Hematología oncológica (Diplomado UniRemington) Parte 3/6

Bases de oncología clínica: Diplomado de
cuidado paliativo – Uniremington, 2017
Mauricio Lema Medina MD
Clínica de Oncología Astorga, Clínica SOMA, Medellín

Generalidades
en oncología
Clínica de Oncología Astorga / Clínica SOMA, Medellín

Definiciones
• Linfoma:
– Tumor maligno de tejido linfoides
• Leucemia:
– “Sangre blanca” : Neoplasia maligna de la
célula madre hematopoyética que causa
proliferación de leucocitos
• Blastos – formas inmaduras (Aguda)
• Células de apariencia más diferenciada (Crónica)
• Granulocitos (mieloide)
• Linfocitos (linfoide)
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Definiciones
• Leucemia aguda:
– Leucemia en donde el elemento celular que
prolifera es inmaduro (blastos).
– > 20% de blastos en la médula ósea.
• Mieloide
– si exhibe morfología o marcadores de granulocitos o
sus precursores
• Linfoide
– si exhibe morfología o marcadores de linfocitos o sus
precursores
• Bifenotípica
– si exhibe marcadores de ambas estirpes

Definiciones
• Leucemia crónica:
– Leucemia en donde el elemento celular
que prolifera exhibe diferenciación
similar a la normal.
• Linfoide
– Si la célula que domina es similar en apariencia y
en marcadores a los linfocitos maduros
• Mieloide
– Si las celulas que proliferan son similares a los
precursores de los granulocitos

Leucemias

Leucemias Aguda
• Acumulación de blastos en la medula ósea

Manifestaciones Clínicas
leucemias agudas
• Síntomas debido a:
– Falla medular
– Infiltración tisular
– Leucostasis
– Síntomas constitucionales
– Otros (CID)
• Duración corta de síntomas

Falla medular
• Neutropenia:
– Infecciones y sepsis
• Anemia:
– Fatiga, palidez
• Trombocitopenia:
– Sangrado

Infiltración de tejidos y
órganos
• Bazo, hígado y GL agrandados
• Hipertrofia gingival
• Dolor óseo
• Otros órganos: CNS, piel, testiculo

LMA

Bastones de Auer en LMA

LLA

Acute myelogenous leukemia
3.5 por 100.000
Male preponderance
Increases with age (10x more frequent in older than 65)
Hereditary: 21+, Fanconi, Bloom, ATM, Kostman, p53,
RunX1, C/EBP alfa
Preleukemic blood conditions: MDS/MPS
1
2
3
4
5
Introduction
Harrisons’s, 19th Ed.

Acute Myeloid Leukemia
Radiation
Chemicals: Benzene, a solvent used in the chemical,
plastic, rubber, pharmaceutical industries. Petroleum
products, paint, embalming fluids, ethylene oxide,
herbicides, and pesticides
Drugs: Alkylating agents, topo II inhibitors, other anti
cancer agents, chloramphenicol, phenyl butazone,
chloroquine, methoxypsoralen
1
2
3
Introduction

Acute myeloid leukemia
WHO classification of AML
Morphology, Immunophenotype, Clinical, Cytogenetics and Molecular
More than 20% of myeloid blast in the bone marrow
With recurrent genetic abnormalities: t(8;21)/RUNX1, inv(16), t(16;16),
t(15;17)/PML/RARA, 11q (MLL)
AML with myelodysplasia-related changes: post MDS, post MDS/MPD, sin MDS
Therapy-related myeloid neoplasm
1
2
3
AML, not otherwise specified (AML with minimal differentiation, AML without
maturation, AML with maturation, Acute myelomonocytic leukemia, Acute monoblastic
and monocytic leukemia, Acute Erythroid leukemia, Acute Megakaryocytic leukemia,
Acuta basophilic leukemia, Acute panmyelosis with myelofibrosis
4
Other:
Myeloid sarcoma
Myeloid proliferations related to Down syndrome
Blastic plasmocytoid dendritic neoplasm
5

Page  20
Hematopoietic SC
Epigenetic deregulation
Mutations in DNMT3A, ASXL1, IDH2, and TET2
Preleukemic SC
Further mutations
AML

 Blasts: CD13+, CD33+
 Megakariocytes: CD41+/CD61+
 APL
 t(15;17)
 PML/RARA rearrangements
 Core Binding Factor (CBF) AML
 t(8;21)(q22;q22), Inv(16)(p13,1q22),
t(16;16)(p13.1;q22)
 Fusion product RUNX1-RUNX1T1
 CBFB-MYH11
 t(15;17) with APL, Inv(16) with abnormal
eosinophils, t(8;21) with slender Auer rods,
expression of CD19, and increased normal
eosinophils , t(9;22), t(11…) with abnormal
monocytes
 PML/RARA
 RUNX1-RUNX1T1…t(8:21)
 CBFB-MYH11… inv(16) or t(16;16)
 MLLT3-MLL… t(9;11)
 DEK-NUP214… t(6;9)(p23;q34)
 FLT3 ITD (prognostic in normal karyotype AML)
 AML with mutated NPM1
 AML with mutated CEBPA
Immuophenotype, genetics, chromosomes and molecular classification

Molecular prognostic markers in AML
Genes Chromosome location Prognostic impact
NPM1 mutations 5q Favorable
CEBPA 19q Favorable
FLT3-ITD 13q Adverse
Kit mutation 4q Adverse
FLT3-TKD 13q Adverse
RUNX1 mutations 21q Adverse
WT1 mutations 11p Adverse
ASXL1 mutations 21q Adverse
DNMT3A mutations 2p Adverse
IDH mutations 2q Adverse
MLL-PTD 11q Adverse
TET2-mutations 4q Adverse
BAALC overexpression 8q Adverse
ERG overexpression 21q Adverse
MN1 overexpression 21q Adverse
EVI1 overexpression 3q Adverse
miR155 overexpression 21q Adverse
miR3151 overexpression 8q Adverse
miR181a overexpression 1q Favorable Harrisons’s, 19th Ed.

Döhner H et al. N Engl J Med 2015;373:1136-1152.
Frequency and Clinical Significance of Recurrent Gene Mutations in Adults
with AML.

 Chromosome findings at diagnosis
are the most important independent
prognostic factors in AML
Prognostic factors
t(15;16)
RUNX1-RUNX1T1
t(8;21)
Inv(16)
CN-AML
Complex karyotype
t(6;9), inv(3), -5, -7, abn(17p)
t(v;11)(v;q23)
MLL rearranged, RPN1-EVI1
Monosomal karyotype
NPM1 mutations (without FLT3 mutations)
CEBPA mutations
FLT3 mutations (with or without NPM1 mutation)

Smith ML, et al. Blood Rev. 2011;25:39-51.
Independent Prognostic
Variables in AML
MRC/NCRI AML Trials: OS
100
80
40
20
0
0 1 2
PatientsAlive(%)
3 4 5 6 7 8 9 10
t(15;17) (n = 330)
t(8;21) (n = 247)
inv(16)/t(16;16) (n = 154)
CEBPα biallelic (n = 47)
FLT3-ITD WT/NPM1 mut (n = 248)
Other intermediate (n = 471)
FLT3-ITD mut/NPM1 WT (n = 100)
Other adverse (n = 130)
76%
58%
52%
51%
26%
11%
Yrs From Entry
60

