Fisiopatologia
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Este documento describe la fisiopatología de la diabetes. Resume que la diabetes es un desorden metabólico caracterizado por hiperglicemia crónica que resulta de trastornos en la secreción y/o acción de la insulina. Explica factores de riesgo como la genética, el estilo de vida sedentario, y la programación metabólica temprana que puede condicionar un mayor riesgo de padecer diabetes u otras enfermedades en el futuro. Finalmente, revisa aspectos clave de la biosíntesis, secreción y acción
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Fisiopatologia
- 1. FISIOPATOLOGIA DE LA DIABETES DRA. MIRIAM BERENICE GONZÁLEZ IBARRA Médico Cirujano Especialista en Diabetes Biomedicina Molecular, Genética de la DT2 Educador en Diabetes Mayo 2014
- 2. DEFINICIÓN American Diabetes Association. Diabetes Care 2010;33:Supplement 1 Desorden metabólico de etiología múltiple, caracterizado por hiperglicemia crónica con alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos, grasas y proteínas, que resulta de trastornos en la secreción y/o en la acción de la insulina.
- 4. Distinta prevalencia según etnia: ejemplo EEUU -15% estadounidenses nativos (indios y nativos de Alaska) -8.7% blancos no hispanos Islas del Pacífico India y EEUU Rusia México DIABETES TIPO 2 Escandinavia (incid. anual: 35/100000) Europa y EEUU (8-17/100000/año) Cuenca del Pacífico (China, Japón) DIABETES TIPO 1 Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diabetes Care 27:1047-1053, 2004 DM tipo 1DM tipo 1 DM tipo 2DM tipo 2
- 7. PREVALENCIA TOTAL POR RAZA / GRUPO ÉTNICO CAUCÁSICOS NO HISPANOS NEGROS NO HISPANOSNEGROS NO HISPANOS ESTADOUNIDENSES LATINOSESTADOUNIDENSES LATINOS NATIVOS NORTEAMERICANOS / NATIVOS ALASKANATIVOS NORTEAMERICANOS / NATIVOS ALASKA 13.1 millones u 8.7% 3.2 millones o 13.3% 1.8 veces mas propensos MEXICANO-AMERICANOS: Son 1.7 veces propensos 18,000 (15.1%) veinte años o más tienen diabetes Caballero E, Himes JH, Lohman T, Davis S, Stevens J, Evans M, et al. Body composition ,overweight and diabetes in American communities. Am J Clin Nutr 2003;78:308-312.
- 8. PIMAS* 6.3% hombres 10.3 Mujeres Distribución de etnias con datos de DT2Distribución de etnias con datos de DT2 Mazatecos 1.6% Hombres 2.2% Mujeres Zapotecos 8.1% Castro S, Escobedo P *www.facmed.unam.mx/pinst/abp/problemas/problema_02.pdf Tepehua 3.3% Embriz A Tepehuana 13% Guerrero-Romero Maya 11% García Escalante 7.6 millones 4º lugar mundial EPIDEMIOLOGÍA EN MÉXICOEPIDEMIOLOGÍA EN MÉXICO Poca prevalencia
- 9. ETIOLOGÍA HÁBITOS HIGIÉNICO-DIETETICOS SEDENTARISMO Defectos en: -Receptor de la insulina - Síntesis de glucógeno -Oxidación de la glucosa DIABETES URBANIZACIÓN
- 10. Programación Metabólica Existe un concepto adicional y es el de prevenir enfermedades a futuro mediante la llamada Programación Metabólica Temprana. Existe un concepto adicional y es el de prevenir enfermedades a futuro mediante la llamada Programación Metabólica Temprana. En la década de los setenta determinaba que las madres debían alimentar adecuadamente a sus hijos para evitarles la desnutrición y que ganaran peso y talla.
- 11. Programación… • La inducción, detección o alteración del desarrollo de una estructura. • El establecimiento de un sistema fisiológico por medio de la estimulación o la agresión precoz actuando en un periodo sensible. En 1991 Alan LucasEn 1991 Alan Lucas “Programación”“Programación”
- 12. Periodos sensibles en el ser humano… • Se considera a la etapa intrauterina neonatal, lactancia y periodos críticos del desarrollo.
- 13. Metabolismo • Las adaptaciones mas importantes ocurren ante la restricción de nutrientes • Las adaptaciones mas importantes ocurren ante la restricción de nutrientes R= CATABOLISMOR= CATABOLISMO Ocurre optimizando los nutrientes en órganos vitales Ocurre optimizando los nutrientes en órganos vitales
- 14. Gluckman et al Los cambios en el crecimiento y en el metabolismo que se originan en la vida fetal • una información en función del ambiente materno que le preparará para la vida postnatal Si la situación contraria ocurre y frente a una información de escasez se encuentra un ambiente de abundancia se generan las condiciones para la aparición de enfermedades Crónicas Si la situación contraria ocurre y frente a una información de escasez se encuentra un ambiente de abundancia se generan las condiciones para la aparición de enfermedades Crónicas Si el ambiente con el que se encuentre coincide con la información recibida nos encontramos adaptación. Barker DPJ. Fetal programming: influences on development and disease in later life. NIH Monograph Series. New York. Marcel Dekker, 2000.
