Sesión Académica del CRAIC "Hipersensibilidad a anticonvulsivantes"

Hipersensibilidad a
anticonvulsivantes
Profesor asesor: Dr. José Ignacio Canseco
Ponente: Dra. Wendy Jarely Santos Fernández
Residente de Alergia e Inmunología Clínica
29 de septiembre de 2021

Introducción
• La epilepsia es uno de los problemas neurológicos más importantes tanto en
países desarrollados como en vías de desarrollo
• Afecta a más de 50 millones de personas en el mundo de los cuales 20% son niños
• Se caracteriza por una predisposición duradera a generar ataques epilépticos
espontáneos y tiene numerosas consecuencias neurobiológicas, cognitivas y
psicosociales.
La epilepsia se define como:
• Al menos 2 convulsiones no provocadas que ocurren con más de 24 h de diferencia;
• Una sola convulsión no provocada si el riesgo de recurrencia es alto (>60% durante los
próximos 10 años)
• Diagnóstico de síndrome de epilepsia.
Thijs, Roland D., et al. "Epilepsy in adults." The Lancet393.10172 (2019): 689-701.
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Introducción
• Las reacciones adversas a los
antiepilépticos pueden provocar el
fracaso del tratamiento, morbilidad y
mortalidad tanto de la epilepsia como
de la RAM.
• Afecta la calidad de vida de los
pacientes con epilepsia
RAM: reacción adversa medicamentosa
• Aunque la mayoría son de tipo A, también se presentan las reacciones de tipo B con resultados
potencialmente fatales
Ye, Young-Min, Bernard Yu-Hor Thong, and Hae-Sim Park. "Hypersensitivity to antiepileptic drugs." Immunology and Allergy Clinics 34.3 (2014): 633-643.
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Epidemiología
➢ Las RAM ocurren entre un tercio y más de la mitad de los adultos
y niños que reciben un tratamiento con medicamentos
antiepilépticos.
➢ Incidencias citadas oscilan entre 1.7-8.8%
➢ La incidencia de rash asociado a FAE se ha reportado de 5-17%
Carbamacepina Oxcarbacepina Fenitoina Lamotrigina
❖ Las reacciones mucocutáneas graves con afectación de órganos internos como DIHS-DRESS y SJS-TEN se estiman entre 1 en 1,000 y
1 de cada 10,000 exposiciones
❖ La incidencia de RHS a aticonvulsivantes en pacientes con traumatismos craneoencefálicos aumenta a 1 de cada 100.
Niños > adultos
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Antecedentes históricos
Silber y Epstein
publicaron el primer
informe de Síndrome
de Hipersensibilidad
a los antiepilépticos
Sobre la
fenilhidantoína que
se usaba para tratar
niños con corea de
Sydenham
Chaiken et al describieron
manifestaciones sistémicas de
hipersensibilidad a la fenitoína y lo
denominaron "síndrome de
sensibilidad a dilantina"
Se demostró que la fenitoína no
era el único que inducía
hipersensibilidad por lo que se
cambió el nombre a ¨Síndrome
de hipersensibilidad a
anticonvulsivante¨
1934 1950 1988
Bloch, Katarzyna M., et al. "Pharmacogenetics of antiepileptic drug-induced hypersensitivity." Pharmacogenomics 15.6 (2014): 857-868.
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Evolución
histórica
Targas-Yacubian EM, Conteras-Caicedo G, Rios-Pohl L. Tratamiento farmacológicos de las epilepsias. Brasil (2014). Leitura Médica Ltda
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Propiedades
químicas de
los
antiepilépticos
Bialer, Meir. "Chemical properties of antiepileptic drugs (AEDs)." Advanced drug delivery reviews 64.10 (2012): 887-895.
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Bialer, Meir. "Chemical properties of antiepileptic drugs (AEDs)." Advanced drug delivery reviews 64.10 (2012): 887-895.
Propiedades
químicas de
los
antiepilépticos
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Clasificación
Fenitoina
Aromáticos
Carbamacepina
Fenobarbital
Oxcarbacepina
Fármacos
antiepilépticos
Zonisamida
Lamotrigina
Febamato
Primidona
No aromáticos
Kuyucu, Semanur, and Jean-Christoph Caubet. "Hypersensitivity reactions to antiepileptic drugs in children: epidemiologic, pathogenetic, clinical, and diagnostic aspects." The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice6.6 (2018): 1879-
1891.