Acute myeloid leukemia
 Adverse prognostic factors
- Age
- Prolonged cytopenias
- Treatment-related AML
- Low PS
- High blodd leukocyte count
- Hyperleukocytosis
- CNS bleeding
- Pulmonary leukostasis
 Achievemente of CR is
associated with a good
prognosis
- ANC greater than 1000
- Platelet greater than 100.000
- No circulating blasts
- BM blasts less than 5%
- Absence of extramedullary
leukemia
Page  27

Kantarjian H, et al. Cancer. 2010;21:4896-4901.
Survival in AML by Time Period
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
SurvivalProbability
0 1 2 3 4 5 6 7
Yrs
1980-Present Age
< 60
≥ 60
Total
1920
1769
Died
1265
1519
Median, Mos
17.5
6.2
5 Yrs, %
30
8
P < .001
8

Acute myeloid leukemia: symptoms
 Nearly half have had symptoms for less than 3 months
 Fatigue (half)
 Anorexia & weight loss
 Fever (10%)
 Abnormal hemostasis: bleeding / bruising (5%)
 Bone pain
 Lymphadenopathy
 Tumor mass of myeloid blasts

Acute myeloid leukemia: signs
 Fever
 Splenomegaly
 Hepatomegaly
 Lymphadenopathy
 Sternal tenderness
 Infection
 Hemorrhage
 Retinal hemorrhage (15%)
 GI Bleeding
 Pulmonary bleeding
 CNS bleeding
 Infiltration of the skin, gingivae, soft tissues, meninges (monoblastic
leukemia and those with 11q23 chromosomal abnormalities

Acute myeloid leukemia: hematologic findings
 Anemia
 Normocytic normochromic
 Reduced reticulocyte count
 Accelerated RBC destruction
 Active blood loss
 Leukocyte count abnormalities
 Median leukocyte count at presentation: 15.000
 Leukopenia in 25-40%
 Leukocytosis greater than 100.000 in 25%
 Peripheral leukocyte abnormalities
 Seen in 95%.
 Primary nonspecific granules
 Fine, lacy chromatin
 One or more nucleoli
 Auer rods
 Thrombocytopenia
 Found in 75%
 25% have less than 25.000
 Abnormal shapes

Acute myeloid leukemia: pretreatment evaluation
 PS
 Dentition/Retinal evaluation
 BM aspirate / biospsy
- Morphology
- Cytogenetics (Karyotype)
- Flow-cytometry
- Molecular studies
 Overall functional integrity of:
- CV: Echocardiography
- Pulmonary
- Hepatic
- Renal
- Viral serology (CMV, HSV-1, varicella-zoster)
 AML cytogenetics and molecular markers
 Rule-out infection
 RBC type and screen
 Address anemia and thrombocytopenia
- Clotting studies
- Consider platelet transfusion if bleeding
 About 50% have high serum uric acid
- Allopurinol
- Hydration
 HLA testing for possible allogeneic HSCT
 Placement of CVA device
 Lumbar puncture if CNS symptoms
 Spinal MRI if back pain

Diagnosis AML
CBF AML Low-Risk CN-AML High-Risk AML
Daunorubicin-
Cytarabine
induction
chemotherapy
Daunorubicin-
Cytarabine
induction
chemotherapy
Daunorubicin-
Cytarabine
induction
chemotherapy
CR CR CR
High-dose
cytarabine
Autologous HSCT Allogenic HSCT
No CR/Relapsed No CR/Relapsed No CR/Relapsed
Re-induction,
followed by
Allogeneic HSCT
Re-induction,
followed by
Allogeneic HSCT
Palliative

7+3
Cytarabine 100-200 mg/m2, continuous infusion, q24, x7 days
Anthracycline: Daunorubicin 90 mg/m2/qd (or idarubicin 12 mg/m2), days 1, 2, 3
High-dose Cytarabine + Anthracycline
Cytarabine 2000 mg/m2, q12h, 6 days
Anthracycline: Daunorubicin 60 mg/m2/qd (or idarubicin 12 mg/m2), days 1, 2, 3
Cytarabine
 Hematologic
 Neutropenia
 Anemia
 Mucositis
 Pulmonary toxicity
 Irreversible cerebellar toxicity
Anthracyclines
 Hematologic
 Mucositis
 Cardiac

 Older than 60 may not tolerate induction classic
induction chemotherapy
 Daunorubicin 45 mg/m2
 Single-agent Clofarabine or Azacytidine
are used
 FLT3 inhibitors appear promising (quizartinib)
 Gemtuzumab-ozogamicin useful in CBF
leukemia
 Gemtuzumab-ozogamicin reduces relapse and
increases survival when combined with
chemotherapy in patients (young and all)
WITHOUT poor prognostic cytogenetics.
 If after induction chemotherapy, leukemic
cells are present in the BM, consider 5+2
reinduction (prognosis is poorer, though).
Other considerations about induction chemotherapy

HD-Ara-C
2-4 cycles of HiDAC in younger (less than 60) AML patients
Cytarabine 3000 mg/m2, q12h, days 1, 3 and 5
Cytarabine
 Hematologic
 Neutropenia
 Anemia
 Mucositis
 Pulmonary toxicity
 Irreversible cerebellar toxicity
Cytarabine 1000-1500 mg/m2, q12h, days 1, 2, 3
Cytarabine 1000-1500 mg/m2, qd, days 1, 2, 3, 4, 5, 6

Chronic myeloid leukemia

Chronic myeloid leukemia (CML)
“CML is a clonal hematopoietic stem cell disorder. The disease is
driven by de BCR-ABL1 chimeric gen product, a constitutively active
tyrosine kinase, resulting from a reciprocal balanced translocation
beween the long arms of chromosmes 9 and 22, t(9;22)(q34;q11.2),
cytogenetically detected as te Philadephia chromosome (Ph)”
Kantarjian H, Cortes J.

“Presence of BCR-ABL1 abnormality in a patient with a
myeloproliferative neoplasm”

Anatomía patológica - Autopsia
Crisis blástica
Fase crónica
CML
 Esplenomegalia masiva
 Sangre blanca
 Últimos meses de vida
 Indistinguible de una leucemia
aguda
 Fiebre, anemia, sangrado
 Supervivencia de 2-4 años
 Letal en 100%
 Pocos años
 Esplenomegalia masiva
 Leucocitosis
 No anemia, no trombocitopenia
Caracterización nosológica

 Incidence and epidemiology
- 15% of all cases of leukemia
- Median age at diagnosis is 55-65
- Only 3% younger than 20
- Incidence increases with age
- Incidence in the US: 1.5/100.000/yr
- Stable incidence in the US
- Worlwide incidence estimated at 100.000 cases/yr
- Prevalence in the US rising
- No familial clustering
- Only very-large radiation exposure appear to increase CML

BCR-ABL1
Activating autophosphorilation
BCR-ABL1
p
Transcription
Apoptosis
Cytoskeletal
organization
Degradation of inhibitory
proteins

BCR-ABL1 variants
 BCR-ABL1 normal variant
- p210
- “Normal” CML
 Centromeric BCR-ABL1 variant
- p190
- Common in Ph+ ALL
- Poorer prognosis in CML
 Telomeric BCR-ABL1 variant
- P230
- AKA micro-BCR-ABL1
- More indolent course
 Resistant BCR-ABL1 variants
- Several
- Usually become apparent after TKI therapy
- The most significant is the highly TKI-resistant T351I

