Your SlideShare is downloading. ×
Genotype – Guided Warfarin Dosing
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Thanks for flagging this SlideShare!

Oops! An error has occurred.

×
Saving this for later? Get the SlideShare app to save on your phone or tablet. Read anywhere, anytime – even offline.
Text the download link to your phone
Standard text messaging rates apply

Genotype – Guided Warfarin Dosing

898
views

Published on

This presentation was given during PharmD study in the Hebrew University in Jerusalem by Orly Shimoni

This presentation was given during PharmD study in the Hebrew University in Jerusalem by Orly Shimoni

Published in: Health & Medicine

0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total Views
898
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0
Actions
Shares
0
Downloads
27
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

Report content
Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
No notes for slide
  • s/s of clothing – pain or swelling in the legs, sob., chest pain, new focal weakness or numbness, slurred speech, vision changes etc.
    s/s** bleeding – nose bleeds, unusual bruising, dark stools, pink or bloody urine, excessive menstruation, blood in the sputum etc.
  • Transcript

    • 1. Genotype – Guided Warfarin Dosing Orly Shimoni July 2009
    • 2. ‫מבוא‬ ‫פרמקוגנטיקה‬ •‫והרוקחות‬ ‫הרפואה‬ ‫בעולם‬ ‫מתפתח‬ ‫תחום‬ •‫תגובתם‬ ‫על‬ ‫פרטים‬ ‫בין‬ ‫הגנטית‬ ‫השונות‬ ‫השפעת‬ ‫את‬ ‫חוקר‬ ‫לתרופות‬ •‫המעורבים‬ ‫ואנזימים‬ ‫לחלבונים‬ ‫המקודדים‬ ‫בגנים‬ ‫גנטית‬ ‫שונות‬ ‫את‬ ‫מסוימת‬ ‫ברמה‬ ‫לנבא‬ ‫יכולה‬ ‫תרופות‬ ‫של‬ ‫השונות‬ ‫בפעילויות‬ ‫האנשים‬ ‫מספר‬ ‫את‬ ‫להעלות‬ ‫מנת‬ ‫על‬ ,‫באדם‬ ‫התרופה‬ ‫יעילות‬ ‫הסובלים‬ ‫האנשים‬ ‫מספר‬ ‫את‬ ‫ולהפחית‬ ‫לתרופה‬ ‫היטב‬ ‫המגיבים‬ .‫ורעילות‬ ‫לוואי‬ ‫מתופעות‬ •-‫ל‬ ‫הגנטיות‬ ‫ההשפעות‬ ‫את‬ ‫לחלק‬ ‫ניתן‬2:‫קבוצות‬ 1.‫על‬ ‫השפעה‬ ,‫קרי‬ -‫תרופות‬ ‫של‬ ‫הפרמקוקינטיקה‬ ‫על‬ ‫השפעה‬ ‫מטבוליזם‬ ,‫הפיזור‬ ,‫הספיגה‬ ‫על‬ ‫המשפיעים‬ ‫מהגורמים‬ ‫אחד‬ ‫כל‬ ‫באנזימי‬ ‫שונות‬ ‫נכללים‬ ‫זו‬ ‫בקבוצה‬ .‫תרופות‬ ‫ופינוי‬ ‫הכבד‬)CYP450(.‫ועוד‬ 2.‫בתגובה‬ ‫שינויים‬ -‫תרופות‬ ‫של‬ ‫הפרמקודינמיקה‬ ‫על‬ ‫השפעה‬ ‫בתעלות‬ ,‫ברצפטורים‬ ‫שונות‬ ‫כלולים‬ ‫זו‬ ‫בקבוצה‬ .‫לתרופה‬ .‫ועוד‬ ‫המטרה‬ ‫אברי‬ ‫אל‬ ‫תרופות‬ ‫של‬ ‫בנשאים‬ ,‫יוניות‬ •.‫החיים‬ ‫לכל‬ ‫נשמרים‬ ‫גנטיים‬ ‫פקטורים‬
