This presentation was given during PharmD study in the Hebrew University in Jerusalem by Orly Shimoni

1. Genotype – Guided Warfarin
Dosing
Orly Shimoni
July 2009

2. ‫מבוא‬ ‫פרמקוגנטיקה‬
•‫והרוקחות‬ ‫הרפואה‬ ‫בעולם‬ ‫מתפתח‬ ‫תחום‬
•‫תגובתם‬ ‫על‬ ‫פרטים‬ ‫בין‬ ‫הגנטית‬ ‫השונות‬ ‫השפעת‬ ‫את‬ ‫חוקר‬
‫לתרופות‬
•‫המעורבים‬ ‫ואנזימים‬ ‫לחלבונים‬ ‫המקודדים‬ ‫בגנים‬ ‫גנטית‬ ‫שונות‬
‫את‬ ‫מסוימת‬ ‫ברמה‬ ‫לנבא‬ ‫יכולה‬ ‫תרופות‬ ‫של‬ ‫השונות‬ ‫בפעילויות‬
‫האנשים‬ ‫מספר‬ ‫את‬ ‫להעלות‬ ‫מנת‬ ‫על‬ ,‫באדם‬ ‫התרופה‬ ‫יעילות‬
‫הסובלים‬ ‫האנשים‬ ‫מספר‬ ‫את‬ ‫ולהפחית‬ ‫לתרופה‬ ‫היטב‬ ‫המגיבים‬
.‫ורעילות‬ ‫לוואי‬ ‫מתופעות‬
•-‫ל‬ ‫הגנטיות‬ ‫ההשפעות‬ ‫את‬ ‫לחלק‬ ‫ניתן‬2:‫קבוצות‬
1.‫על‬ ‫השפעה‬ ,‫קרי‬ -‫תרופות‬ ‫של‬ ‫הפרמקוקינטיקה‬ ‫על‬ ‫השפעה‬
‫מטבוליזם‬ ,‫הפיזור‬ ,‫הספיגה‬ ‫על‬ ‫המשפיעים‬ ‫מהגורמים‬ ‫אחד‬ ‫כל‬
‫באנזימי‬ ‫שונות‬ ‫נכללים‬ ‫זו‬ ‫בקבוצה‬ .‫תרופות‬ ‫ופינוי‬
‫הכבד‬)CYP450(.‫ועוד‬
2.‫בתגובה‬ ‫שינויים‬ -‫תרופות‬ ‫של‬ ‫הפרמקודינמיקה‬ ‫על‬ ‫השפעה‬
‫בתעלות‬ ,‫ברצפטורים‬ ‫שונות‬ ‫כלולים‬ ‫זו‬ ‫בקבוצה‬ .‫לתרופה‬
.‫ועוד‬ ‫המטרה‬ ‫אברי‬ ‫אל‬ ‫תרופות‬ ‫של‬ ‫בנשאים‬ ,‫יוניות‬
•.‫החיים‬ ‫לכל‬ ‫נשמרים‬ ‫גנטיים‬ ‫פקטורים‬

3. ‫מושגים‬ -‫פרמקוגנטיקה‬
•‫פולימורפיזם‬‫היוצרת‬ ‫בגנים‬ ‫מבנית‬ ‫שונות‬ -
‫הגן‬ ‫לאותו‬ ‫שונים‬ ‫אללים‬
•SNP (Single Nucleotide
Polymorphism(- ‫ביותר‬ ‫השכיחה‬ ‫הצורה‬
‫אחת‬ ‫ספציפית‬ ‫בעמדה‬ ‫בה‬ ,‫לפולימורפיזם‬
‫הוספה‬ ,‫שינוי‬ ‫יש‬ ‫בדנ"א‬ ‫הנוקליאוטידים‬ ‫ברצף‬
‫נוקליאוטיד‬ ‫של‬ ‫מחיקה‬ ‫.או‬
•‫אלל‬‫התאים‬ ‫בכל‬ .‫מסוים‬ ‫גן‬ ‫של‬ ‫עותק‬ -
‫יש‬ ‫הסומטיים‬2‫מוגדר‬ ‫גן.)אלל‬ ‫לכל‬ ‫אללים‬
‫מעל‬ ‫היא‬ ‫תדירותו‬ ‫כאשר‬1%.(
•‫גנוטיפ‬.‫המולקולרית‬ ‫ברמה‬ ‫הגנים‬ ‫מערך‬ -
•‫פנוטיפ‬.‫באדם‬ ‫הגנטית‬ ‫התכונה‬ ‫ביטוי‬ -