Further molecular derangements p53, p16, RB, MYC, EV11
Multiple pathway activation
BCR-ABL1
+8, iso-17q and second Ph
Genomic instability
Leukocytosis
Splenomegaly
Proliferation
Chronic phase
Accelerated phase
Blastic crisis

CML: symptoms
 In the US, 50-60% of patients are ASYMPTOMATIC
when diagnosed (routine lab tests)
 In other parts of the world, patients present with high
CML burden
 Splenomegaly
 Anemia
 Abdominal pain
 Weight loss
 Fatigue

CML: symptoms
Parameter Precentage
Over 60 yo 18
Female 45
Splenomegaly 30
Hepatomegaly 5
Lymphadenopathy 5
Hb less than 10 15
Platelets greater than 450 35
Plasteles less than 100 5
WBC greater than 50 40
BM blasts greater than 5% 5
BM basophils greater than 5% 15
PB blasts greater than 3% 10
PB basophils greater than 7% 10
Cytogenetic clonal evolution 5
Sokal low-risk 65
Sokal intermediate-risk 25
Sokal High-risk 10

CML: symptoms
Unusual presentation
 Thrombotic or vasoocclusive events
 Priapism
 Myocardial infarction
 Venous thrombosis
 Visual disturbances
 Dyspnea
 Pulmonary insufficiency
 Drowsiness
 Loss of coordination
 Confusion
 Cerebrovascular accidents

CML: symptoms
Unusual presentation
 Bleeding
 Retinal hemorrhages
 GI Bleed
 Accelerated phase
 Fever
 Cachexia
 Severe fatigue
 Bone and joint aches
 Bleeding
 Thrombotic events
 Infections

Chronic myeloid leukemia: signs
 Splenomegaly (20-70%)
 Hepatomegaly
 Lymphadenopathy
 Extramedullary disease (CML transformation)
 High basophil may cause histamine:
 Pruritus,
 Diarrhea,
 Flushing and
 GI ulcers

Chronic myeloid leukemia: hematologic findings
 Peripheral blood leukocytes
 Leukocytosis: 10-500.000
 Left-shift
 Neutrophils
 Bands
 Myelocytes
 Metamyelocytes
 Promyelocytes
 Blasts (less than 5%)
 Increased eosinophils
 Increased basophils
 Thrombocytosis
 Thrombocytemia is rare, and portends a poor outcome
 Anemia
 In 1/3
 Low leukocyte alkaline phosphatase
 High B12 levels, uric acid, LDH and lysozyme
 An unexplained and sustained leukocytosis should prompt a BM
examination with cytogenetics

neutrófilo
basófilo
metamielocitos
mielocitos

Chronic myelogenous leukemia: bone marrow and
cytogenetics
 Bone marrow
 Should always be performed at diagnosis
 Hypercellular
 Marked myeloid hyperplasia
 High myeloid to erythroid ratio (15-20:1)
 BM blasts less than 5%
 Increased reticulin stain
 Cytogenetics
Documentation of t(9;22)(q34;q11.2) in 90%
Clonal evolution appears in 10% at diagnosis
Trisomy 8
A double pH
Isochromosome 17
17p deletion
20q-
FISH or PCR

Chronic myelogenous leukemia: response criteria
 Complete hematologic response (CHR)
 Normal CBC
 Partial cytogenetic response
 Ph+ metaphases in 35%, or less
 Equivalent to BCR-ABL1 transcripts by the IS of 10% or less
 Complete cytogenetic response (CCyR)
 Cytogenetic (ie, karyotype) absence of Ph abnormality
 Equivalent to BCR-ABL1 transcripts by the IS of 1% or less
 Major molecular response (MMR)
 Equivalent to BCR-ABL1 transcripts by the IS of 0.1% or less
 Greater than a 3-log decrease in the BCR-ABL1 transcript
 Complete molecular response (CMR)
 Equivalent to BCR-ABL1 transcripts by the IS of 0.0032 or less
 Greater than a 4.5-log decrease in the BCR-ABL1 transcript

Crisis Blastic crisis
PB or BM Blasts greater than 30%
Extramedullary involvement
May be myeloid or lymphoid, or other
Accelerated phase
PB blasts greater than 15%,
PB blasts + Promyelocytes greater than 30%
PB basophils greater than 20%,
Cytogenetic clonal evolution
Thrombocytopenia less than 100.000
Chronic phase
Leukocytosis
< 5% Blastos
< 15% Basophils
< 20% Blasts + Promyelocytes
Platelets > 100.000/mm3

Harrison’s, 19th Ed.
70% OS
at 4-yrs
75% OS
at 8-yrs

Prognosis for CML patients today are dependent on depth of response
to TKI therapy.

 Anti-BCR-ABL1 TKI
- Imatinib
- First generation
- Approved in chronic-, accelerated-, blastic- phase, salvage therapy
- Nilotinib
- Second generation (30 times more potent than imatinib)
- AE: Hyperglycemia, pancreatitis. LT: diabetes, vasoocclusive.
- Approved in chronic-, accelerated-, salvage therapy
- Dasatinib
- Second generation (300 times mor potent than imatinib)
- Dual SRC-ABL inhibition.
- AE: Pleural or pericardial effusions, myelosup.. LT: Pulmonary HTN
- Approved in chronic-, accelerated-, blastic- phase, salvage therapy
- Bosutinib
- Second generation (50 times mor potent than imatinib)
- Dual SRC-ABL inhibition.
- AE: Diarrhea
- Approved as salvage therapy
- Ponatinib
- Third generation. Higher toxicity including HTN, CV events
- Active against T351I mutation
 Non-TKI protein synthesis inhibitor
- Omacetaxine
Imatinib, dasastinib or nilotinib
Dasastinib, nilotinib, bosutinib or
ponatinib
First-line
Salvage
Ponatinib: T351I
TKI AEs
 Well tolerated
 SAEs in 5-10%
 Fluid retention, weight gain, nausea,
diarrhea, skin rashes, periorbital edema,
bone or muscle aches, fatigue.
 Nilotinib and dasatinib can cause QTc
prolongation
 Chronic toxicities: renal dysfunction (all,
3%), pulmonary hypertension (dasatinib),
arterial hypertension (ponatinib), diabetes
and hyperglycemia (nilotinib), vasoocclusive
complications (nilotinib, ponatinib)
 Theratogenic (3/125).

 Allogeneic HSCT is curative in CML
 1-year treatment-related mortality of
5-30%
 Futher 10-15% die of subtle
complications over the years
- Chronic GVHD
- Second malignancies
- Organ dysfunction
 Other AEs
- Infertility
- Cataract formation
- Hip necrosis
- Chronic immune related
complications
Allogeneic HSCT in Chronic myeloid leukemia

Allogeneic HSCT in Chronic myeloid leukemia
CML phase Use of TKI Allo-SCT
Accelerated or blastic Interim therapy to achieve
minimal CML burden
As soon a possible
(exception: de novo
accelerated phase)
Imatinib failure in chronic
phase; T351I mutation
Ponatinib to achieve
minimal CML burden
Depends on LT follow-up
Imatinib failure on chronic
phase; no clonal evolution;
no mutations; good initial
response
Second-line TKI long-term Third-line after second-line
TKI failures
Imatinib failure in chronic
phase; clonal evolution or
mutations or no cytogenetic
response to second-line
TKI
Interim therapy to achieve
minimal CML burden
Second-line
Olter patients after imatinib
failures in chronic phase
Salvage TKIs as longer-
term therapy
May forgo Allogeneic SCT
in favor of good QoL

Chronic phase CML
Imatinib 400 mg QD,
No CHR at 3 months
(BCR-ABL > 10% a 3 months)
Consider
Dasatinib / Nilotinib
BCR-ABL > 10% at 6mo
BCR-ABL > 0.1% at 12mo
Consider
Dasatinib / Nilotinib
No
Yes
Si
No (continue Imatinib)
Continue Imatinib

“Achievement of complete cytogenetic response (CCyR) by 12 months
of imatinib (or in 3-6 months with nilotinib/dasatinib) therapy and its
persistence later, the only consistent prognostic factor associated
with survival is the main therapeutic endpoint in CML”
Both molecular and cytogenetic (ie, FISH) are used frequently until
CCyR is achieved.
“Earlier response has been identified as a prognostic factor for LT
outcome, including partial cytogenetic response by 3-6 monts of
therapy (BCR-ABL1 transcripts less than 10%)”.