    • 3. ‫מושגים‬ -‫פרמקוגנטיקה‬ •‫פולימורפיזם‬‫היוצרת‬ ‫בגנים‬ ‫מבנית‬ ‫שונות‬ - ‫הגן‬ ‫לאותו‬ ‫שונים‬ ‫אללים‬ •SNP (Single Nucleotide Polymorphism(- ‫ביותר‬ ‫השכיחה‬ ‫הצורה‬ ‫אחת‬ ‫ספציפית‬ ‫בעמדה‬ ‫בה‬ ,‫לפולימורפיזם‬ ‫הוספה‬ ,‫שינוי‬ ‫יש‬ ‫בדנ"א‬ ‫הנוקליאוטידים‬ ‫ברצף‬ ‫נוקליאוטיד‬ ‫של‬ ‫מחיקה‬ ‫.או‬ •‫אלל‬‫התאים‬ ‫בכל‬ .‫מסוים‬ ‫גן‬ ‫של‬ ‫עותק‬ - ‫יש‬ ‫הסומטיים‬2‫מוגדר‬ ‫גן.)אלל‬ ‫לכל‬ ‫אללים‬ ‫מעל‬ ‫היא‬ ‫תדירותו‬ ‫כאשר‬1%.( •‫גנוטיפ‬.‫המולקולרית‬ ‫ברמה‬ ‫הגנים‬ ‫מערך‬ - •‫פנוטיפ‬.‫באדם‬ ‫הגנטית‬ ‫התכונה‬ ‫ביטוי‬ -
    • 4. ‫מושגים‬ ‫פרמקוגנטיקה‬ •-‫דומיננטי‬ ‫אלל‬‫וקובע‬ ‫התכונה‬ ‫בביטוי‬ ‫השולט‬ ‫אלל‬ ‫הפנוטיפ‬ ‫את‬ •‫רסציבי‬ ‫אלל‬ •‫הומוזיגוט‬-2‫זהים‬ ‫אללים‬ •‫הטרוזיגוט‬ •Haplotype- ‫האלל‬ ‫לאורך‬ ‫הפולימורפיזם‬ ‫מערך‬ ‫אחד‬ ‫מגן‬ ‫יותר‬ ‫לאורך‬ ‫.ואף‬
    • 5. ‫אנזימים‬ ‫של‬ ‫נומקלטורה‬ •‫וחלבונים‬ ‫אנזימים‬ ‫של‬ ‫זיהוי‬ ‫כאמצעי‬ ‫נומקלטורה‬ ‫מערכת‬ ‫פותחה‬ ‫לחלבון‬ ‫או‬ ‫לאנזים‬ ‫שמקודד‬ ‫האלל‬ ‫לפי‬ ‫אפיון‬ ‫גם‬ ‫שכללה‬ ‫אחרים‬ .‫השם‬ ‫בסוף‬ ‫מאפיין‬ ‫ומספור‬ ‫כוכבית‬ ‫ע"י‬ ‫מסוים‬ •‫של‬ ‫הגנים‬ ‫משפחת‬ ‫את‬ ‫למשל‬ ‫ניקח‬Cytochrome P450. ‫של‬ ‫קיצורים‬ ‫נותנים‬ ‫זו‬ ‫למשפחה‬CYP‫של‬ ‫קבוצה‬ ‫למעשה‬ ‫שזוהי‬ ‫לדוגמא‬ ‫מספרים‬ ‫ע"י‬ ‫שמתוארות‬ ‫גנים‬ ‫משפחות‬CYP1‫אחת‬ ‫וכל‬ ‫מסוימת‬ ‫אות‬ ‫הוספת‬ ‫ע"י‬ ‫משפחות‬ ‫לתת‬ ‫מחולקות‬ ‫הללו‬ ‫מהמשפחות‬ ‫כמו‬CYP1A‫לגן‬ ‫מאפיין‬ ‫מספר‬ ‫מוסיפים‬ ‫ספציפי‬ ‫גן‬ ‫לתאר‬ ‫וכדי‬ ‫כמו‬ ‫משפחה‬ ‫תת‬ ‫באותה‬CYP 2E1. •‫עם‬ ‫כוכבית‬ ‫בסוף‬ ‫מוסיפים‬ ‫האלל‬ ‫אותו‬ ‫של‬ ‫שונות‬ ‫וריאציות‬ ‫לתאר‬ ‫כדי‬ ‫לחלבון‬ ‫המקודד‬ ‫ביותר‬ ‫השכיח‬ ‫האלל‬ ‫את‬ ‫לתאר‬ ‫נהוג‬ ,‫מתאר‬ ‫מספור‬ ‫ע"י‬ ‫פעיל‬1. *
    • 6. ‫אנזימי‬ ‫פרמקוגנטיקה‬ Cytochrome P450 ‫ביותר‬ ‫והמשמעותית‬ ‫הגדולה‬ ‫האנזימים‬ ‫קבוצת‬ ‫המכילה‬57‫בעיקר‬ ‫המתבטאים‬ ‫אדם‬ ‫בבני‬ ‫גנים‬ ‫את‬ ‫מבצעת‬ .‫הדק‬ ‫ובמעי‬ ‫בריאות‬ ‫ופחות‬ ‫בכבד‬ ‫ריאקציות‬phase1‫חיזור‬ ,‫חימצון‬ ‫)ריאקציות‬ .(‫והידרוליזה‬ ‫בעיקר‬CYP1, CYP2, CYP3‫לריאקציות‬ ‫התורמים‬ .‫תרופות‬ ‫של‬ ‫חימצון‬
    • 7. CYP2C9 •‫אמינו‬ ‫בחומצות‬ ‫שינוי‬ ‫היוצר‬ ‫לפולימורפיזם‬ ‫דוגמא‬ ‫מהווה‬ ‫קטליטית‬ ‫פעילות‬ ‫עם‬ ‫אלוזימים‬ ‫מספר‬ ‫ליצירת‬ ‫המביא‬ .‫שונה‬ •-‫כ‬ ‫של‬ ‫למטבוליזם‬ ‫האחראי‬ ‫העיקרי‬ ‫האנזים‬15% ‫עם‬ ‫תרופות‬ ‫מספר‬ ‫הכוללות‬ ‫קליני‬ ‫שבשימוש‬ ‫מהתרופות‬ .‫ופניתואין‬ ‫וורפרין‬ ‫וביניהם‬ ‫צר‬ ‫תרפויטי‬ ‫אינדקס‬ •-‫מ‬ ‫יותר‬ ‫זוהו‬29‫שכיחים‬ ‫אללים‬ ‫שני‬ ‫מתוכם‬ ‫לגן‬ ‫וריאנטים‬ CYP2C9*3-‫ו‬CYP2C9*2‫בעלי‬ ‫לאלוזימים‬ ‫שמקודדים‬ ‫של‬ ‫למטבוליזם‬ ‫ביחס‬ ‫מופחתת‬ ‫קטליטית‬ ‫פעילות‬S- WARFARIN. •‫אתניות‬ ‫אוכלוסיות‬ ‫בין‬ ‫משתנה‬ ‫השונים‬ ‫האללים‬ ‫תדירות‬ .‫שונות‬
    • 8. Background - Warfarin • Mechanism: Inhibits regeneration of vitamin K(1) epoxide, inhibiting synthesis of vitamin K- dependent clotting factors in liver • Peak response: Full anticoagulant effect in 72-96 hours