4. ‫מושגים‬ ‫פרמקוגנטיקה‬
•-‫דומיננטי‬ ‫אלל‬‫וקובע‬ ‫התכונה‬ ‫בביטוי‬ ‫השולט‬ ‫אלל‬
‫הפנוטיפ‬ ‫את‬
•‫רסציבי‬ ‫אלל‬
•‫הומוזיגוט‬-2‫זהים‬ ‫אללים‬
•‫הטרוזיגוט‬
•Haplotype- ‫האלל‬ ‫לאורך‬ ‫הפולימורפיזם‬ ‫מערך‬
‫אחד‬ ‫מגן‬ ‫יותר‬ ‫לאורך‬ ‫.ואף‬

5. ‫אנזימים‬ ‫של‬ ‫נומקלטורה‬
•‫וחלבונים‬ ‫אנזימים‬ ‫של‬ ‫זיהוי‬ ‫כאמצעי‬ ‫נומקלטורה‬ ‫מערכת‬ ‫פותחה‬
‫לחלבון‬ ‫או‬ ‫לאנזים‬ ‫שמקודד‬ ‫האלל‬ ‫לפי‬ ‫אפיון‬ ‫גם‬ ‫שכללה‬ ‫אחרים‬
.‫השם‬ ‫בסוף‬ ‫מאפיין‬ ‫ומספור‬ ‫כוכבית‬ ‫ע"י‬ ‫מסוים‬
•‫של‬ ‫הגנים‬ ‫משפחת‬ ‫את‬ ‫למשל‬ ‫ניקח‬Cytochrome P450.
‫של‬ ‫קיצורים‬ ‫נותנים‬ ‫זו‬ ‫למשפחה‬CYP‫של‬ ‫קבוצה‬ ‫למעשה‬ ‫שזוהי‬
‫לדוגמא‬ ‫מספרים‬ ‫ע"י‬ ‫שמתוארות‬ ‫גנים‬ ‫משפחות‬CYP1‫אחת‬ ‫וכל‬
‫מסוימת‬ ‫אות‬ ‫הוספת‬ ‫ע"י‬ ‫משפחות‬ ‫לתת‬ ‫מחולקות‬ ‫הללו‬ ‫מהמשפחות‬
‫כמו‬CYP1A‫לגן‬ ‫מאפיין‬ ‫מספר‬ ‫מוסיפים‬ ‫ספציפי‬ ‫גן‬ ‫לתאר‬ ‫וכדי‬
‫כמו‬ ‫משפחה‬ ‫תת‬ ‫באותה‬CYP 2E1.
•‫עם‬ ‫כוכבית‬ ‫בסוף‬ ‫מוסיפים‬ ‫האלל‬ ‫אותו‬ ‫של‬ ‫שונות‬ ‫וריאציות‬ ‫לתאר‬ ‫כדי‬
‫לחלבון‬ ‫המקודד‬ ‫ביותר‬ ‫השכיח‬ ‫האלל‬ ‫את‬ ‫לתאר‬ ‫נהוג‬ ,‫מתאר‬ ‫מספור‬
‫ע"י‬ ‫פעיל‬1. *

6. ‫אנזימי‬ ‫פרמקוגנטיקה‬
Cytochrome P450
‫ביותר‬ ‫והמשמעותית‬ ‫הגדולה‬ ‫האנזימים‬ ‫קבוצת‬
‫המכילה‬57‫בעיקר‬ ‫המתבטאים‬ ‫אדם‬ ‫בבני‬ ‫גנים‬
‫את‬ ‫מבצעת‬ .‫הדק‬ ‫ובמעי‬ ‫בריאות‬ ‫ופחות‬ ‫בכבד‬
‫ריאקציות‬phase1‫חיזור‬ ,‫חימצון‬ ‫)ריאקציות‬
.(‫והידרוליזה‬
‫בעיקר‬CYP1, CYP2, CYP3‫לריאקציות‬ ‫התורמים‬
.‫תרופות‬ ‫של‬ ‫חימצון‬