- 16. INDIVIDUOS CON GENOTIPO AHORRADOR INDIVIDUOS CON GENOTIPO AHORRADOR SOCIEDAD TRADICIONAL SOCIEDAD MODERNA http://mono_obeso.typepad.com/photos/sedentarismo_evolucin_y_p/imagen18.png -Pocas grasas saturadas -Actividad física elevada - Alta ingesta de HC -Sedentarismo ALTERACIONES METABÓLICAS MÁXIMA EFICACIA METABOLICAMÁXIMA EFICACIA METABOLICA -Reducción de tamaño y fuerza muscular -Menor capacidad muscular de oxidar glucosa y ácidos grasos -Insulinoresistencia -Disbalance energético ENFERMEDAD EXPRESIÓN GENETICA ANORMALEXPRESIÓN GENETICA ANORMALEXPRESIÓN GENETICA CORRECTAEXPRESIÓN GENETICA CORRECTA -Aumento de tamaño y fuerza muscular -Mayor capacidad muscular de oxidar glucosa y ácidos grasos -Mejor sensibilidad a la insulina -Balance energético FENOTIPO QUE PERMITE LA SUPERVIVENCIA Y LA ENFERMEDAD FENOTIPO QUE PERMITE LA SUPERVIVENCIA Y LA ENFERMEDAD SUPERVIVENCIASUPERVIVENCIA
- 17. A lo largo de la evolución…
- 18. RecombinaciónRecombinación Crecimiento de la poblaciónCrecimiento de la población Flujo de genes Selección naturalSelección natural MutacionesMutaciones
- 19. VARIABILIDAD GENETICA ESTRUCTURA GÉNICA POBLACIONAL EN MÉXICO
- 20. Programación y epigenética • Mecanismos: 1) alteración en las proteínas de la cromatina que intervienen en el plegamiento del DNA durante la transcripción. 2 )modificación en el grado de metilación de las bases nucleótidicas del DNA. • el estudio de los cambios heredables en la función de los genes
- 21. Malnutrición + Medioambiente + carga genética -Alteraciones cardiovasculares - Obesidad - Diabetes - Dislipidemias
- 22. Enfermedades cardiovasculares • Disminuye la cantidad de elastina en los vasos sanguíneos • Menor producción de miocitos • Alteraciones genéticas: • KCNJ1
- 23. Whincup PH, Kaye SJ, Owen CG, et al. Birth weight and risk of type 2 diabetes: a systematic review. JAMA 2008; 300: 2886-97.
- 24. DIABETES • Menor cantidad de células beta • La asociación con el bajo peso es independiente de las influencias del estilo de vida posterior insuficiencia uteroplacentaria : - Cambios adaptativos encaminados a garantizar la supervivencia insuficiencia uteroplacentaria : - Cambios adaptativos encaminados a garantizar la supervivencia producir alteraciones permanentes en la estructura y la función de determinados órganos y sistemas y condicionar un riesgo aumentado de padecer enfermedad metabólica o cardiovascular años más tarde. producir alteraciones permanentes en la estructura y la función de determinados órganos y sistemas y condicionar un riesgo aumentado de padecer enfermedad metabólica o cardiovascular años más tarde.