    • 9. Background - Warfarin • Monitoring: International Normalized Ratio (INR) – Measurement of extrinsic pathway activity – Goal INR 2-3 (sometimes 2.5-3.5) – Low INR: increased clotting risk – High INR: increased bleeding risk • Indications: Atrial fibrillation, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, cerebrovascular accident, many others
    • 10. Background - Warfarin • Dosing: Algorithms vary widely – Common dose/day= 5mg • Dose Variations: – <1mg daily to >20mg daily Dose related side effects: Nose bleeds to death
    • 11. Background - Warfarin • R-warfarin metabolism – CYP1A2 to 6- and 8- hydroxywarfarin – CYP3A4 to 10-hydroxywarfarin – Carbonyl reductases to alcohols • S-warfarin metabolism – CYP2C9 to 6- and 7- hydroxywarfarin • Relative potencies: S-isomer ~3 times more potent that R-isomer
    • 12. Background – Warfarin Interactions • Drug-drug interactions – Enzyme inhibition / induction: • CYP2C9 • CYP3A4 • CYP1A2 – Alteration of intestinal flora • Drug-diet interactions: – Vitamin K – Alcohol – Smoking Warfarin is the most widely used oral anticoagulantWarfarin is the most widely used oral anticoagulant agent worldwide; more than 30 million prescriptionsagent worldwide; more than 30 million prescriptions were written for this drug in the United States in 2004were written for this drug in the United States in 2004
    • 13. Select drug class interactions 5-lipoxygenase Inhibitors Antiparasitic/Antimicrobials HMG-CoA Reductase Inhibitors Adrenergic Stimulants, Central Antiplatelet Drugs/Effects Leukotriene Receptor Antagonist Alcohol Abuse Reduction Agents Antithyroid Drugs Monoamine Oxidase Inhibitors Analgesics Beta-Adrenergic Blockers Narcotics, prolonged Anesthetics, Inhalation Cholelitholytic Agents NSAIDS Antiandrogen Diabetes Agents, Oral Proton Pump Inhibitors Antiarrhythmics Diuretics Psychostimulants Antibiotics Fungal Medications Pyrazolones Aminoglycosides (oral( Gastric Acidity and Peptic Ulcer Agents Salicylates Cephalosporins, parenteral Gastrointestinal Prokinetic Agents SSRIs Macrolides Ulcerative Colitis Agents Steroids, Adrenocortical Penicillins Gout Treatment Agents Steroids, Anabolic Fluoroquinolones Hemorrheologic Agents Thrombolytics Sulfonamides, long acting Hepatotoxic Drugs Thyroid Drugs Tetracyclines Hyperglycemic Agents Tuberculosis Agents Anticoagulants Hypertensive Emergency Agents Uricosuric Agents Anticonvulsants Hypnotics Vaccines Antidepressants Hypolipidemics Vitamins Antimalarial Agents Bile Acid-Binding Resins Antineoplastics Fibric Acid Derivatives