7. CYP2C9
•‫אמינו‬ ‫בחומצות‬ ‫שינוי‬ ‫היוצר‬ ‫לפולימורפיזם‬ ‫דוגמא‬ ‫מהווה‬
‫קטליטית‬ ‫פעילות‬ ‫עם‬ ‫אלוזימים‬ ‫מספר‬ ‫ליצירת‬ ‫המביא‬
.‫שונה‬
•-‫כ‬ ‫של‬ ‫למטבוליזם‬ ‫האחראי‬ ‫העיקרי‬ ‫האנזים‬15%
‫עם‬ ‫תרופות‬ ‫מספר‬ ‫הכוללות‬ ‫קליני‬ ‫שבשימוש‬ ‫מהתרופות‬
.‫ופניתואין‬ ‫וורפרין‬ ‫וביניהם‬ ‫צר‬ ‫תרפויטי‬ ‫אינדקס‬
•-‫מ‬ ‫יותר‬ ‫זוהו‬29‫שכיחים‬ ‫אללים‬ ‫שני‬ ‫מתוכם‬ ‫לגן‬ ‫וריאנטים‬
CYP2C9*3-‫ו‬CYP2C9*2‫בעלי‬ ‫לאלוזימים‬ ‫שמקודדים‬
‫של‬ ‫למטבוליזם‬ ‫ביחס‬ ‫מופחתת‬ ‫קטליטית‬ ‫פעילות‬S-
WARFARIN.
•‫אתניות‬ ‫אוכלוסיות‬ ‫בין‬ ‫משתנה‬ ‫השונים‬ ‫האללים‬ ‫תדירות‬
.‫שונות‬

8. Background - Warfarin
• Mechanism: Inhibits
regeneration of vitamin
K(1) epoxide, inhibiting
synthesis of vitamin K-
dependent clotting
factors in liver
• Peak response: Full
anticoagulant effect in
72-96 hours

10. Background - Warfarin
• Monitoring: International
Normalized Ratio (INR)
– Measurement of extrinsic pathway
activity
– Goal INR 2-3 (sometimes 2.5-3.5)
– Low INR: increased clotting risk
– High INR: increased bleeding risk
• Indications: Atrial fibrillation,
deep vein thrombosis,
pulmonary embolism,
cerebrovascular accident, many
others

11. Background - Warfarin
• Dosing: Algorithms vary widely
– Common dose/day= 5mg
• Dose Variations:
– <1mg daily to >20mg daily
Dose related side effects:
Nose bleeds to death

12. Background - Warfarin
• R-warfarin metabolism
– CYP1A2 to 6- and 8-
hydroxywarfarin
– CYP3A4 to 10-hydroxywarfarin
– Carbonyl reductases to alcohols
• S-warfarin metabolism
– CYP2C9 to 6- and 7-
hydroxywarfarin
• Relative potencies: S-isomer ~3
times more potent that R-isomer

13. Background – Warfarin Interactions
• Drug-drug interactions
– Enzyme inhibition /
induction:
• CYP2C9
• CYP3A4
• CYP1A2
– Alteration of intestinal flora
• Drug-diet interactions:
– Vitamin K
– Alcohol
– Smoking
Warfarin is the most widely used oral anticoagulantWarfarin is the most widely used oral anticoagulant
agent worldwide; more than 30 million prescriptionsagent worldwide; more than 30 million prescriptions
were written for this drug in the United States in 2004were written for this drug in the United States in 2004

14. Select drug class interactions
5-lipoxygenase Inhibitors Antiparasitic/Antimicrobials HMG-CoA Reductase Inhibitors
Adrenergic Stimulants, Central Antiplatelet Drugs/Effects Leukotriene Receptor Antagonist
Alcohol Abuse Reduction Agents Antithyroid Drugs Monoamine Oxidase Inhibitors
Analgesics Beta-Adrenergic Blockers Narcotics, prolonged
Anesthetics, Inhalation Cholelitholytic Agents NSAIDS
Antiandrogen Diabetes Agents, Oral Proton Pump Inhibitors
Antiarrhythmics Diuretics Psychostimulants
Antibiotics Fungal Medications Pyrazolones
Aminoglycosides (oral( Gastric Acidity and Peptic Ulcer Agents Salicylates
Cephalosporins, parenteral Gastrointestinal Prokinetic Agents SSRIs
Macrolides Ulcerative Colitis Agents Steroids, Adrenocortical
Penicillins Gout Treatment Agents Steroids, Anabolic
Fluoroquinolones Hemorrheologic Agents Thrombolytics
Sulfonamides, long acting Hepatotoxic Drugs Thyroid Drugs
Tetracyclines Hyperglycemic Agents Tuberculosis Agents
Anticoagulants Hypertensive Emergency Agents Uricosuric Agents
Anticonvulsants Hypnotics Vaccines
Antidepressants Hypolipidemics Vitamins
Antimalarial Agents Bile Acid-Binding Resins
Antineoplastics Fibric Acid Derivatives