European leukemia-net – response definitions

Lymphoid malignancies
Malignancies of the lymphoid cells range from the most indolent to most
aggressive human malignancies.
These cancers arise from cells of the immune system at differnt stages of
differentiation, resulting in a wide-range of conditions.
Some malignancies of the lymphoid cells almost always present as
leukemia (ie, primary involvement of BM and blood). While others presenta
as lymphomas (ie, solid tumors of the immune system). However, other
malignancies may present as either leukemia or lymphoma.
The presentation may vary over time: leukemia to lymphoma, lymphoma to
leukemia.

Evolution of lymphoid cancer classification: leukemias
Page  70
Leukemia vs
Lymphoma
Acute vs chronic
leukemias (based on OS)
CML vs CLL:
Based on Morphology
CLL-like spectrum
AML vs ALL:
IHC stains
ALL subdivisions:
Morphology
FAB: L1, L2, L3
B or T
Cytogenetics
CLL
B-Prolymphcytic L
Lymphoplasmocytic L
SMZL, NMZL
HCL
MCL
FL
Sézary’s S
Smoldering adult TCL/L

Evolution of lymphoid cancer classification: lymphomas
Page  71
Leukemia vs
Lymphoma
Hodgkin vs NHL:
Sternberg-Reed cells
NHL morpholoy
NHL
Immunologic
Hodgkin’s L
WHO
Clinical
Clinical
Immunologic
Genetic

Thomas Hodgkin
Adenopatías
Esplenomegalia
Muerte

Célula de Reed-Sternberg
1898-1902

Desarrollo de los linfocitos B
Progenitores B Célula B naive
CD5 – Célula B
Centro germinal
Manto
Plasmocitos
Células B memoria

Neoplasias de linfocitos B
CD5 – Célula B
Centro germinal
Manto
Plasmocitos
Células B memoria
Leucemia Linfoide Aguda
Linfoma Linfoblástico
Leucemia Linfoide Crónica
Linfoma del manto
Mieloma

Centro germinal
Manto
Células de memoria B
Burkitts
Leucemia Linfoide Crónica
Linfoma tipo MALT
Células Peludas
Leucemia prolinfocítica
Linfoma Difuso de Células B
Células B memoria

Centro germinal
Manto
Células B memoria
Centro Germinal
Linfoma de Hodgkin
Linfoma Folicular
Linfoma de Hodgkin
(Predominio linfocitario)

Estadificación de Linfomas de Ann Arbor (Simplificada)
Estadío Descripción
I Compromiso ganglionar de un sitio o conglomerado
II Compromiso ganglionar de más de un sitio del mismo lado del
diafragma
III Compromiso ganglionar en ambos (arriba y abajo) lado del
diafragma
IV Compromiso extranodal
A No síntomas B
B Presencia de alguno de los siguientes:
1.Fiebre mayor de 38 grados Celsius no explicada por infección.
2.Sudoración nocturna profusa.
3.Pérdida de peso de más del 10% en 6 meses sin dieta

YOUR LOGO
Relative frequency of lymphoid malignancies

YOUR LOGO
Page  82
Translocaciones citogenéticas en
malignidades linfoides
Entidad Translocación Oncogen
CLL / Linfoma de linfocitos pequeños t(14;15) -
Linfoma del Manto t(11;18) API2/MALT, bcl10
Precursor B – ALL
t(9;22)
t(4;11)
BCR/ABL
AF4, ALL1
Precursor – ALL
t(9;22)
t(1;19)
t(17;19)
t(5;14)
BCR/ABL
E2A, PBX
HLF, E2A
HOX1IL12, CTIP2
Linfoma del Manto t(11;14) BCL-1/IgH
Linfoma folicular t(14;18) BCL-2/IgH
Linfoma difuso de células grandes
t(3;-)
t(17;-)
BCL-6
p53
Burkitt t(8;-) C-MYC
Linfoma de células grandes anaplásico CD30+ t(2;5) ALK
Linfoma linfoplasmocitoide t(9;14) PAX, IgH

Precursor cell B-cell neopasms: Precursor B-Cell
ALL/Lymphoblastic lymphoma
 Most common cancer in children
 Precursor B-Cell lymphoblastic
lymphoma is rare.
 Pre-B cell origin
Small cells, scant blue cytoplasm, relatively uniform in size and
appearance (FAB L1)

 BM failure
- Pallor, fatigue, bleeding, fever, infection
 Extramedullary sites
- Lymphadenopathy
- Hepato- spleno- megalies
- CNS disease
- Testicular involvement
- Cutaneous infiltration
 Diagnosis: BM biopsy with cytogenetics
 Prognostic factors
- Age
- Extreme Leukocytosis
- Symptomatic CNS disease
- Unfavorable cytogenetics (ie, t(9;22))
Cytogenetic
abnormality
Oncogene
t(9;22) BCR-ABL1
t(4;11) AF4, MLL1
t(12;21) TEL, AML1

 Treatment
- Remision induction
- Consolidation therapy
- CNS prophylaxis
- Maintenance chemotherapy
 Lymphoblastic lymphoma should
be treated as an ALL.
HyperCVAD HD-Mtx/Ara-C HyperCVAD HD-Mtx/Ara-C HyperCVAD HD-Mtx/Ara-C HyperCVAD HD-Mtx/Ara-C
5-6 months
POMP: Prednisone, Vincristine, Mercaptopurine and Methotrexate x2-3 years

Page  86
Tratamiento de Pre B ALL
Inducción &
Consolidación
 ∼ 6 meses de quimioterapia intensiva (Doxorrubicina / Vincristina /
Esteroides / Metotrexate / Citarabina) + Rituximab (si CD20+, Burkitt)
Profilaxis CNS
 Quimioterapia intratecal (metotrexate / citarabina) +/-
 Radioterapia profiláctica
Mantenimiento
 > 2 años de quimioterapia de mantenimiento (Vincristina / Esteroides /
Mercaptopurina / Metotrexate).
Pronóstico
 Niños: 90% curados
 Adultos: 50% supervivientes a largo plazo
 > Anormalidades citogenéticas
 Menos disciplina en el tratamiento
Diferentes fases

Mature (peripheral) B-Cell neoplasms: B-Cell Chroni
Lymphoid leukemia / Small Lymphocytic Lymphoma
 The most common lymphoid
leukemia
 Accounts for 7% of NHL
 Increased circulating B-
lymphocytes expressing CD5

Mature (peripheral) B-Cell neoplasms: B-Cell Chroni Lymphoid
leukemia / Small Lymphocytic Lymphoma