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Patogenia: hipótesis
Van Nguyen, Dinh, et al. "Human leukocyte antigen-associated severe cutaneous adverse drug reactions: from bedside to bench and beyond." Asia Pacific Allergy 9.3 (2019).
1891.
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Patogenia
Van Nguyen, Dinh, et al. "Human leukocyte antigen-associated severe cutaneous adverse drug reactions: from bedside to bench and beyond." Asia Pacific Allergy 9.3 (2019).
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Patogenia
Alteraciones en el metabolismo de los fármacos
CYP2C19,
CYP2C9 y
CYP3A5
Epóxido hidrolasa, glutatión
S-transferasa y uridina
glucuronosiltransferasa
Targas-Yacubian EM, Conteras-Caicedo G, Rios-Pohl L. Tratamiento farmacológicos de las epilepsias. Brasil (2014). Leitura Médica Ltda
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Posibles factores involucrados en la patogenia
Fármaco antiepiléptico
Compuesto original
Metabolito reactivo
Metabolito no reactivo
Eliminación
Absorción
Fase 1 del metabolismo
(CYP 450)
Fase 2 del metabolismo
(EPH, UGT, GST)
Excreción
Polimorfismos
genéticos de enzimas
metabólicas
• ¨Concepto p-i¨
• Concepto de
repertorio de péptidos
alterados¨
• Hapteinización
Daño celular
Daño tisular
Daño a órganos
Muerte
Respuesta
inmune
(Cel. T, mediadas
por IgE o IgG)
Haplotipo
HLA
Daño celular
Estrés
físico/químico
Infecciones virales
Kuyucu, Semanur, and Jean-Christoph Caubet. "Hypersensitivity reactions to
antiepileptic drugs in children: epidemiologic, pathogenetic, clinical, and diagnostic
aspects." The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice6.6 (2018):
1879-1891.
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Asociaciones entre polimorfismos
➢ En los últimos 10 años, los estudios han revelado asociaciones significativas entre los polimorfismos en el
metabolismo de los fármacos antiepilépticos y ciertos tipos de RHS.
SCAR inducido por fenitoina y
CYP2C9*3
Malasios
Japoneses
Taiwaneses
También fenobarbital y CYP2C19*2 en niños tailandeses
• Asociaciones genéticas entre HLA y RHS
sobre todo SCAR
• HLA-B * 15: 02, HLA-A * 31: y
antiepilépticos aromáticos
1891.
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Factores de riesgo
Edad y sexo
• Niños <5 años mayor
riesgo de SCAR
• Pacientes mayores
• Mujeres
Infecciones virales
• Reactivación de
infecciones latentes de
VHH
• Infecciones virales en la
infancia
Enfermedades
concomitantes asociadas
con epilepsia
• RHS a FAE aromáticos se
observan
frecuentemente en
pacientes con LES,
infecciones y bajo
tratamiento con
corticoesteroides
• TCE, enfermedades
neurológicas y
metabólicos.
Estructura, dosis y
fármacos concomitantes
• Una reacción cutánea
previa
• Dosis inicial alta y un
aumento rápido de dosis
(LMT con AVP, CBZ y
PHT)
• Medicamentos
simultáneos como
antifúngicos y
macrólidos
* Historia familiar previa, niveles bajos de vitamina D
1891.
FAE: fármaco antiepiléptico
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HLA-B*15:02 positivo
Interacciones
farmacodinámicas
entre carbamacepina y
levetiracetam
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Factores genéticos
➢ Los gemelos idénticos pueden experimentar reacciones idiosincrásicas
similares a los FAE.
Asociaciones HLA-FAE
FAE: fármacos antiepilépticos
En adultos:
• HLA A*24:02:
SSJ/NET: por anticonvulsivos aromáticos (chinos Han).
• HLA A*31:01:
RHS inducida por carbamazepina (Corea, Japón,
Europa).
• HLA B*15:02:
SSJ/NET inducida por carbamazepina (chinos Han o
sureste de Asia).
SSJ/NET por anticonvulsivos aromáticos (chinos Han).
SSJ/NET inducida por oxcarbazepina (China y
Tailandia).
En niños:
• HLA A*01:01:
RSH a fenobarbital (niños tailandeses).