15. Standard Dosing Algorithm
• Standard Dosing:
– Days 1,2: 10mg daily; 5mg thereafter or per
INR
– INR measured days 0, 3, 5, 8, 21, 60, 90,
and as clinically indicated
– Adjusted dose given beginning Day 3 based
on algorithm

16. Standard Dosing Algorithm
INR
1.0-1.59
-Inquire about s/sx of clotting, refer to appropriate care,
give extra dose (average day 5-7 dose for day 8)
-Increase weekly dose by 10%
-INR in 5 days, 14 days
INR
1.6-1.79
-Extra half dose today (average of days 5-7 for day 8)
-Increase weekly dose by 5%
-INR in 7 days, 14 days
INR
1.8-1.99
1st Time:
-INR in 14 days
Repeat:
-Increase weekly dose by 5%; INR in 14 days
INR
2.0-3.0
-INR in 14 days after day 8, then monthly
INR
3.01-3.39
1st Time:
-INR in 14 days
Repeat:
-Decrease weekly dose by 5%; INR in 14 days
INR
3.4-4.99
-Reduce today’s dose by a half if INR <4, omit if >=4.
-Decrease weekly dose by 10%
-INR in 7 days, 14 days
INR
> 5.0
-Inquire about s/s bleeding, refer to an appropriate
facility for care. Omit 2 doses
-INR in 48 hours
-When retested INR falls into 1.8-3.39 range, decrease
weekly dose by 15%; INR in 7 days, 14 days
-If INR>9, follow special protocol

17. Standard Dosing Algorithm

18. ‫וורפרין‬ ‫מינון‬ ‫על‬ ‫שמשפיע‬ ‫פולימורפיזם‬
•CYP2C9 SNPs‫של‬ ‫המטבוליזם‬ ‫על‬ ‫משפיע‬
‫)פרמקוקינטיקה‬ ‫)וורפרין‬
•VKORC1 SNPs‫לוורפרין‬ ‫הרגישות‬ ‫על‬ ‫משפיע‬
‫.))פרמקודינמיקה‬
•-‫ל‬ ‫הומוזיגוטיים‬ ‫חולים‬VKOR3673,
haplotype A, haplotype*2‫לוורפרין‬ ‫רגישים‬ ‫הם‬
.‫יותר‬ ‫נמוכים‬ ‫מינונים‬ ‫צריכים‬ ‫אופיני‬ ‫ובאופן‬

19. Genetics and warfarin response
• CYP2C9:
– Two SNPs impair metabolism of S-warfarin:
– *2 and *3 alleles are associated with increased
bleeding and decreased warfarin requirement
– *2 and *3 variants are found in 11% and 8% of whites
and 3% and 0.8% of blacks
– Patients who are homozygous for the wild type allele
(CYP2C9*1), S-warfarin is cleared normally, resulting
in a modest elevation of the INR.

20. CYP2C9 SNPs
• CYP2C9*2 is the SNP in exon 3
(CGT>TGT)
• CYP2C9*3 is in exon 7 (ATT>CTT)
• Patients with one or two of these SNPs
have reduced warfarin requirements and
a 2-to 3-fold elevated risk of an adverse
event when beginning warfarin.

22. CYP2C9 Genotype & Warfarin
Dose

23. Genetics and warfarin response
• Vitamin K Epoxide Reductase Group 1
(VKORC1):
– Location: Chromosome 16 (16p11)
– Prior study of intron 1 SNP rs9934438
(C1173T):
• Warfarin requirement higher (6.2mg) among CC
patients than in CT (4.8 mg) or TT (3.5 mg).
Approximate population frequencies CC 37%, CT
50%, TT 13%
– More recently, 10 common SNPs, all
noncoding, divide into 5 haplotypes which form two
distinct evolutionary groups.