Page  89
CLL / Linfoma linfocítico de células
pequeñas
 Hallazgo incidental
 Linfocitosis ≥
4k/mm3
 Monoclonal
 CD5+
 Trisomía 12 (25-30%
pacientes)
 Anormalidades en
cromosoma 13
 Confirmación en
médula ósea (más
importante si el
diagnóstico inicial es
linfoma)
Clínica
 L. Folicular
 L. Zona Marginal
 L. Manto
 Tricoleucemia
 L. Prolinfocítica
 L. Linfoplasmocítico
 Sindrome de Sézary
 L. Linfoma de células T
del adulto
 Hematopatología
Diagnóstico diferencial
 Fatiga / infecciones
 Linfadenopatía
 Anemia autoinmune
 Trombocitopenia inmune
 Aplasia pura roja
 Esplenomegalia
 Pronóstico adverso
 Inmunoglobulina no
mutada
 CD38+
 ZAP-70
Otras presentaciones
CLL es la leucemia linfoide más común
Pronóstico

Inmunofenotipos de las neoplasias que afectan los linfocitos B maduros
Tipo CD10 smIg CD5 CD43 CD22 CD23 CD25 FMC7 CD103 CD11c
LLC - + + + -
Inmunocitoma - ++ + - + -
L.Prolinfocítica ++ + + - + - -
L.C. Vellosas - ++ - + + - + + + +
LELV ++ + + +
L. Marginal - ++ - - + -
L. del Manto ++ + + - - - -
L. Folicular ++ - - + - -
Todos expresan marcadores Pan-B como CD19 y CD20, HLD DR Clase II, smIg: Inmunoglobulina en membrana. LLC: Leucemia linfoide crónica, LELV:
Linfoma esplénico con linfocitos vellosos. Los campos vacíos significa que la expresión es variable

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA PRESENTACIÓN DE LOS SUBTIPOS MÁS
COMUNES DE LINFOMAS NO HODGKIN
Tipo de linfoma Edad
%
♂
% Estadío Ann-Arbor %
B
%
MO
% Puntaje
de IPI OS5
%
1 2 3 4 0/1 2/3 4/5
Linfocítico
pequeño
65 53 4 5 8 83 33 72 23 64 13 51
Linfoplasmocítico 63 53 7 13 7 73 13 73 16 69 15 59
Marginal Extranodal
MALT
60 48 39 28 2 31 19 14 44 48 8 74
Marginal Nodal 58 42 13 13 34 40 37 32 60 27 13 57
Folicular 59 42 18 15 16 51 28 42 45 48 7 72
Manto 63 74 13 7 9 71 28 64 23 54 23 27
%B: Porcentaje de pacientes com síntomas B. %MO: Porcentaje com compromiso de medula ósea. OS5: Sobrevida a 5 años. Referencia: Referencias: Bierman PJ, Harris NL,
Armitage JO. Non-Hodgkin’s Lymphomas, In Cecil Textbook of Medicine, L Goldman, D Ausiello (eds). Philadelphia, Saunders, 2004

Mature (peripheral) B-Cell neoplasms: B-Cell Chroni Lymphoid
leukemia / Small Lymphocytic Lymphoma
Staging evaluation for Non-Hodgkin’s lymphoma
Physical examination
Documentation of B symptoms
Laboratory evaluation: CBC, LFTs, Uric acid, Calcium,
SPEP, Serum B2 microglobulin
CXR
CT of the chest, abdomen and pelvis
BM biopsy
LP in BL, Lymphoblastic L, DLBCL with BM involvement
PET in DLBCL

Estadificación de Leucemia Linfoide Crónica - Rai
Estadío Descripción Sobrevida
mediana
0 Linfocitosis sóla 14 años
I Linfocitosis y linfadenopatía
II Linfocitosis con esplenomegalia o
hepatomegalia (o ambas)
7.5 años
III Linfocitosis y anemia (Hemoglobina < 11 gr/dL 2.5 años
IV Linfocitosis y trombocitopenia (Plaquetas <
100.000/mm3

Page  94
CLL: Treatment
Treat independently with
steroids, gammaglobulin
infusions, as needed
Observation
Allo HST (younger
patients)
Rituximab + Fludarabine +
Cyclophosfamide (<65)
Chlorambucil +
Obinotuzumab (>65)
Bendamustine
Allo HSCT (young)
Rituximab + Fludarabina
+ Cyclophosfamide (less
than 65)
Chlorambucilo +
Obinotuzumab (>65)
Allo HSCT (younger
patients)
Save for allogeneic HSCT most patients are not cured

http://cgap.nci.nih.gov/Pathways/BioCarta/h_bcrPathway
BTK in BCR pathway
ID: 695
Xp21.33-q22
BTK: Bruton Tyrosine Kinase

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3217176/
Ibtutinib

Phase Ib/II Trial Design
Eligibility (n = 116)*
TN CLL/SLL (≥65 years)
RR CLL/SLL (≥2 prior
therapies, including a purine
analog)
High-risk CLL/SLL: Relapse
≤2 y after CIT or del 17p
• Primary endpoint: Safety
• Secondary endpoints: Efficacy, pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD)
analysis and long-term safety
420 mg/d ibrutinib
(n = 77)
Byrd JC et al. Proc ASH 2012;Abstract 189.
840 mg/d ibrutinib
(n = 39)
* Patients were divided into 5 cohorts between the 2 dosing regimens.

Best Response by Cohort (Abstract Only)
Response rate
Cohorts 2 & 5
(n = 31)
Cohorts 1 & 3
(n = 61)
Cohort 4
(n = 24)
ORR
CR
PR
71%
10%
61%
67%
3%
64%
50%
0%
50%
PR with lymphocytosis 10% 20% 29%
Stable disease 13% 5% 8%
Progressive disease 0% 2% 4%
Not evaluable 6% 7% 8%
Byrd JC et al. Proc ASH 2012;Abstract 189.
ORR = overall response rate; CR = complete response; PR = partial response

Assessment by Computed Tomography (CT) at 3-
6 Months (n = 31)
With permission from Burger JA et al. Proc ASH 2012;Abstract 187.
Lymph Node Sites Spleen
AverageDecreaseinLNSize(%)
AverageDecreaseinSpleenSize(%)
Del17p
Others
0
25
50
75
100
-20
-10
0
10
20
30
40
50
60
70

Burkitt’s lymphoma (BL)
 Make up less than 1% of NHL in the US
 Can account for up to 30% of NHL in the pediatric population
 Burkitt’s leukemia or ALL L3 is also an unusual disease
 Diagnosis based on a characteristic chromosomal translocation t(8;14)
- IgH gene and Myc
- Variants involving the light-chains genes are also found in some BL patients
- sIg expression is virtually universal
- CD20+
- Proliferative fraction approach 100% (very high Ki67)
 BL variants
- Endemic
- Sporadic
- Epidemic (HIV-associate)
Page  103

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA PRESENTACIÓN DE LOS SUBTIPOS MÁS COMUNES DE LINFOMAS
NO HODGKIN
%
♂
B
%
MO
% Puntaje
de IPI OS5
%
1 2 3 4 0/1 2/3 4/5
Difuso de célula B grande 64 55 25 29 13 33 33 16 35 46 19 46
Mediastinal de células B
grande
37 34 10 56 3 31 38 3 52 37 11 50
Burkitt 31 89 37 25 0 38 22 33 57 29 14 44
Linfoblástico T 28 64 0 11 14 75 21 50 33 41 26 26
Anaplásico Células grandes
T
34 69 19 32 10 39 53 13 61 18 21 77
Células T Periférico 61 55 8 12 15 65 50 36 17 52 31 25