- 27. • 1962 James Neel Gene ahorrativo “thrifty gene”
- 28. INDIOS PIMA Prevalence of type 2 diabetes among Pima Indian adults, Arizona, aged 20 to 24, by diabetes status of the mother during pregnancy. A prediabetic mother is one who develops diabetes after delivery. Data from Pettitt et al, 1988 Porcentajedediabetesentrelos adultosde20-24años
- 29. GENES DE SUSCEPTIBILIDAD A DT2
- 30. Estrategias para la identificación de genes relacionadosEstrategias para la identificación de genes relacionados Análisis de Ligamiento (linkage) Genes candidatos (vías metabólicas/ modelos animales) GWAS (Estudios de asociación al genoma completo) 2000 PPARG 2003 KCNJ11 2006 HNF1β WFS12006 TCF7L2 * 2007 FTO HHEX SLC30A8 CDKAL1 CDKN2A/2B IGF2BP2 JAZF1 CDC123 TSPN8 THADA ADAMTS9 NOTCH2 KCNQ1 Asociación caso-control Prokopenko, Cell, 2008.Prokopenko, Cell, 2008. GWAS- eQTL Modelaje de redes biológicas OR Interacciones génicas
- 31. La variación de la CAPN-10 en el intrón 3 (SNP43, G/A) se asocia con tres veces mayor riesgo a padecer diabetes en México-Americanos y un incremento en el riesgo a padecer diabetes en poblaciones del norte de Europa.(1) La variación de la CAPN-10 en el intrón 3 (SNP43, G/A) se asocia con tres veces mayor riesgo a padecer diabetes en México-Americanos y un incremento en el riesgo a padecer diabetes en poblaciones del norte de Europa.(1) (1)Evans et al, . Am J Hum Genet. 2001 Sep;69(3):544-52, Fullerton et al, Am J Hum Genet. 2002 May;70(5):1096-106, Garant et al, 2002, Fingerlin et al, Diabetes 2002, 51:1644-1648, Cassell et al, Diabetes 2002, 51:1622-1628, Horikawa et al,. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88:244-247 ). CAPN-10 y Diabetes Tipo 2CAPN-10 y Diabetes Tipo 2 Los polimorfismos más relevantes son las variantes en los sitios 43, 19 y 63. Los polimorfismos más relevantes son las variantes en los sitios 43, 19 y 63. Asociación de CALP10 como un marcador de asociación para DT2 en pacientes mexico americanos (NATURE GENETICS 2000;26(2):135-137) Asociación de CALP10 como un marcador de asociación para DT2 en pacientes mexico americanos (NATURE GENETICS 2000;26(2):135-137) ANALISIS DE LIGAMIENTO: DT2 14% MEXICO- AMERICANOS 6% OTROS GRUPOS ÉTNICOS
- 32. Clasificación de Diabetes I- Diabetes tipo 1 - Autoinmune - Idiopática II-Diabetes tipo 2 III-Otros tipos específicos de diabetes - Defectos genéticos de la función de la célula β (MODY) - Defectos genéticos de la acción de la insulina - Enfermedades del páncreas exócrino - Endocrinopatías - Inducida por tóxicos o agentes químicos - Infecciones - Formas poco comunes de diabetes inmunomediada - Otros sindromes genéticos asociados ocasionalmente con DM IV- Diabetes Gestacional Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. American Diabetes Association Diabetes Care, Volume 35, Supplement 1, January 2012
- 33. Criterios Actuales para el diagnóstico de Diabetes Criterios Actuales para el diagnóstico de Diabetes
- 34. Criterios Actuales para el diagnóstico de Diabetes Criterios Actuales para el diagnóstico de Diabetes • A1C >= a 6,5% • Glucosa en ayunas mayor o igual a 126 mg/dl • Glucosa en plasma a las 2 horas mayor o igual a 200 mg/dl durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa • En un paciente con síntomas clásicos de hiperglucemia o crisis hiperglucémica: glucemia mayor o igual a 200 mg/dl.
- 35. BIOSÍNTESIS, SECRECIÓN Y ACCIÓN DE LA INSULINA
- 36. LAS CELULAS BETA Y LA INSULINA Síntesis de Insulina GEN RESPONSIBLE: cromosoma 11, brazo corto http://www.biotech.bioetica.org/images/cromosoma11.jpg
- 38. http://articulosdemedicina.com/wp-content/uploads/2008/07/paste22.jpg SECRECIONSECRECION FASE TEMPRANAFASE TEMPRANA FASE TARDIAFASE TARDIA PM: 3-5 mns DM: 10 mns Duración: 4 hrs Producción Continua
- 39. Secreción La secreción de insulina está regulada por la interacción de Interaccion de sustratos Interaccion de sustratos HormonasHormonas Sistema nervioso autónomo Sistema nervioso autónomo La glucosa, aminoácidos (arginina y leucina), cetoácidos y ácidos grasos El parasimpático la estimula y el simpático la inhibe. Inhibidores: adrenalina, noradrenalina y somatostatina *Ejercen su efecto modulando el metabolismo del inositol en la membrana, generando diacyl glicerol, que regula la activación de las proteinkinasas. Enterohormonas “incretinas” entre las que destaca el GLP-1 y el GIP Secretados en las células L del ileon y K del yeyuno. Son importantes reguladores de la hiperglicemia postprandial.
- 40. SECRECION FISIOLÓGICA BASAL PULSÁTILPULSÁTIL Cantidad de Insulina: 0.75 y1.5 UI/h (18 a 36 UI/24 horas), representa el 50% del total de la insulina en 24 horas, el 50% restante corresponde a la insulina secretada en respuesta a los alimentos. Ocurre en ausencia de cualquier estímulo exógeno Sucede cada 5 a 8 minutos y cada 90 a 150 minutos principal función la utilización y almacenamiento de los nutrientes producidos por los alimentos: glucógeno en el hígado y músculo; triglicéridos en el tejido graso; síntesis de proteínas y producción de energía (ATP).