24. Genetics and warfarin response
• 2 Major VKORC1 haplotypes:
– Designated A (“low dose”) and B (“high dose”):
• A/A: 2.7mg/day
• A/B: 4.9mg/day
• B/B: 6.2mg/day
• Haplotype data as informative as single SNPs

25. VKORC1 and CYP2C9

27. Genetics and warfarin response
• FDA, August 16, 2007:
– Package insert for warfarin changed to
include information on CYP2C9 and VKORC1
genotyping and their role in determining drug
clearance and steady-state dose
requirements
– “lower initiation doses should be considered
for patients with certain genetic variations in
CYP2C9 and VKORC1 enzymes as well as
for elderly and/or debilitated patients and
patients with potential to exhibit greater than
expected PT/INR responses to COUMADIN”

28. Incidence of CYP2C9 and
VKORC1 SNPs(%)
Caucasian African-
American
Other Asian
CYP2C9 *2 13.1 5.2 10.4 0
CYP2C9 *3 6 1 4.2 4
VKORC1
Group A
36.6 9.5 41.7 85
VKORC1
Group B
63.4 90.5 58.3 14

29. Advantages of PG
• Majority of the variance can be predicted using
genes and several clinical factors –
“personalized medicine”
• Genetic platforms available
• Fewer surprises
– Faster to stable INR
– Less AE’s
– More time in range over first 30 days
• Patient acceptance high
• Web or computer based dosing guidance
available

30. Barriers to PG
• Not many multi-centered RCT
• Unknown benefit in some patient
populations
• Cost
• Availability
• Clinician knowledge
• Potential delay in medication initiation

31. CYP2C9 Genotype-Guided Warfarin
prescribing enhances the efficacy and
safety of Anticoagulation
• A Prospective Randomized Controlled
Study
• Patients were randomly assigned to
receive Warfarin by a validated algorithm
(“control”, 96 patients) or CYP2C9
genotype-adjusted algorithms (“study”’ 95
patients).

32. Flow of patients through the study

33. Patient’s
demographic
details and
baseline
clinical
characteristics

34. Pharmacodynamic end points
• In the study group first therapeutic INR
was reached 2.73 days earlier than in the
control group.
• Warfarin cumulative dose until first
therapeutic INR was achived was 41.7%
higher in the control group, but it was
given over a longer period of time,
average Warfarin daily dose was 22%
lower in the study group.

36. Anticoagulation details during
initiation phase

37. Pharmacodynamic end points
• The use of higher daily dose in the study group was not
associated with higher rate of over anticoagulation
(INR>3).
• The percent time spent within the therapeutic range was
1.85-fold higher in the study group.
• Among patients in the control group, time to first
therapeutic INR, total Warfarin dose, and average daily
Warfarin dose did not vary across the 3 major genotypic
groups.
• Among patients in the study group as expected from the
study design, Warfarin cumulative dose and average
daily dose up to therapeutic INR were dependent on
CYP2C9 genotype (p=0.01, and<0.001 respectively)

39. Stabilization phase
• Pharmacodynamic steady state was
reached in the study group after 22.1+-6.9
days and 18.1 days earlier than in the
control group 40.2+-21.1 days p<0.001.
• Time required to achieve stable
anticoagulation were significantly different
between the study and the control groups
(p<0.001)

42. Stabilization phase
• Enhanced pace of stabilization in the study
group was associated with significantly reduced
number of days spent outside the therapeutic
range and significantly higher percent of time
spent within the range (P<0.001)
• This was accounted for by 4- and 3.7- fold lower
number of days spent below and above the
recommended range, respectively (P<0.001).
• Total number of performed INR tests was more
than twice as much as lower in the study group
(P<0.001).

43. Stabilization phase
• Warfarin daily dose required to maintain
adequate anticoagulation varied across
the 3 major CYP2C9 genotype groups’ so
that patients carrying a single or two
variant allele (s) required 77 and 52% of
the dose used by CYP2C9*1
homozygotes (p<0.03 and<0.001
respectively)

45. Pharmacokinetics
• In homozygotes for the wild –type allele the mean oral
clearance of S-Warfarin was 4.03+-2.19 ml/min and was
significantly greater than in carriers of either a single allele
(2.96+-1.67 ml/min, p<0.02) or two variant alleles(0.98+-
0.41 ml/min, p<0.01).
• Mean S/R Warfarin ratio was 0.35+-0.11 among CYP2C9*1
homozygoted and was significantly lower than that in
heterozygotes (0.54+-0.35,p<0.001) or carriers of two
mutated alleles (1.02+-0.45, p<0.001).
• The number of variant alleles was inversely correlated with
S-Warfarin oral clearance (r=0.417,p<0.01) and directly
correlated with S/R Warfarin ratio (r=0.552,p<0.01).