    • 14. Standard Dosing Algorithm • Standard Dosing: – Days 1,2: 10mg daily; 5mg thereafter or per INR – INR measured days 0, 3, 5, 8, 21, 60, 90, and as clinically indicated – Adjusted dose given beginning Day 3 based on algorithm
    • 15. Standard Dosing Algorithm INR 1.0-1.59 -Inquire about s/sx of clotting, refer to appropriate care, give extra dose (average day 5-7 dose for day 8) -Increase weekly dose by 10% -INR in 5 days, 14 days INR 1.6-1.79 -Extra half dose today (average of days 5-7 for day 8) -Increase weekly dose by 5% -INR in 7 days, 14 days INR 1.8-1.99 1st Time: -INR in 14 days Repeat: -Increase weekly dose by 5%; INR in 14 days INR 2.0-3.0 -INR in 14 days after day 8, then monthly INR 3.01-3.39 1st Time: -INR in 14 days Repeat: -Decrease weekly dose by 5%; INR in 14 days INR 3.4-4.99 -Reduce today’s dose by a half if INR <4, omit if >=4. -Decrease weekly dose by 10% -INR in 7 days, 14 days INR > 5.0 -Inquire about s/s bleeding, refer to an appropriate facility for care. Omit 2 doses -INR in 48 hours -When retested INR falls into 1.8-3.39 range, decrease weekly dose by 15%; INR in 7 days, 14 days -If INR>9, follow special protocol
    • 16. Standard Dosing Algorithm
    • 17. ‫וורפרין‬ ‫מינון‬ ‫על‬ ‫שמשפיע‬ ‫פולימורפיזם‬ •CYP2C9 SNPs‫של‬ ‫המטבוליזם‬ ‫על‬ ‫משפיע‬ ‫)פרמקוקינטיקה‬ ‫)וורפרין‬ •VKORC1 SNPs‫לוורפרין‬ ‫הרגישות‬ ‫על‬ ‫משפיע‬ ‫.))פרמקודינמיקה‬ •-‫ל‬ ‫הומוזיגוטיים‬ ‫חולים‬VKOR3673, haplotype A, haplotype*2‫לוורפרין‬ ‫רגישים‬ ‫הם‬ .‫יותר‬ ‫נמוכים‬ ‫מינונים‬ ‫צריכים‬ ‫אופיני‬ ‫ובאופן‬
    • 18. Genetics and warfarin response • CYP2C9: – Two SNPs impair metabolism of S-warfarin: – *2 and *3 alleles are associated with increased bleeding and decreased warfarin requirement – *2 and *3 variants are found in 11% and 8% of whites and 3% and 0.8% of blacks – Patients who are homozygous for the wild type allele (CYP2C9*1), S-warfarin is cleared normally, resulting in a modest elevation of the INR.
    • 19. CYP2C9 SNPs • CYP2C9*2 is the SNP in exon 3 (CGT>TGT) • CYP2C9*3 is in exon 7 (ATT>CTT) • Patients with one or two of these SNPs have reduced warfarin requirements and a 2-to 3-fold elevated risk of an adverse event when beginning warfarin.