Burkitt’s lymphoma (BL)
 Clinical presentation
- Peripheral lymphadenopathy or an intraabdominal mass.
- Explosive growth.
- Early CNS involvement.
- Most rapidly progressing human tumor.
 Treatment
- Like other ALL
- Rituximab + HyperCVAD or R-EPOCH achieve cure rates in the 70-80% range
- Tumor lysis syndrome is exceedingly frequent and can be fatal.
- CNS prophylaxis must be applied.
Page  105

Follicular lymphoma (FL)
 Make up 22% of NHL and 30% of NHL in the US.
 Can be accurately be diagnosed with morphology-only criteria.
 Small cleaved and large cells in varying proportions organized in a follicular pattern
of growth.
- Confirmed with B-cell immunophenotype
- t(14;18) – BCL-2 protein
 Presenting symptom
- Painless lymphadenopathy
- Atypical LN involvement can occur
- Any organ can be infiltrated
- IPI 0-1 in 50%
- B-symptoms are rare
 Histologic transformation to Diffuse Large B-Cell lymphoma
- Occur 7%/year
- B-symptoms and LN growth
- Poor prognosis
- Less frequent in the R-CHOP / R-Bendamustine, Rituximab maintenance era
Page  107

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA PRESENTACIÓN DE LOS SUBTIPOS MÁS
COMUNES DE LINFOMAS NO HODGKIN
Tipo de linfoma
Eda
d
%
♂
B
%
MO
% Puntaje
de IPI OS5
%
1 2 3 4 0/1 2/3 4/5
Linfocítico pequeño 65 53 4 5 8 83 33 72 23 64 13 51
Linfoplasmocítico 63 53 7 13 7 73 13 73 16 69 15 59
Marginal Extranodal
MALT
60 48 39 28 2 31 19 14 44 48 8 74
Marginal Nodal 58 42 13 13 34 40 37 32 60 27 13 57
Folicular 59 42 18 15 16 51 28 42 45 48 7 72
Manto 63 74 13 7 9 71 28 64 23 54 23 27

Follicular Lymphoma (FL)
 Highly responsive to chemo or radiation therapy
 Transient spontaneous regression in up to 25%.
 Watchful/waitinig may be an option
 First-line therapy
- Chlorambucil or Cyclophosphamide
- CVP or CHOP
- Very high RR (75%)
- 20% have long-lasting remissions
- IF RT may be an option for localized (stage I) FL
- R-CHOP (ORR: 85) with 6-7 yr DOR
- R-Bendamustin appear to be at least as effective as R-CHOP
- Maintenance intermittent Rituximab increases EFS (no clear impact on OS).
 Second-line therapy
- Rituximab (ORR: 35-50%)
- Radiolabeled antibodies (ORR greater than 50%)
- Autologous HSCT and Allogeneic HSCT have shown good results in relapsed FL.
 FL with Larg-Cell component
- Should be treated with R-CHOP, followed by maintenance Rituximab with good ORR, OS.

Follicular Lymphoma
• Front-line therapy
• Rituximab + Bendamustine
• Rituximab
• Rituximab + maintenance Rituximab
• Lenalidomide + Rituximab (R4-M)
• ORR: 96%,
• 2-yr progression-free survival (PFS) close to 90%
• Relapsed FL
• Idelalisib
• Venetoclax

Diffuse large B-Cell lymphomas

Linfoma difuso de células
grandes fenotipo B (DLBCL)
Generalidades
DLBCL es el linfoma no Hodgkin más frecuente en la
población occidental
Aproximadamente 30% de los linfomas
Es agresivo (sin tratamiento tiene una expectativa de vida
de un año, aprox.)
Es CD20+
Debe recibir tratamiento anti CD20 como el Rituximab

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA PRESENTACIÓN DE LOS SUBTIPOS MÁS COMUNES DE LINFOMAS
NO HODGKIN
%
♂
B
%
MO
% Puntaje
de IPI OS5
%
1 2 3 4 0/1 2/3 4/5
Difuso de célula
B grande
64 55 25 29 13 33 33 16 35 46 19 46
Mediastinal de células B
grande
37 34 10 56 3 31 38 3 52 37 11 50
Burkitt 31 89 37 25 0 38 22 33 57 29 14 44
Linfoblástico T 28 64 0 11 14 75 21 50 33 41 26 26
Anaplásico Células grandes
T
34 69 19 32 10 39 53 13 61 18 21 77
Células T Periférico 61 55 8 12 15 65 50 36 17 52 31 25

DLBCL
Subtipos
Por GEP:
GCB (germinal center B-cell)
ABC (activated b-cell)
Por FISH:
Double hit (c-Myc+ más bcl2+ o bcl6+)
10% de los DLBCL
Pésimo pronóstico con R-CHOP
Implicaciones terapéuticas y pronósticas

EL ÍNDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL DE LINFOMAS NO HODGKIN
Factor 0 1
Edad < 60 años > 60 años
Estadío (Ann Arbor) Estadíos I y II, Estadíos III y IV
Desempeño (ECOG) Desempeño bueno (0 y 1) Desempeño pobre (2-4)
Niveles de LDH Valores normales Valores mayores que el
normal
Compromiso
extranodal
< o igual a 1 sitio 2 o más sitios
ESTRATIFICACIÓN PRONÓSTICA SEGÚN IPI DE LINFOMAS NO HODGKIN
AGRESIVOS
Puntaje total de IPI Grupo de Riesgo Sobrevida a largo plazo
0-1 Bajo 73%
2 Bajo-Intermedio 51%
3 Alto-Intermedio 43%
4-5 Alto 26%

DLBCL
R-IPI
1. Estadío III/IV
2. LDH alta
3. >60 años
4. >1 sitio extranodal
5. PS >1
R-IPI score
0: >90% PFS @4a
1-2: 80% PFS @4ª
>2: 50% PFS @4a

Hemograma / Toxicidad
Riesgo de mielosupresión - neutropenia
Ciclofosfamida 750 mg/m2 + Doxorubicina 50 mg/m2
+ Vincristina 2 mg + Prednisolona 100 mg QD x5
CHOP

Terapia Biológica en
Linfomas No Hodgkin
Rituximab en Linfoma Difuso
de Células B Grandes

Rituximab
Anticuerpo monoclonal
humanizado contra el CD 20

DLBCL
Tratamiento
Quimioterapia + anti CD20 por 6-8 ciclos (4-5 meses)
ie, R-CHOP21 (cada 21)
Considerar radioterapia a campo comprometido si X (Voluminoso)
GCB mejor pronóstico que ABC, pero tratamiento igual
Double-hit deben recibir esquemas de mayor intensidad
Ie, R-EPOCH o R-HiperCVAD

DLBCL
Quimioterapia con Rituximab x4 ciclos
Evaluación de respuesta con TAC o RM
Respuesta completa (CR) Respuesta parcial (PR) Estabilidad o progresión
2 ciclos de QT adicionales 2 ciclos de QT adicionales
Rescate
CR por TAC/RM
2 ciclos de QT
adicionales
No CR por TAC/RM
PET-CT 6-8 semanas post Rx
(Incluyendo RT, si aplica)
CMR (PET-CT negativo): FIN No CMR (PET-CT+)

