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Errores del Metabolismo de la Fructosa
 

Errores del Metabolismo de la Fructosa

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Fructosuria Esencial, Intolerancia Hereditaria a la Fructosa y Deficiencia de Fructosa 1-6-difosfatasa

Fructosuria Esencial, Intolerancia Hereditaria a la Fructosa y Deficiencia de Fructosa 1-6-difosfatasa

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    Errores del Metabolismo de la Fructosa Errores del Metabolismo de la Fructosa Presentation Transcript

    • INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL ESCUELA SUPERIOR DE MEDICINA ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO DE LA FRUCTUOSA DAMIAN ALCÁNTARA CASTRO CICLO AGOSTO – DICIEMBRE 2012
    • FRUCTOSAhttp://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=5984 β-D-fructofuranosa C6H12O6
    • SINONIMIASFructosuria EsencialDeficiencia de Fructocinasa HepáticaDeficiencia de CetohexocinasaIntolerancia Hereditaria a la Fructosa (HFI)Deficiencia de Fructosa-1-Fosfato AldolasaDeficiencia de 1,6-Bisfosfato Aldolasa BDeficiencia de Aldolasa BFructosemiaDeficiencia de Fructosa 1-6-difosfatasa http://www.bu.edu/aldolase
    • HERENCIA E INCIDENCIA1. FRUCTOSURIA ESENCIAL [MIM:229800]- Gen KHK: 2p23.3 [Vgr. GLY40ARG, ALA43THR, etc]- Herencia: Autosómica Recesiva- Incidencia:2. INTOLERANCIA HEREDITARIA A LA FRUCTOSA[MIM:229600]- Gen ALDOB: 9q31.1- Herencia: Autosómica Recesiva- Incidencia: 1: 20.000 rnvr3. DEFICIENCIA DE FRUCTOSA 1-6-DIFOSFATASA[MIM:229700]- Gen FBP1: 9q22.32- Herencia: Autosómica Recesiva- Incidencia:
    • GEN KHK 2p23.3 DNA: 14,030 pb mRNA: 1,888 pb 8 exoneshttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3795http://www.genecards.org/index.php?path=/Search/keyword/KHKhttp://genatlas.medecine.univ-paris5.fr/fiche.php?n=3091 MIM number: 614058
    • GEN ALDOB 9q31.1 DNA: 15,264 pb mRNA: 1,652 pb 9 exoneshttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/229http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=ALDOB&search=ALDOBhttp://genatlas.medecine.univ-paris5.fr/fiche.php?n=5005 MIM number: 612724
    • GEN FBP1 9q22.32 DNA: 37,117 pb mRNA: 1,468 pb 7 exoneshttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2203http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=FBP1&search=FBP1http://genatlas.medecine.univ-paris5.fr/fiche.php?symbol=FBP1 MIM number: 611570
    • FRUCTOCINASA HEPÁTICAhttp://enzyme.expasy.org/EC/2.7.1.3 http://www.brenda-enzymes.org/php/result_flat.php4?ecno=2.7.1.3 EC=2.7.1.3 296 AA. km= 0.86 pH= 7.5 t°= 37°C
    • FRUCTOCINASA HEPÁTICAhttp://www.proteinatlas.org/ENSG00000138030Localización Subcelular:- Citosol Especificidad Tisular:
    • FRUCTOCINASA HEPÁTICAhttp://humancyc.org/HUMAN/NEW-IMAGE?type=PATHWAY&object=PWY66-373&detail-level=3 Vía Catabólica de la Sacarosa 1a Reacción del catabolismo de la Fructosa Substratos: β-D-fructofuranosa +ATP Productos: Fructosa-1-Fosfato +ADP http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/databases/cgi-bin/enzymes/GetPage.pl?ec_number=2.7.1.3
    • ALDOLASA Bhttp://enzyme.expasy.org/EC/4.1.2.13 http://www.brenda-enzymes.org/php/result_flat.php4?ecno=4.1.2.13. EC=4.1.2.13 342 AA. km= 0016 pH= 4-12 t°= 37°C http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/mmdb/mmdbsrv.cgi?uid=1a5c
    • ALDOLASA Bhttp://www.proteinatlas.org/ENSG00000136872 Localización Subcelular: - Núcleo Excepto Nucleolo Especificidad Tisular: - Hígado - Corteza Renal - Intestino