- 41. BASAL
- 42. DELTA SOMATOSTATINASOMATOSTATINA Su principal efecto es modular la absorción intestinal de sustratos, ya que inhibe las funciones endocrinas, exocrinas y motoras del tracto gastrointestinal. * Efecto inhibidor sobre el glucagón e insulina* Efecto inhibidor sobre el glucagón e insulina
- 44. Diabetes Tipo 1
- 45. Diabetes tipo 1: EtiopatogeniaDiabetes tipo 1: Etiopatogenia Diabetes tipo 1Diabetes tipo 1 Factores genéticos Factores inmunológicos Factores ambientales Destrucción de célula beta déficit de insulina Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010
- 46. Diabetes Tipo 1: EtiopatogeniaDiabetes Tipo 1: Etiopatogenia * Concordancia en gemelos idénticos: 30-70% * Principalmente: región HLA de cromosoma 6 (polimorfismos HLA: 50% del riesgo genético de DM tipo 1) - HLA DR3 y/o HLA DR4 - HLA DQA1*0301, DQB1*0302, DQB1*0201 (40% niños Dt 1) - Protectores: HLA DQA1*0102, DQB1*0602 * Otros loci genéticos (ej. polimorfismos promotor gen de insulina) * Riesgo x 10 en parientes: - 3-4% si progenitor tiene DT1 - 5-15% si hermano tiene DT1 Diabetes tipo 1Diabetes tipo 1 Factores genéticos Factores inmunológicos Factores ambientales Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010
- 47. * DT1 idiopática: sin marcadores inmunes. -Déficit de insulina con tendencia a cetosis. -Ascendencia afroamericana o asiática. * DT1 inmunomediada: - I. celular: “insulitis” por linfocitos T CD8+ activados y macrófagos Mayor riesgo de otros trastornos autoinmunes Factores genéticos Factores inmunológicos Factores ambientales Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010 Diabetes tipo 1: EtiopatogeniaDiabetes tipo 1: Etiopatogenia Diabetes tipo 1Diabetes tipo 1
- 48. * Ninguno demostrado * Hipótesis - Virus (Coxsackie, rubéola) - Exposición precoz a proteínas de leche de vaca - Exposición a organofosforados, bencenos Factores genéticos Factores inmunológicos Factores ambientales Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010 Diabetes tipo 1: EtiopatogeniaDiabetes tipo 1: Etiopatogenia Diabetes tipo 1Diabetes tipo 1
- 49. Pérdida del 1er pico de secreción de insulina TIEMPO Historia Natural en el Desarrollo de Dt1MASADECÉL.BETA DIABETES “PRE”- DIABETES PREDISPOSICION GENETICA INSULITIS DAÑO BETA CELULAR DIAGNÓSTICO DE DIABETES Anticuerpos positivos Predisposición genética G. Eisenbarth, NEJM, 1986
- 50. Diabetes tipo 1 FisiopatologíaDiabetes tipo 1 Fisiopatología Infecciones, pubertad… ““LUNA DE MIEL”LUNA DE MIEL” Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010
- 52. LADA (Latent Autoinmune Diabetes of the Adult) • No aparece en la clasifición de la ADA • Pacientes adultos • No insulinorrequirientes en el comienzo de su enfermedad • Marcadores autoinmunes presentes • Con progresión a la dependencia de insulina Diferenciar de Diabetes tipo 2 con fracaso secundarioDiferenciar de Diabetes tipo 2 con fracaso secundario
- 53. BÚSQUEDA DE LADA
- 54. Genotipificación del HLA DQβ Estudio genético ICA 512A AGAD 65 IAA Zn T8 Marcadores inmunológicosMarcadores inmunológicos Evaluación de la reserva pancreática de insulinaEvaluación de la reserva pancreática de insulina Péptido C basal y prueba de glucagon Detección Precoz ?????