• HLA A*31:01:
RSH a fenobarbital (niños tailandeses).
• HLA B*13:01:
DRESS y exantema maculopapular por carbamazepina
(Norteamérica).
• HLA B*15:02:
SSJ inducido por carbamazepina (Norteamérica).
SCAR inducido por carbamazepina (Singapur y Malasia)
1891.
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Reactividad cruzada
❖ Las personas que desarrollan una
RHS cutánea a un FAE aromático
corren el riesgo de desarrollar una
RHS cutánea a fármacos
relacionados, independiente del HLA.
❖ Una erupción previa es un fuerte
predictor de una RAM cutánea
inducida por FAE aromáticos en el
futuro.
*,#: % de acuerdo a diferentes estudios FAE: Fármacos antiepilépticos
1891.
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MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
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• La presentación puede ser inmediata o retardada.
• Las erupciones pueden aparecer antes en pacientes que han estado anteriormente expuestos al
fármaco .
Manifestaciones cutáneas
Mani, Ram, et al. "Rashes and other hypersensitivity reactions associated with antiepileptic drugs: a review of current literature." Seizure 71 (2019): 270-278.
INMEDIATAS
Urticaria Angioedema Anafilaxia
• 5-22% de incidencia
• Inicio agudo entre minutos y
horas después de la exposición.
La urticaria se resuelve en 24 h y
el angioedema se resuelve en 72
h.
• No requiere labs ni biopsia
+ frecuente
Más frecuente en niños
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Erupción exantemática
morbiliforme
Erupción medicamentosa
fija
Erupción liquenoide Eritema multiforme
• Ocurre entre cinco días y ocho semanas después del inicio de la terapia en adultos y se presenta con una
afectación limitada de la cara y sin edema facial o de cuello asociado.
• Los síntomas generalmente se resuelven rápidamente después de suspender el medicamento.
LEVES-MODERADAS
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Incidencia del 50-95%
5 días a 8 semanas después de
comenzar la medicación y se
resuelve en 1 semana
Máculas y pápulas pequeñas (2-
100 mm), rosadas, pruriginosas.
Tronco y áreas que soportan
presión y se extienden a otras
áreas del cuerpo.
Erupción exantemática
morbiliforme
No hay buenas estadísticas sobre
incidencia.
Horas después de la exposición.
Por lo general, vuelve a ocurrir en
el mismo sitio.
Uno o algunos parches de color
rojo oscuro a violáceo,
reaparecen en la misma área con
la exposición futura al
medicamento ofensivo.
Erupción medicamentosa fija
Incidencia de 66.67%
De meses a años latentes, se resuelve
en 2 a 4 meses y reaparece con la
nueva provocación
Erupción que se asemeja al liquen
plano, con presentación simétrica de
pápulas púrpuras poligonales con la
parte superior plana. Se presenta
principalmente en las extremidades y
el tronco.
Erupción liquenoide Eritema multiforme
Incidencia de 25%
Lesiones clásicamente redondas,
en forma de diana, con manchas
o placas bien definidas de color
rosa a rojo en un patrón de anillo
concéntrico.
Asociado a infecciones de VHH y
mycoplasma
.
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• Incidencia del 7.4%
• Inicia de 5-28 días
• SJS: Desprendimiento por debajo
del 10% del ASC más máculas
generalizadas u objetivos atípicos
planos
• TEN: Manchas, con o sin ampollas,
desprendimiento por encima del
30% del ASC
• Incidencia del 5%
• Inicia en 1-2 días, hasta 1-2 semanas
después
• Eritema difuso, especialmente en
los pliegues corporales, afectación
superficial, picos de fiebre y
leucocitosis.
• Incidencia del 78%
• 1 a 12 semanas después del inicio y
se resuelve en 1 a 6 meses.
• La erupción comienza con mayor
frecuencia en la cara y la parte
superior del tronco y puede
extenderse de manera difusa.
• Síntomas sistémicos
Fowler, Thomas, Amolak S. Bansal, and Dora Lozsádi. "Risks and management of antiepileptic drug induced skin reactions in the adult out-patient setting." Seizure 72 (2019): 61-70.