    • ALDOLASA Bhttp://humancyc.org/HUMAN/NEW-IMAGE?type=PATHWAY&object=PWY-6317&detail-level=4&detail-level=3 Vía del Metabolismo de la Fructosa Glucolisis Gluconeogénesis Substratos: Fructosa-1-Fosfato o Fructosa 1,6-bisfosfato Productos: Dihidroxiacetona Fosfato (DHAP) + Gliceraldehído [3-fosfato] http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/databases/cgi-bin/enzymes/GetPage.pl?ec_number=2.7.1.6
    • FRUCTOSA-1,1- BISFOSFATASAhttp://enzyme.expasy.org/EC/3.1.3.11 http://www.brenda-enzymes.org/php/result_flat.php4?ecno=3.1.3.11. EC=3.1.3.11 324 AA. km= 0.0022 pH= 7.5 t°= 37°C http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/mmdb/mmdbsrv.cgi?uid=47042
    • FRUCTOSA-1,1- BISFOSFATASAhttp://www.proteinatlas.org/ENSG00000136872 Localización Subcelular: - Mitocondria Especificidad Tisular: - Hígado - Riñones - Yeyuno
    • FRUCTOSA-1,1- BISFOSFATASAhttp://humancyc.org/HUMAN/NEW-IMAGE?type=PATHWAY&object=PWY-6317&detail-level=4&detail-level=3 Glucolisis - Gluconeogénesis Substratos: Fructosa-1,6-Bisfosfato +H20 Productos: Fructosa-6-Fosfato +Fosfato http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/databases/cgi-bin/enzymes/GetPage.pl?ec_number=2.7.1.6
    • VÍA METABÓLICA BLOQUEADA Metabolismo de Fructuosa FRUCTOSURIA ESENCIAL FRUCTOCINASA [2.7.1.3] INTOLERACIA HEREDITARIA A LA FRUCTOSA (fructosa 1,6-difosfato aldolasa) ALDOLASA B [4.1.2.13] http://humancyc.org/HUMAN/NEW-IMAGE?type=PATHWAY&object=PWY66-373
    • GLUCOLISIS/GLUCONEOGEN ESIS
    • METABOLITOS ACUMULADOS (FE)http://pathman.smpdb.ca/pathways/SMP00064/pathway?level=2
    • METABOLITOS ACUMULADOS (HFI)http://pathman.smpdb.ca/pathways/SMP00064/pathway?level=2
    • METABOLITOS ACUMULADOS (F16BP)http://pathman.smpdb.ca/pathways/SMP00064/pathway?level=2
    • FISIOPATOLOGÍAI. FRUCTOSURIA ESENCIALLa deficiencia de la fructocinasa desacelera la transformación de la fructosa afructosa-6-fosfato ejecutada en el músculo y el tejido adiposo. El exceso esexcretado en Orina, lo cual es el único dato de esta patología.
    • FISIOPATOLOGÍAII. INTOLERANCIA HEREDITARIA A LA FRUCTOSA1. Esta deficiencia enzimática impide la transformación de fructosa-1-fosfato enfructosa 1,6 difosfato, dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehído.2. La fructosa-1-fosfato:A- Inhibe la glucogenólisis por inhibición de la fosforilasa A.B- Inhibe la neoglucogénesis a partir de fructosa 1,6 bisfosfato.3. Esta inhibición de la liberación/síntesis de glucosa, ocasiona hipoglicemia.4. Hay disminución de adenosintrifosfato (ATP), debido a que el fosfato esutilizado en la formación de grandes cantidades de fructosa-1-fosfato.5. La acumulación de fructosa-1-fosfato produce también un defecto deglicosilación de la transferrina sérica al inhibir la enzima fosfomanomutasa
    • FISIOPATOLOGÍAIII. DEFICIENCIA DE FRUCTOSA 1-6- DIFOSFATASA1. No hay formación de glucosa a partir de todos los sustratos neoglucogénicos,lactato, glicerol, alanina y también la fructosa de la dieta.2. Aumentando la síntesis de cuerpos cetónicos, por la acumulación de piruvatoque va a síntesis de oxaloacetato y acetil-CoA.
    • CUADRO CLÍNICOI. FRUCTOSURIA ESENCIAL- AsintomáticaII. INTOLERANCIA HEREDITARIA A LA FRUCTUOSA- Evolución Aguda: vómitos, náuseas, palidez, sudoración, temblor,letargia e incluso convulsiones. Shock, hemorragia y fallo Hepático.- Evolución Subaguda: vómitos intermitentes, diarrea crónica, falta decrecimiento. Hepatomegalia, ictericia, hemorragia, edema y ascitis- Hipoglucemia- Hiperuricemia- Hipertransaminasemia- Hipermagnesemia- Hipofosfatemia- Tubulopatía tipo Fanconi.
