6. Brustkrebsgene
• Keimbahnmutationen in BRCA1 oder BRCA2
- genetische Prädisposition für verschiedene Krebsarten
- 5% aller Mammakarzinome
- 10% aller Ovarialkarzinome
- Prostata-, Pankreas-, Kolonkarzinome
• Monogener autosomal-dominanter Erbgang mit unvollständiger Penetranz
• 50% der Nachkommen eines Mutationsträgers erben Gendefekt
8. Brustkrebsgene
BRCA1:
Chromosom 17q21
Über 1200 Mutationen beschrieben
Schlüsselrolle bei DNA-Reparaturprozessen i.R. der
homologen Rekombination
Tumorsuppressorgen
9. Brustkrebsgene
BRCA2:
Auf Chromosom 13p13.1
Über 1300 Mutationen beschrieben
Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen bei der homologen
Rekombination
Tumorsuppressorgen
10. Brustkrebsgene
BRCA1: - Mamma-Ca: 65 - 85%
- Ovarial-Ca: ca. 40%*
BRCA2: - Mamma-Ca: bis 45%
- Ovarial-Ca: 10-15%*
Etwa die Hälfte der Karzinome tritt bereits vor dem 45. Lebensjahr auf
*Risiko für Ovarial-Ca in der Normalpopulation: 1.4%
Lebenszeitrisiko bis
zum Alter 70 Jahren
11. Histologische Charakteristika hereditärer Mammakarzinome
Mammakarzinome mit BRCA1-Mutationen:
• schlecht differenziert
• häufig triple-negativ
• häufige auch medullärer Typ
• Genexpressionsprofil: „basal-like“ Subtyp (CK 5/6 positiv, P-cadherin
positiv, triple-negativ)
Mammakarzinome mit BRCA2-Mutationen
• ähnlich wie sporadische Karzinome
12. Prognose hereditärer Mammakarzinome
Mammakarzinome mit BRCA1-Mutationen:
• Aufgrund des triple-negativen Subtyps eher ungünstigere Prognose
• Aber vergleichbar mit TN ohne BRCA-Mutation
Mammakarzinome mit BRCA2-Mutationen
• ähnlich wie sporadische Karzinome
• Insgesamt höheres Risiko für kontralaterales Karzinom: bis 50% der
Mutationsträgerinnen erkranken in den nächsten Jahren kontralateral
14. Genetische Beratung
• Identifizierung von Individuen mit hohem Risiko aufgrund der
persönlichen bzw. Familienanamnese
• Stammbaumanalyse zur Abschätzung des Risikos
• Genetische Testung, wenn Mutationswahrscheinlichkeit ≥10%
15. Genetische Beratung
• Ausführliche genetische und psychologische Beratung vor Testung
• Informed consent
• In der Schweiz: Autorisierte Genetische Beratungszentren (sonst
keine Kostenübernahme)
• (http://sakk.ch)
• Keine Routinetestung
18. Genetische Testung
• Nur für BRCA1 / BRCA2 – Mutationen möglich
* für z.B. RAD51C nur i.R. von Studien
• Gentest auf BRCA1 / BRCA2 – Mutationen zunächst an IndexpatientIn
• Nur bei BRCA-Mutationsnachweis bei IndexpatientIn ist prädiktive
Testung der Ratsuchenden möglich
• Testung dauert ca. 4-6 Wochen
25. Warum Testung der Indexpatientin?
43J 61J
41J 38J
BRCA
negativ
Keine BRCA-Mutation in der Familie:
• genetische Ursache aufgrund des Stammbaums
anzunehmen
Noch nicht identifiziertes Gen?
• Keine prädiktive Testung für Nicht-Erkrankte
Familienmitglieder möglich
Hohes Risiko für MammaCa anzunehmen
• Ovarialkarzinom-Risiko bei BRCA-Negativität
wahrscheinlich nicht erhöht
Daher keine spezifischen Massnahmen bzgl.
Ovarien
Cave! Bei FA mit >/=2 OvCa oder OvCa < 50J.
26. Warum Testung der Indexpatientin?
BRCA-Mutation in der Familie:
• prädiktive Testung für Nicht-Erkrankte
Familienmitglieder möglich
• Bei negativer BRCA-Mutation Entlastung
Kein erhöhtes Risiko für Brust- oder Eierstockkrebs
• Bei positiver BRCA-Mutation hohes Risiko
43J 61J
41J 38J
BRCA
positiv
BRCA
negativ
27. Warum Testung der Indexpatientin?
BRCA-Mutation kann nicht überprüft werden:
• Gentest bei Ratsuchender (ohne MammaCa)
• Interpretation bei negativer BRCA-Mutation nicht
möglich
• Bei BRCA-Mutation in Familie würde es Entlastung
bedeuten
• Bei negativer BRCA-Mutation kann andere genetische
Ursache – und damit erhöhtes Risiko – nicht
ausgeschlossen werden
43J 38J
41J 38J
BRCA
negativ
29. Konsequenzen
Bei hohem Risiko
(= BRCA-Mutation, Lebenszeitrisiko ≥30% oder Überlebende nach
Thoraxwandbestrahlung in der Kindheit / Jugend, z.B. bei M. Hodgkin)
• Intensivierte Früherkennung (= sekundäre Prophylaxe)
• Prophylaktische Operationen (= primäre Prophylaxe)
Mastektomie bds.
Salpingoophorektomie bds.