- 55. Diabetes Tipo 2Diabetes Tipo 2
- 56. Diabetes tipo 2: EtiopatogeniaDiabetes tipo 2: Etiopatogenia Diabetes tipo 2Diabetes tipo 2 Factores genéticos Factores ambientales Resistencia a la insulina Secreción anormal de insulina Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010
- 57. * Gran componente genético * Concordancia en gemelos idénticos: 70-90% * Ambos progenitores afectos riesgo hasta 40% en descendencia * Muchos familiares de 1º grado de D tipo 2: resistencia a la insulina * Enfermedad poligénica, aún no identificado por completo los genes implicados D tipo 2D tipo 2 Factores genéticos Factores ambientales Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA. Diabetes Care January 2010 Diabetes tipo 2: EtiopatogeniaDiabetes tipo 2: Etiopatogenia * Obesidad: 80-90% de diabéticos tipo 2 * Envejecimiento * Inactividad física * Dietas hipercalóricas
- 58. De la comida proviene la glucosa
- 59. Al comer el páncreas produce la Insulina Páncreas Insulina
- 60. La Insulina disminuye la producción del glucosa por el hígado Hígado Glucosa
- 61. La insulina permite que la Glucosa sea utilizada por el músculo Músculo
- 62. Así se obtiene energía
- 63. La insulina permite que la Glucosa sea utilizada en las células grasas
- 64. Las células grasas almacenan Glucosa
- 65. Si no hay insulina, o hay resistencia a la acción de la insulina, la glucosa no se puede meter al músculo y a otras células
- 66. NO HAY ENERGIA y hay desgaste metabólico
- 67. Se acumula glucosa en sangre Hiperglucemia
- 68. Historia Natural de diabetes tipo 2 : una enfermedad progresiva Glucosa Post-prandial Tolerancia a la glucosa anormal Resistencia Insulina Aumento de resistencia a insulina Glucosa en ayunas Hiperglucemia Secreción de Insulina Hiperinsulinemia, Falla célula beta Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota. Normal IGT Diabetes tipo 2 10–15 años
- 69. Progresión de diabetes tipo 2 Enfermedad Micro y macrovascular Diabetes tipo 2 Hiperglucemia Hiperinsulinemia Resistencia Insulina Resistencia a insulina Compensada Tolerancia de glucosa Normal Alteración Tolerancia Glucosada (IGT) Edelman S. Type II Diabetes Mellitus. Advances in Internal Medicine vol 43: Mosby Year Book 1998: 449-500 Disfunción célula β Genética Ambiental AmbientalGenética
- 71. MODY • Aparece antes de los 25 años de edad. • Se presenta en tres o más generaciones de la misma familia. • Diabetes monogénica con herencia autosómica dominante (50% de probabilidades de tener un hijo con diabetes tipo MODY). • Buena respuesta al tratamiento con dieta o medicación oral por lo menos durante dos años.
- 72. MODY = Maturity Onset Diabetes of Young
- 73. MODY • Alteración en la secreción de insulina. • Enfermedad de tipo monogénica – MODY 1: gen del Factor Nuclear Hepático 4α cromosoma 20q (HNF 4α-MODY 1). – MODY 2: gen de la enzima Glucoquinasa cromosoma 7p (GCK-MODY 2). – MODY 3: gen del Factor Nuclear Hepático 1α cromosoma 12q (HNF 1α - MODY 3). – MODY 4: Gen del Factor Hepático 1β (cromosoma 17) – MODY 5: gen del Factor Promotor de la Insulina-1 en el cromosoma 13q (IPF-1). – MODY 6: factor de transcripción NeuroD1 cromosoma 2 Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. American Diabetes Association Diabetes Care, Volume 35, Supplement 1, January 2012
- 74. Diabetes gestacional (DG) • La DG ha sido definida como cualquier grado de intolerancia a la glucosa que se inicia durante el embarazo. • Prevalencia 7% varía entre 1 y 14% dependiendo de la población estudiada y el criterio diagnóstico utilizado.
- 75. Diagnóstico de Diabetes Gestacional American Diabetes Association (ADA) • El diagnóstico de diabetes gestacional se realiza cuando se excede alguno de los siguientes valores de glucosa en plasma • Ayunas: 92 mg/dl • 1 h: 180 mg/dl • 2 h: 153 mg/dl Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. American Diabetes Association Diabetes Care, Volume 35, Supplement 1, January 2012 Se realiza la determinación entre la semana 24 y 28 de embarazo, en caso de ser negativa y de presentar factores de riesgo se repite entre las semana 31 y 33. Se realiza con 75 gr de glucosa anhidra disuelta en 375 cc de agua, a ser ingerida en 5 minutos.
- 76. CONCLUSIONES El crecimiento fetal de la propia madre y su dieta y composición corporal antes y durante el embarazo juegan un papel clave en la programación de la salud futura de sus hijos. Pero todavía carecemos de suficientes datos clínicos para recomendar cambios en las recomendaciones alimentarias a las embarazadas. Estudios epigenéticos en poblaciones indígenas y mestizas mexicanas Alimentación balanceada .- CALIDAD Y CANTIDAD .- PILAR para los procesos regulatorios del metabolismo. FISOPATOLOGIA NUEVOS DESCUBRIMIENTOS……
- 77. GRACIASDRA. MIRIAM BERENICE GONZALEZ IBARRA FB: Dra Zucaritas Ibarra Mail: drabereibarra@gmail.com
Editor's Notes
- A partir de 1940 empezaron a reportarse casos de diabetes en las comunidades indígenas de Norteamérica .