    • 20. CYP2C9 Genotype & Warfarin Dose
    • 21. Genetics and warfarin response • Vitamin K Epoxide Reductase Group 1 (VKORC1): – Location: Chromosome 16 (16p11) – Prior study of intron 1 SNP rs9934438 (C1173T): • Warfarin requirement higher (6.2mg) among CC patients than in CT (4.8 mg) or TT (3.5 mg). Approximate population frequencies CC 37%, CT 50%, TT 13% – More recently, 10 common SNPs, all noncoding, divide into 5 haplotypes which form two distinct evolutionary groups.
    • 22. Genetics and warfarin response • 2 Major VKORC1 haplotypes: – Designated A (“low dose”) and B (“high dose”): • A/A: 2.7mg/day • A/B: 4.9mg/day • B/B: 6.2mg/day • Haplotype data as informative as single SNPs
    • 23. VKORC1 and CYP2C9
    • 24. Genetics and warfarin response • FDA, August 16, 2007: – Package insert for warfarin changed to include information on CYP2C9 and VKORC1 genotyping and their role in determining drug clearance and steady-state dose requirements – “lower initiation doses should be considered for patients with certain genetic variations in CYP2C9 and VKORC1 enzymes as well as for elderly and/or debilitated patients and patients with potential to exhibit greater than expected PT/INR responses to COUMADIN”
    • 25. Incidence of CYP2C9 and VKORC1 SNPs(%) Caucasian African- American Other Asian CYP2C9 *2 13.1 5.2 10.4 0 CYP2C9 *3 6 1 4.2 4 VKORC1 Group A 36.6 9.5 41.7 85 VKORC1 Group B 63.4 90.5 58.3 14
    • 26. Advantages of PG • Majority of the variance can be predicted using genes and several clinical factors – “personalized medicine” • Genetic platforms available • Fewer surprises – Faster to stable INR – Less AE’s – More time in range over first 30 days • Patient acceptance high • Web or computer based dosing guidance available
    • 27. Barriers to PG • Not many multi-centered RCT • Unknown benefit in some patient populations • Cost • Availability • Clinician knowledge • Potential delay in medication initiation
    • 28. CYP2C9 Genotype-Guided Warfarin prescribing enhances the efficacy and safety of Anticoagulation • A Prospective Randomized Controlled Study • Patients were randomly assigned to receive Warfarin by a validated algorithm (“control”, 96 patients) or CYP2C9 genotype-adjusted algorithms (“study”’ 95 patients).
    • 29. Flow of patients through the study
    • 30. Patient’s demographic details and baseline clinical characteristics
    • 31. Pharmacodynamic end points • In the study group first therapeutic INR was reached 2.73 days earlier than in the control group. • Warfarin cumulative dose until first therapeutic INR was achived was 41.7% higher in the control group, but it was given over a longer period of time, average Warfarin daily dose was 22% lower in the study group.
    • 32. Anticoagulation details during initiation phase
    • 33. Pharmacodynamic end points • The use of higher daily dose in the study group was not associated with higher rate of over anticoagulation (INR>3). • The percent time spent within the therapeutic range was 1.85-fold higher in the study group. • Among patients in the control group, time to first therapeutic INR, total Warfarin dose, and average daily Warfarin dose did not vary across the 3 major genotypic groups. • Among patients in the study group as expected from the study design, Warfarin cumulative dose and average daily dose up to therapeutic INR were dependent on CYP2C9 genotype (p=0.01, and<0.001 respectively)
    • 34. Stabilization phase • Pharmacodynamic steady state was reached in the study group after 22.1+-6.9 days and 18.1 days earlier than in the control group 40.2+-21.1 days p<0.001. • Time required to achieve stable anticoagulation were significantly different between the study and the control groups (p<0.001)
    • 35. Stabilization phase • Enhanced pace of stabilization in the study group was associated with significantly reduced number of days spent outside the therapeutic range and significantly higher percent of time spent within the range (P<0.001) • This was accounted for by 4- and 3.7- fold lower number of days spent below and above the recommended range, respectively (P<0.001). • Total number of performed INR tests was more than twice as much as lower in the study group (P<0.001).