31. • Durch die Früherkennungsmassnahmen können Mammakarzinome im
Risikokollektiv frühzeitig erkannt werden
• Bisher noch keine Daten über Mortalitätsreduktion
• Effektive Früherkennungsmassnahmen für das Ovarialkarzinom existieren
nicht
• Trotzdem Empfehlung zu halbjährlicher gynäkologischer Untersuchung
und TVS sowie Ca125 alle 6-12 Monate ab 25. Lj.
Intensivierte Früherkennung
32. Prophylaktische Mastektomie
• Mitnahme des Mamillen-Areola-Komplexes mit höchster Sicherheit
• Skin- oder Nipple-sparing Mastektomie möglich
• evtl. etwas höheres Restrisiko, keine Daten, gute Beratung nötig
• primäre oder sekundäre Brustrekonstruktion
• Reduktion Brustkrebsrisikos um 95%
• ( = Senkung des Erkrankungsrisikos unter Risiko in der
Allgemeinbevölkerung!)
• Reduktion der brustkrebs-spezifischen Letalität um 90%
• Verlängerung des Gesamtüberlebens
Domchek et al., 2010
34. Prophylaktische Salpingoophorektomie (PBSO)
• Ab 40. Lebensjahr und nach abgeschlossender Familienplanung
• Reduktion des Ovarialkarzinom-Risikos um 97%
• Reduktion des Mammakarzinom-Risikos um 50%
• Reduktion der Gesamtmortalität um 75%
• Hormonsubstitution bis 50. Lj. steigert Brustkrebsrisiko nicht, wird
empfohlen
Rebeck et al., 2002
Kauff et al. 2008
Metcalfe et al. 2004
35. Prophylaktische Massnahmen nach Mammakarzinom
• Risiko für kontralaterales Mammakarzinom bei BRCA-
Mutationsträgerinnen abhängig von Ersterkrankungsalter und
betroffenem Gen
• Kumulatives 25-Jahre-Erkrankungsrisiko für gesunde Brust fast 50%
• Risiko ca. 1.6fach höher bei BRCA1-Mutation (im Vgl. mit BRCA2)
• Kontralaterales Mammakarzinomrisiko bei Frauen aus Hochrisikofamilien
ohne BRCA-Mutation nicht erhöht im Vgl. mit spontanem Mammakarzinom
Gräser et al. 2009
Rhiem et al. 2012
36. Kontralaterale prophylaktische Mastektomie
• Kontralaterale Mastektomie reduziert Inzidenz des kontralateralen
Mammakarzinoms bei BRCA-Mutationsträgerinnen
• Senkung der Mortalität?
• Beratung in Abhängigkeit des Erkrankungsalters, der Art der BRCA-
Mutation und der Gesamtprognose
37. PBSO nach Mammakarzinom?
• Reduktion des Ovarialkarzinom-Risikos um 97%
• Reduktion eines kontralateralen Zweitkarzinoms um 30-50%
• Reduktion der Gesamtmortalität
39. Empfehlung zu prophylaktischen Operationen
BRCA-
Mutationsstatus
Eigenanamnese PBM PBSO
positiv gesund Auf Wunsch indiziert
Ab 25. Lj.
Indiziert und
ausdrücklich zu
empfehlen, ab 40. Lj.
Einseitiges
Mammakarzinom
Möglich, insbesondere bei
jungen Erkrankten
In Abhängigkeit vom Gen,
Ersterkrankungsalter und
der Prognose
In Abhängigkeit von der
Prognose zu empfehlen
Negativ gesund In der Regel nicht indiziert In der Regel nicht
indiziert
Einseitiges
Mammakarzinom
In der Regel nicht indiziert In der Regel nicht
indiziert
Nach Meindl et al. 2011. Dtsch Arztebl Int
40. Chemoprävention
Präventionsstudien
• NSABP-P1: Tamoxifen reduziert Risiko für MammaCa, DCIS und LN
(Risiko 1.66% in 5 Jahren)
• STAR-Trial: Raloxifen reduziert Mamma-Ca-Risiko
• Goss et al., 2011: Exemestan reduziert Mamma-Ca-Risiko bei PMP-
Frauen
• IBIS-II Trial, (Cuzick et al. Lancet 2014): Anastrozol reduziert Mamma-Ca-
Risiko bei PMP-Frauen > 50%, jedoch wenig Effekt bei HR-negativem Ca
(Risiko 1.5 – 4fach erhöht im Vgl. mit Normalbevölkerung)
41. Chemoprävention
• Bislang nur kleine Subgruppenanalysen für BRCA-Mutationsträgerinnen
• Hinweis für Risikoreduktion bei BRCA2-, aber nicht BRCA1-
Mutationsträgerinnen
• Limierte Datenlage, daher keine Empfehlung zur klinischen Anwendung
ausserhalb von Studien
• Wenn, dann nur nach umfassender und individueller Beratung
• NW-Profil bei der ansonsten gesunden Frau nicht zu vernachlässigen
• Nutzen abhängig von Risikostatus, Alter, vorbestehenden Faktoren für
Auftreten von NW
49. Take home message
• Identifikation von Risikofamilien durch Erfassen von Eigen- und
Familienanamnese
• Genetische Beratung an autorisiertem Zentrum
• Bei einer wahrscheinlichen Mutationsrate von ≥10% - Genetische
Testung diskutieren
• Bei Nachweis einer Hochrisikokonstellation / BRCA-Mutation
intensivierte Früherkennungsmassnahmen
• Diskussion prophylaktischer Optionen