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• Pacientes de ≤18 años en los que
se inició un FAE por primera vez en
la clínica de neurología pediátrica
Rash cutáneo en 6.8%
(39)
AVP: 42% (285 de 679)
Carbamacepina: 17%
(116 de 679)
Mediana edad: 8.86
años
55.8% (318) masculinos
570 pacientes
con FAE
Un único FAE
84% (479)
Aromáticos
35.5% (202)
No aromáticos
54% (308)
aromáticos y
no aromáticos
10.5% (60)
Múltiples FAE
16% (91)
1: exantema maculopapular con
prueba de reto negativa
6: asociado a infección viral
1: picadura de insecto
31 pacientes con RHS (5.4%)
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Resultados
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• 100 niños con antecedentes de RHS a los FAE
mediante la realización de pruebas de parche,
una prueba ID de lectura retardada y, en caso
de resultados negativos, una prueba de
provocación.
• Estudio para detectar infecciones por virus o
Mycoplasma pneumoniae.
• La lectura se hizo a las 24, 48 y
72 horas
• Para SCAR hasta 96 horas.
Atanasković‐Marković, Marina, et al. "Hypersensitivity reactions to antiepileptic drugs in children." Pediatric Allergy and Immunology 30.5 (2019): 547-552.
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Resultados
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Resultados
32 niños con estudios positivos para agentes infecciosos, 9 con pruebas de alergia positivas
100 niños
3 niños con Ac IgM
contra enterovirus y
resultado de alergia
negativo para el fármaco
sospechado
8 niños
Ac IgM contra Parvovirus
B19 y resultado de alergia
negativo para el fármaco
sospechado
2 niños con Ac IgM contra
adenovirus
1 de ellos prueba de
provocación a macrólidos
5 niños con DRESS: los 5 tenían Ac IgG
específicos contra el VEB y prueba de
parche positiva
14 niños tuvieron PCR + para M.
Pneumonie, 2 de ellos prueba de parche +
para lamotrigina y carbamacepina
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Infecciones virales: factor adicional
• Algunas reacciones no inmediatas, pueden resultar de
interacciones entre virus y fármacos
• En muchas RHS a fármacos, la estimulación del sistema
inmunológico por virus como el VEB o el VIH conduce a
reacciones en más del 50% de las personas infectadas.
Se debe realizar un estudio de diagnóstico en todos los niños con sospecha de RHS a los FAE y descartar
infecciones virales para eliminar una etiqueta falsa de hipersensibilidad.
Dra. Santos
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Diagnóstico
✓ Concentraciones no
irritantes para las
pruebas ID y prick no han
sido evaluadas ni
reportadas para los FAE.
Inmediatas Tardías
• Anamnesis
• Exploración física
• Biopsia cutánea
FAE: fármacos antiepilépticos
Kuyucu, Semanur, and Jean-Christoph Caubet. "Hypersensitivity reactions to antiepileptic drugs in children: epidemiologic, pathogenetic, clinical, and diagnostic aspects." The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice6.6 (2018): 1879-1891.
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Pruebas cutáneas, ID y cribado de HLA
• Un estudio de caso describió pruebas cutáneas exitosas para fenobarbital y pentobarbital con
concentraciones de 0.1 mg/ml y 1 mg/ml no irritantes tanto para el paciente como para el control y se
pueden considerar.
• La lectura retardada de pruebas ID se realiza a las 48 o 72 hrs
Broyles, Ana Dioun, et al. "Practical guidance for the evaluation and management of drug hypersensitivity: specific drugs." The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice 8.9 (2020): S16-S116.
❖ Desde el 2007 la FDA recomienda la detección de HLA-B * 15: 02
para todos los pacientes de ascendencia del sudeste asiático
antes de iniciar el tratamiento con carbamacepina.
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Pruebas de parche
• La sensibilidad general para la prueba del parche con fármacos antiepilépticos varía
de menos del 20% a más del 80%.
La sensibilidad es más alta en DRESS AGEP SJS/TEN.
Deben dejarse durante 48 horas e idealmente,
leerse a las 48 horas, 72 horas, 96 horas y 1
semana.
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Pruebas de parche
❑ El vehículo y la concentración son importantes
❑ Se recomienda usar concentraciones máximas entre el 1- 10% en vaselina para fármaco puro o de 30%
para tableta comercial.
❑ La tasa de pruebas de parche positivas oscila entre el 19.7% y el 100%.