    • 36. Stabilization phase • Warfarin daily dose required to maintain adequate anticoagulation varied across the 3 major CYP2C9 genotype groups’ so that patients carrying a single or two variant allele (s) required 77 and 52% of the dose used by CYP2C9*1 homozygotes (p<0.03 and<0.001 respectively)
    • 37. Pharmacokinetics • In homozygotes for the wild –type allele the mean oral clearance of S-Warfarin was 4.03+-2.19 ml/min and was significantly greater than in carriers of either a single allele (2.96+-1.67 ml/min, p<0.02) or two variant alleles(0.98+- 0.41 ml/min, p<0.01). • Mean S/R Warfarin ratio was 0.35+-0.11 among CYP2C9*1 homozygoted and was significantly lower than that in heterozygotes (0.54+-0.35,p<0.001) or carriers of two mutated alleles (1.02+-0.45, p<0.001). • The number of variant alleles was inversely correlated with S-Warfarin oral clearance (r=0.417,p<0.01) and directly correlated with S/R Warfarin ratio (r=0.552,p<0.01).
    • 38. ‫לוואי‬ ‫תופעות‬ •‫בקבוצת‬ ‫יותר‬ ‫גבוהה‬ ‫היתה‬ ‫הדימומים‬ ‫שכיחות‬ ) ‫הניסוי‬ ‫קבוצת‬ ‫לעומת‬ ‫הביקורת‬12.5%‫לעומת‬ 3.2%‫בהתאמה‬p<0.02.( •‫מתוך‬15,‫דימומים‬ ‫של‬ ‫ארועים‬4‫מסוג‬ ‫היו‬minor -‫ו‬5)4-‫ו‬ ‫הביקורת‬ ‫בקבוצת‬1‫קרו‬ (‫הניסוי‬ ‫בקבוצת‬ -‫ב‬8.‫האינדוקציה‬ ‫של‬ ‫הראשונים‬ ‫הימים‬
    • 39. ‫דיון‬ •‫בו‬ ‫השלב‬ ‫היא‬ ‫וורפרין‬ ‫מתן‬ ‫של‬ ‫האינדוקציה‬ ‫פזת‬ ‫לאנטיקואגולציה‬ ‫גורמות‬ ‫סטנדרטיות‬ ‫מנות‬ .‫ולדימום‬ ‫מוגזמת‬ •‫של‬ ‫ממוצעות‬ ‫מנות‬ ‫לתת‬ ‫היא‬ ‫המקובלת‬ ‫הגישה‬ ‫מעל‬ ‫לאנטיקואגולציה‬ ‫שיגרמו‬ ‫סביר‬ ‫שפחות‬ ‫וורפרין‬ ."‫"רגישים‬ ‫בחולים‬ ‫הרצוי‬ ‫הטווח‬ •‫ומאריכה‬ ‫לדימום‬ ‫הסיכון‬ ‫את‬ ‫מבטלת‬ ‫לא‬ ‫זו‬ ‫גישה‬ .‫החולים‬ ‫במרבית‬ ‫וורפרין‬ ‫של‬ ‫ההעמסה‬ ‫תקופת‬ ‫את‬