Rescate (salvage) en DLBCL
Refractarios primarios Recaídas
Quimioterapia rescate con Rituximab x2-4 ciclos
ie, R-ICE, R-DHAP, R-ESHAP, etc
Respuesta parcial o completa Estabilidad o progresión
PaliativoTrasplante de médula ósea autólogo

Rescate (salvage) en DLBCL
Refractarios primarios Recaídas
Quimioterapia rescate con Rituximab x2-4 ciclos
ie, R-ICE, R-DHAP, R-ESHAP, etc
Respuesta parcial o completa Estabilidad o progresión
PaliativoTrasplante de médula ósea autólogo
Recaídas quimiosensibles

ASCT en DLBCL
• ASCT es Autologous Stem Cell Transplantation (Trasplante
de células madres autólogo)
• El ASCT es una estrategia para rescatar al paciente de la
mielotoxicidad severa que surge al administrar
quimioterapia de ALTAS DOSIS (High-Dose Chemotherapy,
HDCT)
– La quimioterapia de altas dosis busca curar al paciente
con DLBCL

HDCT-ASCT en DLBCL
Recaídas quimiosensibles
Pacientes en buenas condiciones generales (FIT) con DLBCL con:
R-IPI al diagnóstico de alto riesgo
Consolidación, luego de R-quimioterapia
Con DLBCL “double-hit”
Posiblemente…

HDCT-ASCT: proceso
Quimioterapia de movilización
Para estimular circulación de células madres hematopoyéticas
Usualmente Ciclofosfamida + G-CSF
Aferesis
Para la recolección de las células madres hematopoyéticas
Usualmente 1 o 2 sesiones
Se almacenan las células madres (con criopreservación)
Quimioterapia de altas dosis (o de acondicionamiento, “conditioning regime”)
La quimioterapia mieloablativa con actividad anti-DLBLC
Usualmente BEAM
Administrada en Unidad de Trasplante de Médula Ósea
Quimioterapia de movilización
Para la recolección de las células madres hematopoyéticas
Usualmente Ciclofosfamida + G-CSF

HDCT-ASCT: proceso
Infusión de células madres
Trasplante propiamente dicho
Es AUTOTRASPLANTE
Soporte
Aislamiento estricto
G-CSF
Soporte trasfusional (productos irradiados / leucodepletados)
Manejo de mucositis, infecciones, etc.
Reconstitución hematológica (“pega del injerto”)
Se vuelve independiente de transfusión
Número mínimo aceptable de granulocitos/mm3
Alta de la unidad de trasplante
Control de las complicaciones
Control de las infecciones
Reconstitución hematológica

Sin HDCT-ASCT en DLBCL
en números burdos…
100 DLBCL
70 entran en CR con R-Quimioterapia inicial30 refractarios primarios
35 se curan35 recaída
6 se curan con CT de rescate
41% se curan

HDCT-ASCT en DLBCL en
números burdos…
100 DLBCL
70 entran en CR con R-Quimioterapia inicial30 refractarios primarios
35 se curan35 recaída
17 son quimiosensibles
Aprox. 47 HDCT-ASCT (Refractarios / Recaídas
quimiosensibles R-IPI alto, Double-Hit)
19 se curan 54% se curan

Linfoma de Hodgkin

Diferencias Clínicas entre Linfoma No Hodgkin y Linfoma de Hodgkin
Linfoma de Hodgkin Linfoma No Hodgkin
Diseminación ordenada, contigua No contiguo, compromiso
diseminado frecuente
Compromiso de ganglios linfáticos
centrales y axiales.
Compromiso de ganglios linfáticos
centrales y periféricos
Compromiso mesentérico raro (o
tardío)
Compromiso mesentérico frecuente
Compromiso del círculo de Waldeyer
raro (o tardío)
Compromiso del círculo de Waldeyer
frecuente
Presentación extranodal rara Compromiso extranodal frecuente

HL

Linfoma de Hodgkin
 Expansión ordenada – contigua
 Compromiso central y axial
 Raro compromiso del círculo de Waldeyer o
mesentérico
 Enfermedad extranodal rara

Clasificación del Linfoma de Hodgkin – REAL (Revised
European American Lymphoid Neoplasms) – 1994
Predominio linfocitario
Celularidad mixta
Esclerosis nodular
Depleción linfocitaria
Rico en linfocitos-clásico (posiblemente se trata de un
linfoma no Hodgkin)

Linfoma de Hodgkin - Clásico
Tipo Histológico % Clínica
Esclerosis nodular 40-80%
Mujeres
< 45 años
Estadío II
Mediastino
Curso indolente
Celularidad mixta 20-40%
Estadíos más avanzados
Curso agresivo
nodular
2-10%
Curso largo e indolente
10% evolucionan a linfoma no
Hodgkin agresivo
Sobrevida larga
Depleción linfocitaria Raro
Curso AGRESIVO
Distinguir de otras neoplasias

Clasificación del Linfoma de Hodgkin – REAL (Revised
European American Lymphoid Neoplasms) – 1994
Celularidad mixta
Esclerosis nodular
Depleción linfocitaria
Rico en linfocitos-clásico (posiblemente se trata de un
linfoma no Hodgkin)
CD 15 + (80%) (Leu M1)
CD 30 + (Ki-1)
CD 45 – (LCA)
CD 20 – (Célula B)
CD 15 – (Leu M1)
CD 30 – (Ki-1)
CD 45 + (LCA)
CD 20 + (Célula B)

Linfoma de Hodgkin
Factores Pronósticos
Edad >= 45 años
Sexo masculino
Compromiso de medula ósea, hígado, pleura o
múltiples sitios extranodales
Síntomas B
Masa mediastinal voluminosa
Albúmina < 4 g/dl
Leucocitosis > 15kmm3
Linfopenia < 600/mm3
Incremento en la VSG

EL ÍNDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL DE LINFOMAS DE
HODGKIN
Factor 0 1
Edad < 45 años > 45 años
Sexo Femenino Masculino
Estadío Estadíos I, II y III Estadío IV
Niveles de albúmina > 4 gr/dL < 4 gr/dL
Leucocitosis < 15.000/mm3 > 15.000/mm3
Linfocitopenia >600/mm3 (>8%
leucocitos)
<600/mm3 (<8%
leucocitos)
Categorización del pronóstico
Se suman todos los factores pronósticos: Los pacientes con un puntaje de 0 tiene una
sobrevida a largo plazo del 80%, los pacientes con 5 puntos tienen una sobrevida a
largo plazo de aproximadamente 45%. Por cada punto se disminuye la sobrevida en
8%-9%. Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Tratamiento del Linfoma de
Hodgkin

Tratamiento Linfoma de Hodgkin
Estadío IA
No Voluminoso
(< 1/3 mediastino, < 10 cm)
Quimioterapia
(ABVD) x 3-4 ciclos
Radioterapia
campo
Comprometido
Estadío III y IV
No Voluminoso
Quimioterapia
(ABVD) x 6-8 ciclos
Radioterapia
Quimioterapia
(ABVD) x 6-8 ciclos
Radioterapia
Estadío IB-IIA-IIB
No Voluminoso
+ / -
Quimioterapia
(ABVD) x 6-8 ciclos
Radioterapia
Estadío IB-IIA-IIB
Voluminoso
(> 1/3 mediastino, > 10 cm)
+ / -
Estadío III y IV
Voluminoso
(> 1/3 mediastino, > 10 cm)
Quimioterapia
(ABVD) x 6-8 ciclos
Radioterapia
Alto Riesgo
Quimioterapia
BEACOPP Escalado
o Stanford V
Radioterapia
+ / -

