3. El elemento
desencadenante es la
destrucción autoinmune de
las células β de los islotes
pancreáticos, la cual
ocurre en períodos de
tiempo variables.
4. DIABETES TIPO 1 A
DIABETES TIPO 1 A ( AUTOINMUNE)
Autoanticuerpos positivos > 90%
Destrucción selectiva de células beta en
los islotes
Islotes que no presentan insulinitis ni
células beta=seudoatróficos.
5. Etapas de la Patogénesis
1.- Predisposición Genética 2.- Desencadenamiento de autoinmunidad
3.- Aparición de Ac’s 4.- Pérdida de la función de las céls β
5.- Destrucción total de las céls β 6.- Diabetes
6. Predisposición Genética
85% no tiene familiar con DM
Riesgo con un Familiar en 1er grado con
DM: Depende de la presencia de auto Ac’s.
95% de las DM1A: HLA DR3 ó DR4
9. Etapas de la Patogénesis
1.- Predisposición Genética 2.- Desencadenamiento de autoinmunidad
3.- Aparición de Ac’s 4.- Pérdida de la función de las céls β
5.- Diabetes 6.- Destrucción total de las céls β
10. Desencadenamiento de la
Autoinmunidad
Elementos ambientales desencadenantes:
Proteínas lácteas:
Albúmina sérica de bovino (BSA) posee un
péptido ABBOS análogo a ICA69 (identificado en
IDDM).
ABBOS sensibiliza al individuo → Inf. Viral
pancreática libera ICA69 (INFγ ↑ICA69) → Act. De
Linfo T memoria que reconocieron ABBOS→
INSULITIS
11. Desencadenamiento de la
Autoinmunidad
Elementos ambientales desencadenantes:
Rubeola Congénita: trastorna el desarrollo
de los Linf T (otras autoinmunidades) y simula un
auto Ag de los islotes.
Proteína P2-C del Coxsackie B: Homologo a
GAD65 (descarboxilasa del ácido glutámico)
12. Desencadenamiento de la
Autoinmunidad
Elementos ambientales desencadenantes:
Retrovirus endógenos: 100%
Rotavirus y enterovirus
Dietas carentes de proteínas Complejas.
13. Autoinmunidad
Auto Ag’s:
Ag’s citoplasmáticos totales: Evidenciados en cortes
congelados de páncreas humanos por IFI.
GAD65: enzima citoplasmática de los islotes y de
otras células neuroendocrinas.
ICA512/IA-2: Proteína citoplasmática de 40 kDa.
Fogrina o IA-2β: Proteína citoplasmática de 37 kDa.
Insulina
Carboxipeptidasa H
15. Etapas de la Patogénesis
1.- Predisposición Genética 2.- Desencadenamiento de autoinmunidad
3.- Aparición de Ac’s 4.- Pérdida de la función de las céls β
6.- Diabetes 5.- Destrucción total de las céls β
16. Expresión de Auto Ac’s
Ac’s contra las células de los Islotes: ICA’s
1974 – Sueros de pacientes con enf.
Poliendocrina y/o IDDM sobre
cortes de páncreas + Ac’s anti IgG
marcados con fluoresceína.
17. Rol de la Inmunidad Humoral
Ac’s contra las células de los Islotes: ICA’s
Son (+) en 80% de los IDDM recién Dx, ↓ a
medida que merma la función de las
células β.
Son de tipo IgG: 2 patrones
Selectivo para células β o ICA restrictivos
Patrón de islote completo
18. Rol de la Inmunidad Humoral
Ac’s contra la Insulina: AAI
Ac’s que se unen a la insulina en
individuos que no reciben Tto con ésta.
Palmer et al: 60% de los pacientes con DM1
recién Dx.
19. Rol de la Inmunidad Humoral
Ac’s contra la Insulina: AAI
Frecuencia sujeta a la edad: Prevalece en
niños pequeños
Se desconoce porqué se desarrollan
Determinación por RIA: Ac’s pronósticos.
