3. Taller de lectura crítica, 11 Abril 2014, CS de
Algemesí:
-Análisis del artículo: ‘Comparison of Pregabaline
with Pramipexole for Restless Legs Syndrome’
publicado en el NEJM, febrero 2014.
-Financiado por la industria (Pfizer).
-Diseño de no-inferioridad.
Para su análisis utilizamos el Cheklist del
CONSORT:
6. Siguiendo el checklist….
Título y resumen: No se cumple lo requerido. No está
descrito cómo se hizo la randomización ni se especifica
en ningún momento que el estudio es de no-
inferioridad.
Introducción, antecedentes: No explican los
antecedentes científicos ni el por qué se utiliza un
estudio de no inferioridad.
7. Métodos:
Participantes: están descritos los criterios de selección
pero NO si los pacientes son de similares
características a otro(s) estudios de eficacia
realizados con el tratamiento de referencia (en este
caso pramipexol)
Intervención: no se detalla con el nivel de precisión exigido
8. No hace referencia a estudios previos de
comparación con placebo, en un estudio de no-
inferioridad es fundamental la comparación
previa de placebo con droga de referencia.
¿¿Los pacientes son similares a los de los
estudios que comparaban pramipexol con
placebo?? No se sabe…
9. Objetivos, continúa sin especificar que se trata de un
estudio de no-inferioridad. Tampoco la calidad de las
mediciones…
Objetivos: algo complicados de entender
-Primarios:
-comparación de pregabalina vs placebo (estudio de
superioridad) en control síntomas SPI.
-comparación de no inferioridad de pregabalina (dosis
de 300mg) vs pramipexol a dosis 0,25 y 0,50 (en cuanto
a aparición de ‘aumentación’).
-Secundarios: (ver en artículo).
10. Tamaño de la muestra: Explica cómo fue determinado el
tamaño muestral, pero NO detalla el resto
Items 8,9,10: tampoco está descrito
Explica que es doble ciego pero NO cual fue el éxito de la
evaluación del ciego…
11. Describe los métodos estadísticos de forma correcta
Resultados: se cumplen los items 13 a 17 y 19. No el 18, no
especifica si se hicieron análisis de subgrupos ni análisis
ajustados.
12. (Tabla extraída de un apéndice: Hubo muchas pérdidas en
todos los grupos, no se dice en el artículo).
14. Superiority trial (ST):
-Análisis: P, IC: Intención de tratar (ITT), análisis +imp. en ST, método
conservador.
-NS =/= equivalencia (poder estadístico? Error tipo 2)
-Si control es fármaco activo necesario mayor tamaño muestral (N) ya que
disminuye la diferencia en efectividad que si es con placebo.
-Diseño raro para nuevas drogas.
-Efectividad: Pregabalina vs placebo, no antecedentes de uso de
pregabalina en SPI, debería compararse con pramipexol.
Hipotesis nula: pregabalina=pramipexol
Hipótesis alternativa: Pregabalina =/= pramipexol
-Anticipado que pregabalina es mejor que pramipexol en efectividad?? NO
-Si NS =/= no es que no hay diferencia entre pregabalina y pramipexol, es
solo que no hay evidencia de diferencia (la ausencia de evidencia no es
evidencia de la ausencia en estudios de superioridad).
15.
16. No-Inferiority Trial (NIT):
-Análisis: IC (ITT y por protocolo, los dos) El análisis por ITT en NIT tiende a sesgos con
tendencia a la equivalencia. El análisis por protocolo, si no considera los abandonos,
puede demostrar equivalencia con sesgos importantes. De ahí la recomendación de
siempre realizar los dos procedimientos (no se hace en este estudio lo que supone
una ocultación de datos, hubo muchos abandonos).
- Precisan menor N, son más rápidos, más baratos y con menor probabilidad de
resultados ‘no deseados’. Por eso suelen ser los de elección por la Industria
farmaceútica.
- basado en elegir margen, es decir, la más pequeña diferencia clínica aceptable
basada en comparar placebo la droga control (pramipexol en este caso).
- Margen estrecho: más N, más falsos negativos (tratamiento no inferior se
rechaza erróneamente)
- Margen amplio: menor N, más falsos positivos (tratamiento inferior se acepta
como no inferior)
- ITT puede confundir resultados ya que al disminuir la diferencia entre drogas
aumenta la probabilidad de falsa no-inferioridad
17.
18. En los ensayos de no inferioridad, para que un medicamento
sea autorizado, es suficiente con que demuestre, que no es
inferior al control activo, interpretando en forma indirecta, que
el control activo tuvo el mismo comportamiento histórico con el
placebo; desde este punto de vista estos ensayos poseen una
importante debilidad metodológica.
Antes de colocar el margen de no inferioridad (umbral delta)
nos debemos preguntar
1- ¿Cuánta eficacia del fármaco control nos podemos permitir
perder?
2- ¿Cuánto peor podemos admitir que sea el nuevo fármaco?
3- ¿Cuánta es la máxima diferencia clínicamente irrelevante?.
http://www.femeba.org.ar/archivos/ENSAYOS%20CLINICOS%20DE%20NO%20INFERIORIDAD%20resumen.final_SILVINA.pdf
19. Se han establecido varios criterios:
1- Nunca el margen de no inferioridad puede superar el límite
superior del intervalo de confianza del efecto de los ensayos
previos, considerando que el nuevo tratamiento también es
superior al placebo.
2-Considerar que la nueva intervención conserve como limite
mínimo el 50 o el 80 % del efecto de la clásica.
Sin embargo en muchos trabajos observamos que dicho
margen se ubica en un 50% (en RR) en relación al
comparador, cuando debería ser considerado razonable que
el valor del margen de no inferioridad se ubique entre el 5 al
20 % de la eficacia de referencia
http://www.femeba.org.ar/archivos/ENSAYOS%20CLINICOS%20DE%20NO%20INFERIORIDAD%20resumen.final_SILVINA.pdf
20. - ETICA, ¿interés del paciente?
- ¿Por qué se elige un estudio de no-inferioridad?
- ¿Fue el tratamiento estándar utilizado como grupo
control?
- Participantes, diseño del estudio y resultados, ¿son
similares a los estudios que establecieron la eficacia
vs placebo del grupo control??
- ¿Explica el por qué del valor margen? ¿Es aceptable
clínicamente??
- ¿El tamaño muestral está calculado para un estudio
de no-inferioridad??.
- ¿Se hace análisis por intención de tratar y por
protocolo??
21. Conclusiones:
- Estudio financiado por Pfizer.
- Pregabalina es superior a placebo en control de
síntomas de SPI.
- Pregabalina no es peor que pramipexol.
Después de un año (¿se puede considerar long
term?) produce menos ‘aumento’ (pero tiene
otros efectos. adversos para nada despreciables
como es el aumento del riesgo de suicidio)
(Recordad que la pregabalina no está aprobada
por la FDA para tratamiento de SPI.)
- No disponemos de suficiente valoración
beneficio/riesgo para aplicarla como 1ª línea.