46. ‫לוואי‬ ‫תופעות‬
•‫בקבוצת‬ ‫יותר‬ ‫גבוהה‬ ‫היתה‬ ‫הדימומים‬ ‫שכיחות‬
) ‫הניסוי‬ ‫קבוצת‬ ‫לעומת‬ ‫הביקורת‬12.5%‫לעומת‬
3.2%‫בהתאמה‬p<0.02.(
•‫מתוך‬15,‫דימומים‬ ‫של‬ ‫ארועים‬4‫מסוג‬ ‫היו‬minor
-‫ו‬5)4-‫ו‬ ‫הביקורת‬ ‫בקבוצת‬1‫קרו‬ (‫הניסוי‬ ‫בקבוצת‬
-‫ב‬8.‫האינדוקציה‬ ‫של‬ ‫הראשונים‬ ‫הימים‬

47. ‫דיון‬
•‫בו‬ ‫השלב‬ ‫היא‬ ‫וורפרין‬ ‫מתן‬ ‫של‬ ‫האינדוקציה‬ ‫פזת‬
‫לאנטיקואגולציה‬ ‫גורמות‬ ‫סטנדרטיות‬ ‫מנות‬
.‫ולדימום‬ ‫מוגזמת‬
•‫של‬ ‫ממוצעות‬ ‫מנות‬ ‫לתת‬ ‫היא‬ ‫המקובלת‬ ‫הגישה‬
‫מעל‬ ‫לאנטיקואגולציה‬ ‫שיגרמו‬ ‫סביר‬ ‫שפחות‬ ‫וורפרין‬
."‫"רגישים‬ ‫בחולים‬ ‫הרצוי‬ ‫הטווח‬
•‫ומאריכה‬ ‫לדימום‬ ‫הסיכון‬ ‫את‬ ‫מבטלת‬ ‫לא‬ ‫זו‬ ‫גישה‬
.‫החולים‬ ‫במרבית‬ ‫וורפרין‬ ‫של‬ ‫ההעמסה‬ ‫תקופת‬ ‫את‬

48. ‫דיון‬
•‫ענין‬ ‫מעוררת‬ ‫חלופה‬ ‫מהווה‬ ‫וורפרין‬ ‫של‬ ‫אינדיבידואליות‬ ‫מנות‬ ‫מתן‬
.‫ממוצעות‬ ‫מנות‬ ‫פני‬ ‫על‬
•‫גנוטיפ‬ ‫מונחית‬ ‫האינדוקציה‬ ‫בפזת‬ ‫וורפרין‬ ‫העמסת‬CYP2C9‫גרמה‬
‫מנות‬ ‫מתן‬ ‫ע"י‬ ‫בעיקר‬ ‫לאנטיקואגולציה‬ ‫יותר‬ ‫מהר‬ ‫הגיע‬ ‫שהחולה‬ ‫לכך‬
.‫וורפרין‬ ‫של‬ ‫יותר‬ ‫גבוהות‬ ‫ממוצעות‬
•‫אללים‬ ‫שני‬ ‫של‬ ‫בנשאים‬ ‫לכך‬ ‫מצפים‬ ‫הינו‬wild type‫לא‬ ‫אבל‬
.‫שניים‬ ‫או‬ ‫אחד‬ ‫וריאנטי‬ ‫אלל‬ ‫של‬ ‫בנשאים‬
•‫של‬ ‫בנשאים‬ ‫הביקורת‬ ‫בקבוצת‬ ‫יותר‬ ‫ארוכה‬ ‫אינדוקציה‬ ‫תקופת‬
‫חריגה‬ ‫של‬ ‫גבוהה‬ ‫לתדירות‬ ‫הודות‬ ‫בעיקר‬ ‫היתה‬ ‫הוריאנטים‬ ‫האללים‬
‫מערך‬ ‫קיצונית‬INR.‫תרפויטי‬INR>4‫נראה‬ ‫האינדוקציה‬ ‫בתקופת‬
-‫ב‬5‫מתוך‬44‫ולא‬ ‫הביקורת‬ ‫בקבוצת‬ ‫וריאנטים‬ ‫אללים‬ ‫של‬ ‫נשאים‬
-‫ב‬ ‫כלל‬ ‫נראה‬35.‫הניסוי‬ ‫בקבוצת‬ ‫וריאנטים‬ ‫אללים‬ ‫של‬ ‫הנשאים‬