20. Rol de la Inmunidad Humoral
Ac’s contra la Descarboxilasa del ácido
glutámico: GAD65
Constituyen el marcador más precoz
Presente en un 70-80%.
Es un marcador que no varía con la edad de
los debutantes, ni decae demasiado con el
tiempo, pueden persistir varios años
después de desencadenada la enfermedad.
21. Rol de la Inmunidad Humoral
Ac’s contra la Descarboxilasa del ácido
glutámico: GAD65
Las respuestas de Ac’s y de proliferación de
Linf T a GAD preceden a la proliferación
causada por otros Ag’s y surge a las 4
semanas de edad en el modelo del ratón
NOD: Coincide con la aparición de la
INSULITIS
22. Rol de la Inmunidad Humoral
Ac’s contra las Proteínas de tipo Fosfatasa
de Tirosina Pancreática:
IA-2 o ICA512 y Fogrina o IA-2β.
Comparten 43% de su secuencia pero
generan Ac’s independientes
IA-2 se ha relacionado con IDDM de Dx
reciente en 32-75% de casos
23. Importancia
El mejor predictor de futura DM es la
expresión de múltiples autoanticuerpos:
> 90% para familiares con 3 auto Ac’s.
44% para aquellos con 2 auto Ac’s.
15% para los que expresan 1 auto Ac.
< 0,5% para los familiares sin auto
Ac’s
24. Son suficientes los Ac’s para
inducir IDDM?
La inyección de células mononucleares de sangre
periférica y de ICA’s a ratones con
inmunodeficiencia combinada grave severa
(SCID) provocó que éstos generarán ICA’s
humanos (a partir de los Ly B Transferidos) sin
provocar daño a los islotes, intolerancia a la
glucosa o IDDM.
26. Citocinas y IDDM en Humanos
Estudios limitados a pacientes con IDDM clinica.
INF-α: Agresión viral ???
INF-γ, Il-1 y TNF-α son tóxicos para el islote in vitro.
Hipótesis: Citocinas ↑ la expresión de MHC I (INF) e
inducen la expresión de Fas (CD95) en las células β lo
que conduce a la muerte celular
27. Citocinas e Insulinitis
Citocinas Citocinas Citocinas Citocinas
Proinflamatoria tipo 1 tipo 2 tipo 3
Il 1 TNFα INFα IL12 INFγ TNFβ IL 2 IL 4 IL 6 IL 10 TGF β
Ratones + + 0 + + + + - + - -
NOD
Seres 0 Nd + ? + ? Nd 0 0 ? ?
humanos
28. Aspectos Celulares
No hay IDDM sin Linf B.
Las APC (Cél. Presentadoras) son las
primeras células que infiltran el islote.
Los Macrófagos producen Il-12 que deriva
la respuesta hacia Th1 y CTL.
IL-12 en NOD promueve la IDDM: ↑ INF
γ y reduce IL- 4
29. Aspectos Celulares
Los Linf T CD4+ Th1 transfirieron
insulitis destructora en modelos NOD no
asi los Th2.
Los Linf CD4+ median destrucción
inespecífica a tráves de la liberación de
INF-γ, TNF-α y TNF-β, tóxicas para el
islote y activadoras de Macrófagos.
30. Aspectos Celulares
Los Ly TCR αβ+ CD4-CD8- (NKT)
transfieren protección: liberan Il-4.
Las células endoteliales producen Il-1, Il-
6, TNF, INF: ↑ moléculas de adhesión
amplificando la autoinmunidad.
31. Moléculas coestimuladoras y otros
mecanismos de autoinmunidad
B7-1 acelera la IDDM en modelos NOD
(expresión transgénica).
Ig CTLA4 (antag de CD28) usado al
inicio de la insulitis previene la
progresión de la misma.
El TTo con anti CD40L asi como el
bloqueo de ICAM previene la insulitis
32. Moléculas coestimuladoras y otros
mecanismos de autoinmunidad
La expresión de FasL en CTL favorece la
apoptosis.
La producción de radicales libres
produce daño indirecto del islote.