- Existe una considerable variabilidad geográfica en la incidencia de DM tipo 1 y 2. La tasa más alta de diabetes tipo 1 se encuentra en Escandinavia, con una incidencia anual de 35 casos/100000 habitantes, siendo ésta 10 veces mayor a la de países como China y Japón. En una situación intermedia se encuentran Europa y Estados Unidos, con una frecuencia intermedia (8-17/100000 habitantes por año). Se cree que buena parte del aumento del riesgo de DM tipo 1 es reflejo de la frecuencia de alelos del antígeno leucocítico humano (HLA) de alto riesgo en grupos étnicos de distintas zonas geográficas. La prevalencia de diabetes tipo 2 es máxima en determinadas islas del Pacífico, intermedia en países como India y Estados Unidos y relativamente baja en Rusia. Es probable que esta variabilidad se deba tanto a factores genéticos como ambientales. La prevalencia también varía entre las distintas etnias de un país determinado. En 2005 en EEUU, la prevalencia de DM era de un 15% en estadounidenses nativos (indios y nativos de Alaska) y de un 8.7% en blancos no hispanos.
- Caucásicos no hispanos: 13.1 millones u 8.7% de todos los caucásicos no hispanos de veinte años o más tienen diabetes. Negros no hispanos: 3.2 millones o 13.3% de todos los negros no hispanos de veinte años o más tienen diabetes. Después de realizar correcciones relacionadas con diferencias de edad de la población, las personas negras no hispanas son 1.8 veces más propensas a tener diabetes que las caucásicas no hispanas. Estadounidenses hispanos/latinos: Origen mexicano –el mayor sub-grupo de hispanos/latinos: Son 1.7 veces tan propensos a tener diabetes como los caucásicos no hispanos. No existen datos suficientes disponibles para obtener estimaciones de la prevalencia total de la diabetes (diabetes con y sin diagnóstico) en otros grupos hispanos/latinos. Nativos norteamericanos y nativos de Alaska: En el año 2003, 99,500 o 12.8% de los nativos norteamericanos y nativos de Alaska de veinte años o más que reciben atención del IHS (Indian Health Service, Servicio de Salud Indígena) presentan un diagnóstico de diabetes. 118,000 (15.1%) de los aborígenes norteamericanos y nativos de Alaska de veinte años o más tienen diabetes (con y sin diagnóstico). Los nativos de Alaska son 2.2 veces tan propensos a tener diabetes como las personas caucásicas no hispanas.
- Como por ejemplo los genes…
- Esto tiene una explicación…..los factores geneticos tienen una gran importancia desde el punto de vista evolutivo, en donde nosostros contamos un genotipo ahorrador, el cual en su momento nos proporciono de la supervivencia, es decir nos preparo para las épocas de sequia o poco alimento . Con la sociedad modernizadaPero el genotipo ahorrador no ha tenido tiempo de evolucionar al ritmo del cambio en los cambios nutricionales y culturales ocurridos en los últimos años. Por eso el sedentarismo, el exceso de calorías en nuestra alimentación, el abuso de hidratos de carbono de absorción rápida (de elevado índice glucémico) y el exceso de grasas saturadas son circunstancias que nos alejan del diseño elaborado a lo largo de millones de años de evolución y en consecuencia derivan en enfermedad
- Por lo que muchos de esos genes estan involucrados con vias metabolicas, etc….
- PuedNo obstante, el LD esta íntimamente relacionado con los factores demográficos y poblacionales, tales como la estructura genética y la contribución de diferentes cargas ancestrales (Amerindio, Europeo y Africano) de forma asimétrica (admixture). e haber factores que alteren el LD. Entre ellos… Deriva genética Cambio de frecuencia alélica de una generación a otra dentro de una población como consecuencia del muestro de un número finito de genes, lo cual es inevitable en todas las poblaciones de tamaño finito. Cuanto menor es la población, mayor es la deriva genética, con el resultado de la pérdida de algunos alelos y de la reducción de la diversidad genética. De ahí la importancia de minimizar la deriva genética como medio para favorecer la conservación de recursos genético
- A partir de 1940 empezaron a reportarse casos de diabetes en las comunidades indígenas de Norteamérica .