Quimioterapia – Linfoma de Hodgkin
 ABVD
- Doxorrubicina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbazina
 MOPP
- Mecloretamina, Vincristina, Procarbazina, Prednisona
 BEACOPP
- Bleomicina, Etopósido, Doxorrubicina, Ciclofosfamida,
Vincristina, Procarbazina, Prednisona

Toxicidades a largo plazo del
Tratamiento del Linfoma de Hodgkin
 Quimioterapia
- Leucemias secundarias
- Infertilidad
- Lesión cardíaca
 Radioterapia
- Enfermedad coronaria acelerada
- Tumores sólidos (cáncer de mama) y otros
- Hipotiroidismo
- Infertilidad

Radioterapia para Linfoma de Hodgkin
 Manto
- Enfermedad arriba del diafragma
- Cubre
- Mediastino
- Ganglios supraclaviculares y cervicales
 Y invertida
- Enfermedad debajo del diafragma
- Cubre
- Ganglios periaórticos, inguinales
- Área esplénicos

Manto
Irradiación
Nodal
subtotal
Irradiación
Nodal
Total
Paraaórtico
Bazo
Pélvico
Campos utilizados en el tratamiento del linfoma de Hodgkin

Recaida
Quimioterapia
De Salvamento
(ICE)
QuimiosensibleNo Quimiosensible
Trasplante de
células madres
Hematopoyéticas
(Autólogo)
Alotrasplante
Células madres
Hematopoyéticas
Tratamiento de linfoma de Hodgkin en recaída /
refractario

Qué esperar en HL?
Curación con Quimioterapia + Radioterapia convencionales80%
Recaída o Refractario a terapia inicial 20%
Curación post HDCT-ASCT 50% de las recaídas
Especialmente, quimiosensibles

Mantle Cell Lymphoma (MCL)
 Make up 6% of NHL
 Diagnosis based on a characteristic chromosomal translocation t(11;14)
- IgH gene and bcl1 (or Cyclin D1)
- CD5+ (like CLL)
 Clinical features
- Palpable lymphadenopathy with systemic symptoms
- 70% present with stage IV at the time of diagnosis.
- GI involvement is almost universal (along with Waldeyer ring)
 5yr OS
- High IPI score: 25%
- Low IPI score: 50%
Page  160

MCL
Inmunofenotipo:
CD20+, CD5+, CD23-, sIg+, cIg-, Bcl6-
Inmunoglobulina tipo M o D
Ciclina D1+
Predominio linfocitario nodular:
t(11;14)(q13;q32)
Yuxtapone los genes de Ciclina D1 y IgH

MIPI
Índice pronóstico internacional del MCL
1. Edad
2. Desempeño
3. Deshidrogenasa láctica
4. Recuento de leucocitos
5. Ki67 (adicionado luego, bMIPI)
Riesgo bajo, intermedio y alto
con mOS de 6, 4 y 2 años,
respectivamente

Grupos de MCL
MCL - indolentes
Pacientes FIT
Candidatos potenciales a trasplante
Pacientes no FIT
No candidatos a trasplante
No nodales, esplenomegalia + linfocitosis (curso similar a CLL indolente)
MCL Blastoide
Parecido a una leucemia aguda

Mantle Cell Lymphoma
• Indolent-MCL
• Splenomegaly and lymphocytosis
• Can be treated as CLL
• May be observed
• Consider Lenalidomide + Bortezomib
• Fit (transplant-elegible)
• R-CHOP alternating with DHAP, followed by autologous-HSCT
• RR: 90%
• Standard of care
• AutoBMT consolidation may not be required in low MIPI, low
Ki67, CR by PET-CT and MRD negative, p53wt.
• R-HyperCVAD/R-HD Mtx-Ara-C
• High TRM: 5%
• Unfit (transplant-inelegible)
• R-CHOP, followed by maintenance Rituximab
Peter Martin, MD – Personal communication

Mantle Cell Lymphoma
• Second-line
• Bortezomib
• Lenalidomide + Rituximab
• Temsirolimus
• Ibrutinib
• Standard second-line therapy
• Lymphocytosis caused by compartmental shift from the lymph nodes.
• Intracranial bleed and can be treated with dexamethasone.
• Diarrhea, early, mild, short-lived. May be avoided if ibrutinib taken at
night (after last meal).
• Rash, can be treated with steroids.
• Severe bleeding is rare.
• Atrial fibrillation occurs in up to 5%, risk increases with exposure.
• TLS is not an issue with ibutinib.
• Secondary malignancies are not more frequent than expected.
Peter Martin, MD – Personal communication

MCL
Principios de tratamiento
MCL indolentes pueden observarse
En ocasiones, no se requiere tratamiento
MCL Blastoide posiblemente requiera tratamiento más agresivo
Considerar Alotrasplante de médula luego de obtener la
primera remisión completa
MCL en pacientes No-FIT (no candidatos a trasplante), se benefician
de Quimioterapia + Rituximab
R-CHOP de inducción, seguido de Rituximab de mantenimiento
MCL en pacientes FIT (candidatos a trasplante):
Deben recibir Rituximab y Citarabina, entre otros
Quimioterapias tipo Leucemia Linfoide Aguda o
Quimioterapias de menor intensidad con consolidación con
trasplante autólogo (BEAM)

MCL en paciente FIT
R-CHOP alternando con R-HD Cytarabine x4 ciclos
Respuesta completa (CR) Respuesta parcial (PR) Estabilidad o progresión
2 ciclos de QT adicionales 2 ciclos de QT adicionales
Rescate
CR por TAC/RM
2 ciclos de QT adicionales
No CR por TAC/RM
Autotrasplante de médula ósea

Trasplante autólogo
• Objetivo
• Administrar quimioterapia de altas dosis
• Por su efecto anti neoplásico
• Rescatar al individuo con sus células madres
hematopoyéticas
• Previamente recolectadas
• Para evitar muerte por mielotoxicidad profunda de la
quimioterapia de altas dosis.

Page  170
Qué esperar en MCL?
 Con terapia convencional (no trasplante) la supervivencia mediana de MCL es 3.5
años
– 60% de respuesta a QT de primera línea
– Duración de control de la enfermedad, 1-2 años
– Muerte post recaída, la regla
 Las series que incorporan quimioterapias de altísima intensidad, Rituximab,
Citarabina y autotrasplante muestran mejores resultados
– Supervivencias libres de evento y OS a 3 años de 70-100%
 El Alotrasplante en MCL tiene elevada mortalidad relacionada al tratamiento
– Se reserva sólo a casos de excepcional MAL pronóstico

Page  171
Qué esperar en MCL (2)?
 Nuevos medicamentos han demostrado actividad anti MCL
– Ibrutinib
– Idelalisib
– Bortezomib
– Lenalidomida
– Temsirolimus
 No sabemos si en el futuro sea mejor tratar a los pacientes con alguno de estos
medicamentos (o en combinación…) en vez de trasplante…
– Por ejemplo R-(X)-CHOP / R-(X)-DHAP, seguido por R-(X) de mantenimiento
• Donde X sería Ibrutinib, por ejemplo.
• Pero estoy especulando

Hematología oncológica (Diplomado UniRemington) Parte 3/6

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