VPP: 80-90% dependiendo del fármaco
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Algoritmo diagnóstico
LTT: Prueba de transformación de linfocitos
LTA: Ensayo de toxicidad de linfocitos
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Tratamiento
Tratamiento de la
reacción durante la
fase aguda
Identificación y
eliminación del
fármaco culpable
Buscar un reemplazo
con un
medicamento
alternativo
Desensibilización
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Tratamiento
• Fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, oxcarbazepina, zonisamida y
lamotrigina: Riesgo de linfohistiocitosis hemofagocítica
Para los pacientes con factores de riesgo
importante, considerar:
• Valproato, gabapentina, topiramato,
levetiracetam, pregabalina, felbamato,
primidona, vigabatrina o lacosamida
Es aromática y se administra en un vehículo
que contiene aceite de sésamo.
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Fowler, Thomas, Amolak S. Bansal, and Dora Lozsádi. "Risks and management of antiepileptic
drug induced skin reactions in the adult out-patient setting." Seizure 72 (2019): 61-70.
Vías para el
manejo de RHS a
antiepilépticos
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Desensibilización
• Existen protocolos de desensibilización y reintroducción lenta y están
dirigidos a pacientes con antecedentes de reacciones tardías que
incluyen erupciones leves sin fiebre, sin afectación de órganos internos,
mucosas o afectación grave de la piel.
Las reacciones de hipersensibilidad SCAR
deben dar lugar a la interrupción del fármaco
infractor y no se deben realizar protocolos de
desensibilización en estos pacientes.
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Desensibilización: tres regímenes
1. Se introduce inicialmente a una dosis de 0.1% y la cantidad se duplica a
intervalos de 2 horas hasta alcanzar la dosis deseada.
2. El segundo régimen implica una dosis inicial de 0.1% del fármaco que se
ofrece y el intervalo de duplicación es cada 24 h.
La dosis inicial de 0.1% se toma diariamente durante una semana y la dosis se
duplica a intervalos semanales
Ejemplo
Fowler, Thomas, Amolak S. Bansal, and Dora Lozsádi. "Risks and management of antiepileptic drug induced skin reactions in the adult out-patient setting." Seizure 72 (2019): 61-70.
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Protocolo de desensibilización a Pentobarbital
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Ejemplos: Protocolo de desensibilización ácido valproico
Dra. Santos
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Ejemplo protocolo Oxcarbacepina
Kuyucu, Semanur, and Jean-Christoph Caubet. "Hypersensitivity reactions to antiepileptic drugs in children: epidemiologic, pathogenetic, clinical, and diagnostic aspects." The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice6.6 (2018):
1879-1891.
Dra. Santos
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6 dosis administradas
secuencialmente en
concentraciones que aumentaron
10 veces hasta que se administró
la dosis de carga.
Protocolo
Tres días después, el paciente alcanzó
niveles terapéuticos de fenobarbital
Dra. Santos
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Benzodiacepinas
• Actúan en el sistema nervioso central para potenciar el efecto inhibidor del ácido g-aminobutírico.
• Estructuralmente, están compuestas por anillos de benceno y diazepina que están fusionados.
➢ Las reacciones alérgicas a las
benzodiazepinas son raras, pero se ha
informado que tanto las reacciones
inmediatas como las retardadas varían
en gravedad
➢ Incidencia acumulada estimada de
SSJ/NET por benzodiacepinas: 3.76 por
millón de nuevos usuarios.
Diagnóstico
Pruebas no
validadas
Para midazolam:
Pc: 1-5mg/ml
ID: 0.25-0.5mg/ml
Tratamiento
Usar una
benzodiacepina
previamente
tolerada
Provocación oral
supervisada
Dra. Santos
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Conclusiones
• Los fármacos antiepilépticos están entre las causas más frecuentes de reacciones
de hipersensibilidad, especialmente aquellas que son graves.
• Los fármacos que más se asocian con estas reacciones son los aromáticos y entre
ellos, la carbamacepina, la fenitoina y lamotrigina son los responsables de la
mayoría de las reacciones cutáneas reportadas en la literatura
• Tanto la predisposición genética como los mediadores inmunitarios juegan un
papel importante en la hipersensibilidad a estos medicamentos por lo que se
debe evitar su uso específico en poblaciones de alto riesgo.
Dra. Santos
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