- cambiar
- El gen responsable de la síntesis está en el brazo corto del cromosoma 11
- . El primer péptido de su síntesis es la "pre-proinsulina". En el retículo endoplásmico se pliega espacialmente con 2 puentes disulfuros, formándose la "proinsulina". En el Golgi se estructura una membrana alrededor de un número de moléculas, constituyéndo un gránulo. Por la acción de enzimas proteolíticas la pro-insulina genera cantidades equimolares de insulina y péptido C. Adicionalmente, existe captación de zinc, formándose moléculas de zinc-insulina. La progresión de los gránulos hacia la membrana plasmática se hace a través de microtúbulos impulsados por filamentos ciliares contráctiles y gradientes de potencial electroquímico. Los gránulos se fusionan a la membrana celular y son secretados por exocitosis. La insulina en forma de monómeros, junto al péptido C, son difundidos hacia los capilares en forma equimolar. También existe una pequeña secreción de proinsulina (10% de la insulina)
- La concordancia de este tipo de diabetes en gemelos idénticos oscila entre 30 y 70%, lo que indica que existen factores implicados, puesto que si fuera una enfermedad puramente genética, la tasa de concordancia sería del 100%. El principal factor genético en el que reside la susceptibilidad para la DM tipo 1 parece ser el locus de histocompatibilidad HLA del cromosoma 6. Los polimorfismos en el HLA parecen ser responsables de hasta el 50% del riesgo genético de padecer diabetes tipo 1. La mayoría de los individuos con DM tipo 1 tienen el haplotipo HLA DR 3, HLA DR 4 o ambos. Sin embargo, existen otros haplotipos más fuertemente asociados con esta diabetes: DQA1*0301, DQB1*0302 y DQB1*0201. Están presentes en el 40% de los niños con diabetes tipo 1 pero también en un 2% de población normal, por lo que muchas personas con haplotipos predisponentes no terminan por desarrollar diabetes. Además, se sabe que, como mínimo 10 loci genéticos diferentes contribuyen a la susceptibilidad de mostrar DM tipo 1 (entre los recién identificados están los polimorfismos en la región del promotor del gen de la insulina, gen CTLA-4, el receptor de IL-2, IFIH1 y PTPN22). También existen genes que brindan protección contra la aparición y evolución de la enfermedad. Los haplotipos DQA1*0102, DQB1*0602 son excepcionales en diabéticos tipo 1 y parecen proteger contra dicha patología. El riesgo de DM tipo 1 se multiplica por 10 en parientes de individuos afectos, aunque el riesgo es relativamente bajo (3-4%) si el progenitor tiene DM tipo 1 y mayor (5-15%) si la presenta un hermano. En consecuencia, muchos sujetos con DM tipo 1 carecen de antecedentes familiares de esta enfermedad.
- Los individuos con DM tipo 1 idiopática carecen de marcadores inmunes que indiquen la presencia de un proceso destructivo autoinmune de las células beta. Sin embargo, desarrollan déficit de insulina y son propensos a la cetosis. La mayoría de estos pacientes son de ascendencia afroamericana o asiática. En los individuos con DM tipo 1 inmunomediada, en la destrucción de las células beta participa probablemente tanto la inmunidad celular como la humoral, aunque no se conoce el mecanismo preciso de la muerte de estas células. Los linfocitos T citotóxicos activados y los macrófagos infiltran los islotes pancreáticos produciendo una “insulitis”. Los autoAc contra las células de los islotes (ICA) son una combinación de diferentes anticuerpos dirigidos contra moléculas del islote como GAD (descarboxilasa del ácido glutámico), insulina e IA-2/ICA-512 (una fosfatasa de proteín-kinasa). Sirven como marcadores del proceso autoinmune de la DM tipo 1 inmunomediada y su determinación puede ser útil para clasificar el tipo de diabetes como 1 y para identificar individuos no diabéticos con riesgo de padecer la enfermedad. A pesar de esto, su determinación en individuos no diabéticos queda limitado al campo de la investigación, puesto que no se ha aprobado ningún tratamiento para prevenir el desarrollo de esta enfermedad. Los ICA están presentes en la mayoría (>75%) de los individuos con reciente diagnóstico de DM tipo 1, en una minoría significativa de diabéticos tipo 2 recién diagnosticados (5-10%) y en ocasiones en embarazadas con diabetes gravídica (<5%). Estos autoAc junto con la presencia de un trastorno de la secreción de la insulina en la prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa, predicen un riesgo >50% de padecer DM tipo 1 en los 5 años siguientes; si no existe este trastorno en la secreción de la insulina, la presencia de ICA predice un riesgo a 5 años <25%. Estos individuos con diabetes tipo 1 inmunomediada son más propensos a otras enfermedades autoinmunes como la tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad de Addison, el vitíligo, la miastenia gravis…
- Se han señalado numerosos factores ambientales que desencadenarían el proceso autoinmune en sujetos genéticamente predispuestos, sin embargo ninguno de ellos se ha relacionado de manera concluyente. Ha resultado difícil identificar un desencadenante ambiental porque el suceso puede preceder en varios años al desarrollo de la diabetes. Entre los hipotéticos factores, se encuentran los virus (especialmente los Coxsackie y la rubéola), y la exposición precoz a proteínas de la leche de vaca y nitrosoureas.