    • 40. ‫דיון‬ •‫ענין‬ ‫מעוררת‬ ‫חלופה‬ ‫מהווה‬ ‫וורפרין‬ ‫של‬ ‫אינדיבידואליות‬ ‫מנות‬ ‫מתן‬ .‫ממוצעות‬ ‫מנות‬ ‫פני‬ ‫על‬ •‫גנוטיפ‬ ‫מונחית‬ ‫האינדוקציה‬ ‫בפזת‬ ‫וורפרין‬ ‫העמסת‬CYP2C9‫גרמה‬ ‫מנות‬ ‫מתן‬ ‫ע"י‬ ‫בעיקר‬ ‫לאנטיקואגולציה‬ ‫יותר‬ ‫מהר‬ ‫הגיע‬ ‫שהחולה‬ ‫לכך‬ .‫וורפרין‬ ‫של‬ ‫יותר‬ ‫גבוהות‬ ‫ממוצעות‬ •‫אללים‬ ‫שני‬ ‫של‬ ‫בנשאים‬ ‫לכך‬ ‫מצפים‬ ‫הינו‬wild type‫לא‬ ‫אבל‬ .‫שניים‬ ‫או‬ ‫אחד‬ ‫וריאנטי‬ ‫אלל‬ ‫של‬ ‫בנשאים‬ •‫של‬ ‫בנשאים‬ ‫הביקורת‬ ‫בקבוצת‬ ‫יותר‬ ‫ארוכה‬ ‫אינדוקציה‬ ‫תקופת‬ ‫חריגה‬ ‫של‬ ‫גבוהה‬ ‫לתדירות‬ ‫הודות‬ ‫בעיקר‬ ‫היתה‬ ‫הוריאנטים‬ ‫האללים‬ ‫מערך‬ ‫קיצונית‬INR.‫תרפויטי‬INR>4‫נראה‬ ‫האינדוקציה‬ ‫בתקופת‬ -‫ב‬5‫מתוך‬44‫ולא‬ ‫הביקורת‬ ‫בקבוצת‬ ‫וריאנטים‬ ‫אללים‬ ‫של‬ ‫נשאים‬ -‫ב‬ ‫כלל‬ ‫נראה‬35.‫הניסוי‬ ‫בקבוצת‬ ‫וריאנטים‬ ‫אללים‬ ‫של‬ ‫הנשאים‬
    • 41. ‫דיון‬ •‫בו‬ ‫התהליך‬ ‫סוף‬ ‫את‬ ‫מסמלת‬ ‫יציבה‬ ‫אנטיקואגולציה‬ ‫השגת‬ ‫מעל‬ ‫תנודות‬ .‫צפויה‬ ‫לא‬ ‫לוורפרין‬ ‫החולה‬ ‫תגובת‬/‫מתחת‬ ‫פחות‬ ‫הן‬ ‫אבל‬ ‫לקרות‬ ‫עדיין‬ ‫יכולות‬ ‫תרפויטי‬ ‫מטרה‬ ‫לערך‬ ‫ו‬ ‫לדימום‬ ‫הסיכון‬ ‫גם‬ ‫כמו‬ ‫סבירות‬/‫אנטיקואגולציה‬ ‫או‬ .‫סבתרפויטית‬ •‫פי‬ ‫נמוך‬ ‫היה‬ ‫יציבה‬ ‫לאנטיקואגולציה‬ ‫להגיע‬ ‫שלקח‬ ‫הזמן‬ ‫גנוטיפ‬ ‫מונחה‬ ‫שטיפול‬ ‫שמרמז‬ ‫מה‬ ‫הניסוי‬ ‫בקבוצת‬ ‫שתיים‬ CYP2C9‫היצוב‬ ‫תקופת‬ ‫את‬ ‫משמעותית‬ ‫קיצר‬ ‫בוורפרין‬ ‫הבטיחות‬ ‫את‬ ‫לשפר‬ ‫ויכול‬ ‫במיוחד‬ ‫פגיע‬ ‫החולה‬ ‫בה‬ .‫אנטיקואגולציה‬ ‫של‬ ‫והיעילות‬
    • 42. ‫דיון‬ •‫הניסוי‬ ‫קבוצת‬ ‫שחולי‬ ‫הממצא‬ ‫ע"י‬ ‫נתמכת‬ ‫זו‬ ‫מסקנה‬ ‫מה‬ ‫התרפויטי‬ ‫בטווח‬ ‫משמעותית‬ ‫יותר‬ ‫רב‬ ‫זמן‬ ‫היו‬ ‫והסיכון‬ ‫האנטיקואגולציה‬ ‫איכות‬ ‫על‬ ‫על‬ ‫שמעיד‬ .‫תרומבואמבוליים‬ ‫מאורעות‬ ‫או‬ ‫לדימומים‬
    • 43. ‫המחקר‬ ‫מגבלות‬ •‫שנת‬ ‫המחקר‬ ‫בתחילת‬2001‫ידועה‬ ‫היתה‬ ‫לא‬ ‫ל‬ ‫בגן‬ ‫פולימורפיזם‬ ‫של‬ ‫ההשפעה‬VKORC1‫על‬ .‫לוורפרין‬ ‫התגובה‬ ‫שונות‬ •‫ניתור‬ ‫דרש‬ ‫זה‬ ‫במחקר‬ ‫השתמשו‬ ‫בו‬ ‫האלגוריתם‬ INR.‫הראשונים‬ ‫הימים‬ ‫בשמונת‬ ‫יומי‬
    • 44. ‫האלגוריתמים‬ ‫בניית‬ •-‫ל‬ ‫ההעמסה‬ ‫למנת‬ ‫האלגוריתם‬ ‫קביעת‬ ‫הניסוי‬ ‫בקבוצת‬6‫של‬ ‫שונים‬ ‫גנוטיפים‬ CYP2C9. •CYP2C9*1/*1-‫ב‬ ‫גבוהות‬ ‫היו‬ ‫המנות‬25%‫זו‬ ‫עליה‬ .‫הביקורת‬ ‫בקבוצת‬ ‫מהמנות‬ ‫ב‬ ‫לעליה‬ ‫תואמת‬ ‫במינון‬27%‫של‬ ‫בפינוי‬S-Warfarin‫של‬ ‫בנשאים‬ ‫שנראתה‬ CYP2C9*1/*1‫כולה‬ ‫באוכלוסיה‬ ‫לפינוי‬ ‫.