1. Aide à la décision thérapeutique et
apport de la génomique en phase
adjuvante
JERUSALEM 01.05.2014
M.SPIELMANN
Gustave Roussy, Villejuif

2. Les habituelles deux questions:
Docteur, est ce que je vais garder
mon sein?
Est-ce que je vais recevoir une
chimiothérapie?

3. Population N- posant le problème
d’une chimiothérapie adjuvante
‘
RH + RH -
HER2+++HER2-
7,5% 7,5%
15%
30 à 35 % des
Luminaux
A,plus rarement
les B
Triple
négatif si
> 5mm
CHIMIO
si > 5
mm

4. un
bénéfice
de
la
CT
pour
tous
les
sous
groupes
de
pa4entes…
Ques4on:
certaines
pa4entes
RE+/Her2-­‐
pourraient
elles
ne
pas
recevoir
de
chimiothérapie
Adjuvante
? Bénéfice très faible….
La
popula4on
dont
le
risque
de
décès
par
cancer
du
sein
est
<
8%
à
10
ans?
Référen4els…
Mais
efficacité
chimiothérapie
avec
Taxanes:
HR=0.52
Soit
une
réduc4on
de
4%.
1.
Alors
peut
on
prendre
la
décision
pour
la
pa4ente
en
RCP?
2. Il
est
fondamental
de
discuter
avec
nos
pa4entes!!!
Que nous apprend la méta analyse d’Oxford ?

5. Déjà guéris par Chirurgie + HT +/- RT
La CT est donc inutile
Rechutes
Succès du
traitement:11%
Beaucoup de chimiothérapies ne servent à
rien, en cas de N-
Patientes recevant CT (n=100)
Toxicités

6. Facteurs +/- prédictifs clinico biologiques de
sensibilité à CT utilisés en RCP
Prolifération +++
UPA Pai 1
CLI vs CCI Histologie
KI 67, Mitoses
AGE ??? FiniMarqueurs de
sensibilité à la
Chimiothérapie
N-

7. Que sait on en IHC ?
• Méta analyse: retrouve des facteurs pronostiques significatifs (Ki67 /
UPA)
• Ki67 permet de reclasser un nombre limité de patientes dont le pronostic
estimé par AOL est compris entre 7 et 13%
• Embols lymphatiques / vasculaires pourraient permettre de reclasser un
groupe de patientes vers un plus haut risque de rechute
• Mais les scores multigéniques semblent avoir de meilleures
performances que les scores standards
On
arrive
à
iden4fier
un
groupe
de
pa4entes
dont
le
risque
de
décès
est
<10%
à
10
ans
mais…

8. Valeur prédictive du Ki67 pour efficacité de la
chimiothérapie : pb de reproductibilité ???
KI 67: Pronostic: oui mais prédictif: pas démontré
Viale
G
JNCI
2008
Paik
S
JCO
2006
Trials
n
method
Interac4on
test
IBCSG
VIII
and
IX
1521
IHC
p=0.90
(IX)
p=0.45
(VIII)
NSABP-­‐B20
651
RT-­‐PCR
p=0.17
Penault-­‐llorca
F
JCO
2009
PACS01
IHC
p=0.10
700
Dumontet
Clin
Can
Res2011
1st
genera4on
3rd
genera4on
BCIRG001
1350
IHC
Non
significant
Bartlett
Lancet Oncol
2010
NEAT
/
BR9601
1941
IHC
p=0.95
2nd
genera4on

9. Cas Clinique
• Patiente de 47 ans en bon état général sans comorbidité
• nodule du QSEG de 18 mm, N0
• Microbiopsie: CCI, grade SBR2, RH +
• T.GS :
CCI de 16 mm,
SBR 2 (2,2,2)
KI 67 à 10 %
1GS Microméta de 1,5mm
RE 70%,RP20%
Her2 -.
Que proposez vous comme traitement
systémique ?

10. Adjuvant Online
• Site web qui permet d’évaluer le pronostic individuel en :
OS et SSR
• Utilise le suivi des patientes traitées entre 1988 et 1992
(base SEER).
– Patientes: de 36 à 69 ans ,âge, taille (peu précise), grade
tumoral, statut hormonal et du N.
• Mais rien sur: prolifération; Her 2 , RP, ni embols V.
• N’est en fait qu’un outil très approximatif

11. 1. 21-gene Recurrence Score (Oncotype Dx®)
2. GENE70 (MammaPrint ®)
3. Genomic Grade Index (GGI, MapQuant Dx®)
4. Breast Cancer Index (BCI)
5. EndoPredict (EP)
6. Prosigna (PAM50 )
SIGNATURES
GENOMIQUES