49. ‫דיון‬
•‫בו‬ ‫התהליך‬ ‫סוף‬ ‫את‬ ‫מסמלת‬ ‫יציבה‬ ‫אנטיקואגולציה‬ ‫השגת‬
‫מעל‬ ‫תנודות‬ .‫צפויה‬ ‫לא‬ ‫לוורפרין‬ ‫החולה‬ ‫תגובת‬/‫מתחת‬
‫פחות‬ ‫הן‬ ‫אבל‬ ‫לקרות‬ ‫עדיין‬ ‫יכולות‬ ‫תרפויטי‬ ‫מטרה‬ ‫לערך‬
‫ו‬ ‫לדימום‬ ‫הסיכון‬ ‫גם‬ ‫כמו‬ ‫סבירות‬/‫אנטיקואגולציה‬ ‫או‬
.‫סבתרפויטית‬
•‫פי‬ ‫נמוך‬ ‫היה‬ ‫יציבה‬ ‫לאנטיקואגולציה‬ ‫להגיע‬ ‫שלקח‬ ‫הזמן‬
‫גנוטיפ‬ ‫מונחה‬ ‫שטיפול‬ ‫שמרמז‬ ‫מה‬ ‫הניסוי‬ ‫בקבוצת‬ ‫שתיים‬
CYP2C9‫היצוב‬ ‫תקופת‬ ‫את‬ ‫משמעותית‬ ‫קיצר‬ ‫בוורפרין‬
‫הבטיחות‬ ‫את‬ ‫לשפר‬ ‫ויכול‬ ‫במיוחד‬ ‫פגיע‬ ‫החולה‬ ‫בה‬
.‫אנטיקואגולציה‬ ‫של‬ ‫והיעילות‬

50. ‫דיון‬
•‫הניסוי‬ ‫קבוצת‬ ‫שחולי‬ ‫הממצא‬ ‫ע"י‬ ‫נתמכת‬ ‫זו‬ ‫מסקנה‬
‫מה‬ ‫התרפויטי‬ ‫בטווח‬ ‫משמעותית‬ ‫יותר‬ ‫רב‬ ‫זמן‬ ‫היו‬
‫והסיכון‬ ‫האנטיקואגולציה‬ ‫איכות‬ ‫על‬ ‫על‬ ‫שמעיד‬
.‫תרומבואמבוליים‬ ‫מאורעות‬ ‫או‬ ‫לדימומים‬

51. ‫המחקר‬ ‫מגבלות‬
•‫שנת‬ ‫המחקר‬ ‫בתחילת‬2001‫ידועה‬ ‫היתה‬ ‫לא‬
‫ל‬ ‫בגן‬ ‫פולימורפיזם‬ ‫של‬ ‫ההשפעה‬VKORC1‫על‬
.‫לוורפרין‬ ‫התגובה‬ ‫שונות‬
•‫ניתור‬ ‫דרש‬ ‫זה‬ ‫במחקר‬ ‫השתמשו‬ ‫בו‬ ‫האלגוריתם‬
INR.‫הראשונים‬ ‫הימים‬ ‫בשמונת‬ ‫יומי‬