יחסית‬ •‫הגנוטיפים‬ ‫של‬ ‫נשאים‬ ‫בחולים‬CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3, CYP2C9*2/*2, CYP2C9*2/*3, CYP2C9*3/*3‫פינוי‬S-Warfarin‫מופחת‬ -‫ב‬20,40,50,60,85%.‫בהתאמה‬ •‫פרופורציוני‬ ‫באופן‬ ‫וורפרין‬ ‫של‬ ‫יותר‬ ‫נמוכים‬ ‫למינונים‬ ‫תורגמה‬ ‫בפינוי‬ ‫זו‬ ‫הפחתה‬ ‫להומוזיגוטים‬ ‫המומלצים‬ ‫למינונים‬ ‫יחסית‬-‫ל‬CYP2C9*1/*1 •‫התגובה‬ ‫את‬ ‫כמשנות‬ ‫הידועות‬ ‫בתרופות‬ ‫המטופלים‬ ‫לחולים‬ ‫אלגוריתמים‬ ‫נבנו‬ ‫לא‬ ‫מעכב‬ ‫אפקט‬ ‫לאמיודרון‬ .‫אמיודרון‬ ‫של‬ ‫זמני‬ ‫בו‬ ‫מתן‬ ‫של‬ ‫במקרה‬ ‫מלבד‬ ‫לוורפרין‬ ‫של‬ ‫בממוצע‬ ‫הופחתו‬ ‫וורפרין‬ ‫של‬ ‫המינונים‬ .‫וורפרין‬ ‫של‬ ‫המטבוליזם‬ ‫על‬ ‫חזק‬25% .‫האלגוריתמים‬ ‫בכל‬
    • 45. ‫ניתור‬ •‫ערכי‬ ‫שני‬ ‫פירושה‬ ‫יציבה‬ ‫אנטיקואגולציה‬INR‫של‬ ‫בהבדל‬ ‫עוקבים‬7 . ‫התרפויטי‬ ‫בטווח‬ ‫היו‬ ‫ימים‬ •Pharmacodynamic primary end points: •‫ל‬ ‫להגיע‬ ‫הנדרש‬ ‫הזמן‬INR) ‫תרפויטי‬2(> •‫יציבה‬ ‫לאנטיקוגולציה‬ ‫להגיע‬ ‫הנדרש‬ ‫הזמן‬ •‫התרפויטי‬ ‫בטווח‬ ‫נמצא‬ ‫החולה‬ ‫בו‬ ‫זמן‬ •Secondary end points •‫התרפויטי‬ ‫לטווח‬ ‫מחוץ‬ ‫נמצא‬ ‫החולה‬ ‫בהם‬ ‫הימים‬ ‫מספר‬ •‫הרצוי‬ ‫מהטווח‬ ‫הסטיות‬ ‫סכום‬ •.‫חדשים‬ ‫תרומבואמבוליים‬ ‫מאורעות‬ ‫או‬ ‫דימום‬ ‫ארועי‬ ‫ארעות‬
    • 46. Randomized Trial of genotype-guided versus standard Warfarin dosing in patients initiating oral anticoagulation • Genotypes of CYP2C9 And VKORC1 conjointly determine Warfarin dose requirements. • CYP2C9*2 and CYP2C9*3 cause reductions in enzymatic activity of 30% and 80% respectively. • Ten VKORC1 SNPs, many tightly linked, and 5 inferred haplotypes determine low, intermediate and high dose requirements. • Together these genotypes plus clinical characteristics predict approximately one half of inter-individual dose variability.
    • 47. Warfarin dosing pharmacogenetic arm •Included CYP2C9 ( *1, *2, *3) and VKORC1 (C1173T) genotypes, age, weight, and sex: estimated weekly dose (y)=1.64+exp 3.894+*1*1(0)+*1*2(- 0.917)+*1*3(-0.360)+*2*3(-0.947)+*2*2(- 0.265)+*3*3(-1.892)+VK-CT(-0.304)+VK- TT(-0569)+VK-CC(0)+AGE(-0.009)+ MALE SEX(0.094)+FEMALE SEX(0)+ WEIGHT IN Kg(0.003).