12. Comparaison des différents tests Genomiques disponibles
Aucun remboursement officiel
PROSIGNA Oncotype DX Mammaprint EndoPredict
Nombres de
genes
50 + 8 reference 16 + 5 reference 70 8 + 3 reference
CE/FDA
Cleared
Yes/Yes 510K No/No Yes/Yes ( fresh
tissue)
No/No
Individual
Risk
Yes Yes No Yes
Classification Low, Inter, High Low, Inter, High Low, High Low, High
Lieu
d’analyse
Decentralisé Centralized* Centralized** Decentralisé
Sous type
moléculaire
Yes No No (additional test
needed Blueprint*)
No
Echantillon FFPE FFPE Fresh frozen, FFPE FFPE
Durée de
rendu
2-3 days 10-20 days upon
receipt of sample
10-20 days upon
receipt of sample
1-2 days
Technology N-counter
Digital
Hybridisation
qRT-PCR Microarray qRT-PCR
* Send out to a Reference in USA ** Send out to a Reference in the USA or Holland

13. 13
Risque Clinique en fonction du statut N
(0-10%, 10-20%, >20% 10 year Récidive à distance)10-YearProbabilityofDistantRecurrence
ROR Score
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 20 40 60 80 100
Rate
95% CI
N-
10-YearProbabilityofDistantRecurrence
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Rate
ROR Score
N+ (1-3)
Low Int High
0-10 10-20 <20
Low Int
High
0-10 10-20 <20
Statut N Écart du
ROR
Catégorisatio
n du risque
Node-
0-40 Bas
41-60 Intermediaire
61-100 Haut
N+ (1-3
N)
0-15 Bas
16-40 Intermediaire
41-100 Haut

14. 14
TransATAC Study: Risk Groups are Distinct N- et N+
Risk Group
N (%)
Events
% without
recurrence at 10 yr
Low
431
(58%)
17
96% [94% - 98%]
Intermedia
te
180
(24%)
22
86% [81% - 92%]
High
128
(17%)
38
67% [59% - 76%]
Total
739
(100%)
77
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
2 4 6 8 10
Follow-Up Time (Years)
PercentWithoutDistanceRecurrence
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
Low (n=431)
Medium (n=180)
High (n=128)
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
2 4 6 8 10
Follow-Up Time (Years)
PercentWithoutDistanceRecurrence
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
Low (n=6)
Medium (n=74)
High (n=134)
Node-negative Patients Node-positive Patients (1-3 nodes)
Risk Group
N (%)
Events
% without
recurrence at 10 yr
Low
6 (3%)
0
100% [N/A]
Intermedia
te
74 (35%)
11
84% [76% - 93%]
High
134
(63%)
38
68% [59% - 77%]
Total
214
(100%)
49
1. Dowsett M. et al. on behalf of the ATAC and LATTE Trialists Group. Comparison of PAM50 Risk of Recurrence Score With Oncotype DX and
IHC4 for Predicting Risk of Distant Recurrence After Endocrine Therapy. Journal of Clinical Oncology. JCO.2013
TransATAC
N+
N-

15. 15
TransATAC Study: Luminal A and Luminal B are Distinct
Node Negative Patients
Follow-up Time (Years)
PercentwithoutDistanceRecurrence
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 2 4 6 8 10
Luminal A (529)
Luminal B (176)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
HR = 4.8 [3.0 – 7.7]
Node Positive Patients
Follow-up Time (Years)PercentwithoutDistanceRecurrence
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 2 4 6 8 10
Luminal A 1-3 Nodes (132)
Luminal A, 4+ Nodes (31)
Luminal B, 1-3 Nodes (69)
Luminal B, 4+ Nodes (20)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
HR (1-3) = 2.0 [1.1 – 3.6]
HR (4+) = 3.4 [1.6 – 7.2]
1. Dowsett M. et al. on behalf of the ATAC and LATTE Trialists Group. Comparison of PAM50 Risk of Recurrence Score With Oncotype DX and
IHC4 for Predicting Risk of Distant Recurrence After Endocrine Therapy. Journal of Clinical Oncology. JCO.2013
TransATAC
Les sous types, Luminal A et Luminal B, ont des survies différentes
lors d’un traitement hormonal seul

16. Alors que fait on en RCP?
• RE négatif = chimio (sauf rares exceptions)
• Her2 +++ = chimio (sauf rares exceptions)
• RE positif / Her2-
– N+ = chimio: encore que de +en+, la question se pose
– N- : Risque AOL entre 5 et 15% ,Tenir compte du Ki67 et si >15%
ou 2O% = chimio ???
– Tests multigéniques certainement très utiles pour le
groupe < 15% de DFS .
– Prosigna et Oncotype semblent les plus performants
– INCA et Oncotype ???
– Pas de remboursement pour le moment….

17. Certains de ces tests sont-ils utiles pour décider de l’indication
de chimiothérapie adjuvante pour un cancer ≥ pT1c, pN0,
Grade 2, RH+ et Her2- ?
1 – Oui 85%
2 – Non 4%
3 - Données insuffisantes 0 %
4 - Je m'abstiens 10%
Recommandation N° 6 de Saint Paul
de Vence Janvier 2013

18. CONCLUSION
L’utilisation des tests génomiques
devient un outil important à notre
pratique quotidienne conçernant
environ 40% de nos patientes