- Los individuos con predisposición genética, tiene una masa normal de células beta en el momento del nacimiento, pero tras un estímulo ambiental comienzan a perderla por destrucción inmunitaria a lo largo de meses o años. En la mayoría de los individuos aparecen los inmunomarcadores tras el suceso desencadenante pero antes de que la enfermedad se manifieste en clínica. La masa celular empieza a declinar y se trastorna progresivamente la secreción de insulina, a pesar de mantenerse una tolerancia normal a la glucosa. La velocidad de declive es muy variable de un individuo a otro. Las características de la diabetes no se hacen evidentes hasta que se ha destruido la mayor parte de la masa de células beta (alrededor del 80%). En este punto, aunque existen todavía células beta residuales, son insuficientes para mantener la tolerancia a la glucosa. Los sucesos que desencadenan la transición entre la intolerancia a la glucosa y la diabetes franca se asocian a menudo a un aumento en las necesidades de insulina, como puede ocurrir durante las infecciones o en la pubertad. Tras la presentación inicial de la DM tipo 1, en el año o los 2 años siguientes, puede existir una fase de “luna de miel” durante la cual disminuyen las necesidades de insulina siendo posible incluso, aunque en raras ocasiones, prescindir de ella. Pero es una fase fugaz que desaparece cuando el proceso autoinmune termina por destruir las pocas células beta que quedan y el sujeto sufre un déficit completo de insulina.
- La DM tipo 2 tiene mayor componente genético, aunque el mecanismo de la herencia no es conocido. La concordancia en gemelos idénticos se sitúa en 70-90%. Los individuos con un progenitor afecto, tienen más riesgo; y si ambos progenitores están afectos, el riesgo en la descendencia puede alcanzar el 40%. En muchos familares de primer grado de diabéticos tipo 2 existe resistencia a la insulina, demostrada por una menor utilización de glucosa por el músculo esquelético. No se han identificado por completo los genes que predisponen a esta enfermedad, pero se habla de una enfermedad poligénica y multifactorial.
- This slide shows the temporal relationship between insulin resistance, insulin secretion and the development of diabetes. In the early stages, as insulin sensitivity falls, there is a compensatory increase in insulin secretion and the individual remains normoglycaemic. In the long term, as the beta-cells begin to fail, insulin secretion falls and abnormal glucose tolerance and hyperglycemia become apparent until frank type 2 diabetes develops. Reference International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.
- Type 2 diabetes usually remains undiagnosed for 4-7 years in the majority of patients due to the relative lack of symptoms in the earlier stages of the disease. Insulin resistance The development of insulin resistance is considered to be the primary initiating factor in the progression to type 2 diabetes. This inability in the body’s ability to respond to insulin may be predetermined by genetic defects and also influenced by environmental factors such as obesity and a sedentary lifestyle. Genetic factors include the background genome, a reduced insulin receptor count and a reduced ability of insulin to stimulate post-receptor signalling. Intracellular glucose transporters (GLUT), responsible for transmembrane glucose transport, may also be implicated resulting in impaired translocation of glucose from the circulation into cells. Furthermore, metabolic inefficiency (obesity), which may be both a genetic and environmental factor, is associated with elevated free fatty acid levels that cause peripheral and hepatic insulin resistance. Environmental factors include obesity, diet, lifestyle, age, stress, hormones, drugs, chronic infections and other diseases. Beta-cell dysfunction The pancreas is able to compensate for the effects of insulin resistance by increasing insulin secretion and glucose tolerance remains normal. However, high levels of insulin secretion in the long term eventually causes beta-cell dysfunction and the pancreas can no longer maintain its high secretion rate. Like insulin resistance, there may be both genetic and environmental factors that control the development of beta-cell dysfunction. Genetic factors include beta-cell mass, division, apoptosis, neogenesis’ expression of factors controlling insulin biosynthesis/secretion and environmental factors include neonatal and adult diet, infections and exocrine pancreatic disease. Beta-cell number is a critical determinant of the amount of insulin that is secreted by the pancreas. Patients with well established type 2 diabetes have been demonstrated to have a modest reduction (20-40%) in beta-cell mass that contributes to the loss of beta-cell function.1 However, a >80-90% decrease in beta-cell mass is required before sufficient insulinopenia develops to cause overt diabetes. It is therefore likely that other factors, in addition to beta-cell loss, must be responsible for the impaired insulin secretion observed in beta-cell dysfunction. This failure eventually leads to the development of frank diabetes and its associated microvascular and macrovascular complications. Reference 1. DeFronzo RA, Bonadonna RC, Ferrannini E. Diabetes Care 1992; 15: 318-354.