52. ‫האלגוריתמים‬ ‫בניית‬
•-‫ל‬ ‫ההעמסה‬ ‫למנת‬ ‫האלגוריתם‬ ‫קביעת‬ ‫הניסוי‬ ‫בקבוצת‬6‫של‬ ‫שונים‬ ‫גנוטיפים‬
CYP2C9.
•CYP2C9*1/*1-‫ב‬ ‫גבוהות‬ ‫היו‬ ‫המנות‬25%‫זו‬ ‫עליה‬ .‫הביקורת‬ ‫בקבוצת‬ ‫מהמנות‬
‫ב‬ ‫לעליה‬ ‫תואמת‬ ‫במינון‬27%‫של‬ ‫בפינוי‬S-Warfarin‫של‬ ‫בנשאים‬ ‫שנראתה‬
CYP2C9*1/*1‫כולה‬ ‫באוכלוסיה‬ ‫לפינוי‬ ‫.יחסית‬
•‫הגנוטיפים‬ ‫של‬ ‫נשאים‬ ‫בחולים‬CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3,
CYP2C9*2/*2, CYP2C9*2/*3, CYP2C9*3/*3‫פינוי‬S-Warfarin‫מופחת‬
-‫ב‬20,40,50,60,85%.‫בהתאמה‬
•‫פרופורציוני‬ ‫באופן‬ ‫וורפרין‬ ‫של‬ ‫יותר‬ ‫נמוכים‬ ‫למינונים‬ ‫תורגמה‬ ‫בפינוי‬ ‫זו‬ ‫הפחתה‬
‫להומוזיגוטים‬ ‫המומלצים‬ ‫למינונים‬ ‫יחסית‬-‫ל‬CYP2C9*1/*1
•‫התגובה‬ ‫את‬ ‫כמשנות‬ ‫הידועות‬ ‫בתרופות‬ ‫המטופלים‬ ‫לחולים‬ ‫אלגוריתמים‬ ‫נבנו‬ ‫לא‬
‫מעכב‬ ‫אפקט‬ ‫לאמיודרון‬ .‫אמיודרון‬ ‫של‬ ‫זמני‬ ‫בו‬ ‫מתן‬ ‫של‬ ‫במקרה‬ ‫מלבד‬ ‫לוורפרין‬
‫של‬ ‫בממוצע‬ ‫הופחתו‬ ‫וורפרין‬ ‫של‬ ‫המינונים‬ .‫וורפרין‬ ‫של‬ ‫המטבוליזם‬ ‫על‬ ‫חזק‬25%
.‫האלגוריתמים‬ ‫בכל‬

54. ‫ניתור‬
•‫ערכי‬ ‫שני‬ ‫פירושה‬ ‫יציבה‬ ‫אנטיקואגולציה‬INR‫של‬ ‫בהבדל‬ ‫עוקבים‬7
. ‫התרפויטי‬ ‫בטווח‬ ‫היו‬ ‫ימים‬
•Pharmacodynamic primary end points:
•‫ל‬ ‫להגיע‬ ‫הנדרש‬ ‫הזמן‬INR) ‫תרפויטי‬2(>
•‫יציבה‬ ‫לאנטיקוגולציה‬ ‫להגיע‬ ‫הנדרש‬ ‫הזמן‬
•‫התרפויטי‬ ‫בטווח‬ ‫נמצא‬ ‫החולה‬ ‫בו‬ ‫זמן‬
•Secondary end points
•‫התרפויטי‬ ‫לטווח‬ ‫מחוץ‬ ‫נמצא‬ ‫החולה‬ ‫בהם‬ ‫הימים‬ ‫מספר‬
•‫הרצוי‬ ‫מהטווח‬ ‫הסטיות‬ ‫סכום‬
•.‫חדשים‬ ‫תרומבואמבוליים‬ ‫מאורעות‬ ‫או‬ ‫דימום‬ ‫ארועי‬ ‫ארעות‬

55. Randomized Trial of genotype-guided
versus standard Warfarin dosing in
patients initiating oral anticoagulation
• Genotypes of CYP2C9 And VKORC1 conjointly
determine Warfarin dose requirements.
• CYP2C9*2 and CYP2C9*3 cause reductions in
enzymatic activity of 30% and 80% respectively.
• Ten VKORC1 SNPs, many tightly linked, and 5
inferred haplotypes determine low, intermediate
and high dose requirements.
• Together these genotypes plus clinical
characteristics predict approximately one half of
inter-individual dose variability.

56. Warfarin dosing pharmacogenetic
arm
•Included CYP2C9 ( *1, *2, *3) and
VKORC1 (C1173T) genotypes, age,
weight, and sex: estimated weekly dose
(y)=1.64+exp 3.894+*1*1(0)+*1*2(-
0.917)+*1*3(-0.360)+*2*3(-0.947)+*2*2(-
0.265)+*3*3(-1.892)+VK-CT(-0.304)+VK-
TT(-0569)+VK-CC(0)+AGE(-0.009)+
MALE SEX(0.094)+FEMALE SEX(0)+
WEIGHT IN Kg(0.003).