se desprenden del tumor original y algunos tumores se oponen a que Fas que las células reciban los factores establecen masas en puntos alejados envíe señales a la maquinaria letal, o de crecimiento específicos que pro- del mismo. producen ligando de Fas para evitar mueven su supervivencia. En muchos tumores, el daño ge- la apoptosis mediada por el sistema En contraste con el cáncer, donde nético parece que impide que se inmunitario. ocurre muy poca apoptosis, la muerte induzca la apoptosis, ya que sus Por extraño que parezca, ciertas celular que acompaña a las cardiopa- células han inactivado el gen que células normales fabrican niveles sus- tías isquémicas y los accidentes cere- cifra la proteína p53. Esta proteína, tanciosos de Bcl-2. Esta proteína brovasculares causados por el bloqueo recordemos, conduce a la activación parece proteger a las células cuya de uno de los vasos sanguíneos que INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, febrero, 1997 51
  • 9. alimenta un segmento del músculo varios agentes; entre ellos, los ra- cardíaco o el cerebro se debe, en dicales libres, niveles insuficientes buena medida, al suicidio celular. de factores de crecimiento nervioso En el corazón, el bloqueo diezma a y niveles excesivos de neurotrans- las células que dependían totalmente misores. Parece verosímil que una de los vasos sanguíneos obstruidos. combinación de esos factores pudiera Esas células mueren por necrosis, ser el responsable último de la au- en parte, porque son drásticamente todestrucción gradual de muchas cé- privadas del oxígeno y la glucosa lulas. Estudios con animales indican que necesitan para mantenerse y, en que una administración prolongada parte también, porque los iones de de factores de crecimiento nervioso calcio, que en condiciones normales podría actuar de protección contra se bombean fuera de la célula, pe- la apoptosis en esas condiciones. netran a raudales y alcanzan niveles La pérdida del control normal del tóxicos. Pero aquí no se acaba la mecanismo de la apoptosis pudiera destrucción. hallarse detrás de la retinitis pig- A los pocos días, las células que mentosa (una de las causas de la rodean la zona necrótica, y que ini- ceguera) y la osteoporosis. cialmente sobreviven porque siguen Nos encontramos todavía en las recibiendo alimentos procedentes pri meras fases de la investigación de otros vasos sanguíneos, pueden sobre la muerte celular, lo que signi- también morir. Muchas fallecen por fica que también están en sus etapas necrosis, alcanzadas por los radi- iniciales los esfuerzos empeñados en cales libres que se liberan cuando combatir las enfermedades mediante las células inflamatorias inundan la la intervención en el propio pro- zona muerta para eliminar el tejido ceso auto destructor. En ello andan necrótico. Pero otras muchas células, numerosos laboratorios farmacéuti- que han sufrido daños menos graves, cos, diseñando nuevos fármacos y se suicidan. Si el paciente es tratado comproban do la influencia sobre la y se restablece su flujo sanguíneo, supervivencia celular de otros ya se eleva el número de células que existentes. El conocimiento cada vez pueden morir por necrosis o apop- mayor de los procesos apoptósicos tosis: la reperfusión multiplica la estimulará sin duda las líneas de producción de radicales libres. investigación incoadas. Algo similar acontece en los acci- dentes cerebrovasculares. Las células más afectadas mueren por necrosis. Después, a los pocos días, la infla- mación y los agentes químicos que se BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA liberan de las células muertas (en par- APOPTOSIS: A BASIC BIOLOGICAL PHE- ticular el neurotransmisor glutamato) NOMENON WITH WIDE-RANGING IMPLI- provocan más necrosis y apoptosis en CATIONS IN TISSUE KINETICS. J. F. R. las células vecinas. Las células que Kerr, A. H. Wyllie y A. R. Currie en British Journal of Cancer, vol. desaparecen lo hacen para siempre, 26, págs. 239-257; 1972. ya que ni las células del músculo cardíaco ni las neuronas se dividen en CELL DEATH MECHANISMS AND THE IMMUNE SYSTEM. Pierre Golstein, Da- el cuerpo adulto. El conocimiento de vid M. Ojcius y John D.-E Young los factores que provocan la muerte en Immunological Reviews, vol. 121, hística inherente a las cardiopatías, págs. 29-65; junio, 1991. accidentes cerebrovasculares y reper- APOPTOSIS AND PROGRAMMED CELL fusión, ha favorecido el desarrollo de DEATH IN IMMUNITY. J. John Cohen, nuevos tratamientos. En ese contexto, Richard C. Duke, Valerie A. Fadok podría restringirse la muerte celular y Karen S. Sellins en Annual Review mediante fármacos bloqueantes de of Immunology, volumen 10, págs. la producción de radicales libres o 267-293; 1992. mediante drogas inhibidoras de las THE FAS DEATH FACTOR. Shigekazu proteasas de tipo ICE. Nagata y Pierre Golstein en Science, vol. 267, págs. 1449-1456; 10 de marzo, 1995. H abrá que atribuir a la apoptosis el motivo de la muerte celu- lar que se registra en enfermedades REGULATORS OF CELL DEATH. Stanley J. Korsmeyer en Trends in Gene- tics. vol. 11, n.o 3, págs 101-105; marcadas por la pérdida progresiva marzo, 1995. de neuronas cerebrales, como las en- PROTEASE ACTIVATION DURING APOP- fermedades de Alzheimer, Parkinson, TOSIS: DEAD BY A THOUSAND CUTS? Hun ting ton y la esclerosis lateral Seamus J. Martin y Douglas R. Green en Cell, vol. 82, n.o 3, págs. amio trófica (enfermedad de Lou Ge- 349-352; 11 de agosto, 1995. hrig). Se desconoce la causa exacta de esa apoptosis. Se han propuesto52 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, febrero, 1997