    • CUADRO CLÍNICOIII. DEFICIENCIA DE FRUCTOSA 1-6- DIFOSFATASA- Hipoglicemia- Acidosis Metabolica (compensada con Alcalosis Respiratoria)- Episodios de Hiperventilación-Disnea-Apnea- Cetoacidosis- Hipotonia- Hepatomegalia
    • DIAGNÓSTICOI. FRUCTOSURIA ESENCIAL- Sólo se detecta al buscar sustancias reductoras en la orina.II. INTOLERANCIA HEREDITARIA A LA FRUCTUOSA- Se sospecha al encontrar fructosa en la orina y se confirma midiendo laactividad enzimática en el hígado o con el estudio en sangre de las mutacionesmás frecuentes: A149P, A179, A4EA, N334KIII. DEFICIENCIA DE FRUCTOSA 1-6- DIFOSFATASA- Hipoglicemia e Hiperlactatemia- Acidosis metabólica con pH inferior a 7.0, acompañado del aumentode: piruvato, alanina, cuerpos cetónicos, ácido úrico y lípidos.- La relación láctico/pirúvico generalmente está aumentada (hasta 30)
    • TRATAMIENTOI. FRUCTOSURIA ESENCIALNo requiere ningún tratamiento dietético y el pronóstico es excelente.II. INTOLERANCIA HEREDITARIA A LA FRUCTUOSAEliminar de la dieta toda fuente de fructosa como: la sacarosa (glucosa yfructosa), fructosa, sorbitol. Alimentos con rafinosa, inulina y estaquiosacontienen fructosa que puede ser metabolizada por el organismo humano.Una vez instaurado el tratamiento sin fructosa, desaparecen los vómitos; en 3 días senormaliza la disfunción renal y mejora la condición general. Cuando hay alteraciónhepática o renal aguda se restringen las proteínas, y se normaliza su ingesta, cuandodesaparece la fibrosis intralobular y hay disminución de la fibrosis periportal. Sin embargola vacuolización grasa en las células hepáticas persiste, siendo necesario controlarfrecuentemente la función hepática. La esteatosis y hepatomegalia desaparecen despuésde 5 a 10 años con la dieta libre de fructosa
    • TRATAMIENTOIII. DEFICIENCIA DE FRUCTOSA 1-6- DIFOSFATASAPrevenir hipoglicemias y evitar la neoglucogénesis, proporcionando una dieta fraccionada,con ingesta elevada de carbohidratos compuestos (cereales integrales, verduraspermitidas al dente) y especialmente almidón crudo (1.5 a 2.5 g/kg/día).La hipoglicemia en recién nacidos se trata con infusión continua de glucosa (10-12mg/kg/min).La acidosis puede ser profunda y resistente a cantidades estándares de bicarbonato desodio, se han llegado a utilizar hasta 200 mEq de sodio/24hrs en neonatos.Si persiste la acidosis láctica, significa que la gluconeogénesis no ha sido bloqueada,siendo necesario aumentar el aporte de glucosa (solución de dextrosa al 10 - 15%). Porello podría ser necesario el uso de insulina (0.02 - 0.1 unidad de insulina/kg/hr), ya queesta hormona promueve la síntesis de proteínas y ácidos grasos a partir del piruvato.El tratamiento a largo plazo consiste en mantener concentraciones de glucosa en plasmay suero entre los 70 y 120 mg/dL 3.9 a 6.7 mmol/l, post prandial, evitar ayunosprolongados por más de 5 a 7 hrs (alguno de ellos no toleran más de 3 hrs) y laacumulación de lípidos en el hígado.
    • BIBLIOGRAFÍA- CORNEJO VERÓNICA E., RAINMANN ERNA B., Alteraciones delmetabolismo de la Fructuosa. Rev Chil Nutr Vol.31, No.2, Agosto 2004-Manejo de las alteraciones del metabolismo de los carbohidratos. MónicaRuiz Pons, Lilian Gómez López, Félix SánchezValverde Visus, Hospital Virgende la Candelaria. Tenerife. Hospital Sant Joan de Déu. Barcelona. HospitalVirgen del Camino. Pamplona. Hospital Infantil La Fe. Valencia. HospitalRamón y Cajal. Madrid